Prediksi Pre Eklampsia pada Kehamilan AwalMike S. Rogers.The Chinese University of HongkongDepartemen Obstetri dan GinakologiFakultas KedokeranRumah Sakit Pangeran Wales Shatin, New TeritoriesHongkongAbstrakPre-Eklampsia merupakan gangguan mmultisistem pada kehamilan, biasanya ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan peningkatan eksresi protein pada urin yang terjadi pada perempuan sehat. Gejala dan tanda bervariasi antara setiap perempuan mulai dari peningkatan tekanan darah, kejang (eklampsia), stroke hingga kematian. Penyakit ini berhenti setelah pelepasan pelepasan plasenta sehingga perhatian utama pada manajemen penatalaksanaan adalah melahirkan tepat waktu. Kerangka Patofisioogi penyakit telah disusun dimulai pada saat kegagalan perkembangan plasenta, stres oksidatif, dan pelepasan komponen yang menyebabkan aktivasi endotel, vasokonstriksi dan endoteliolisis glomelurus. Kombinasi uji epidemiologi, biofisika dan biokimia, dapat menilai pasien dengan resiko pada kehamilan pertengahan, dan meminimalisasi prediksi false-postive. Penilaian pasien lebih awal diharapkan mengelompokkan pasien dengan resiko, dengan dasar perubahan patofisiologi dan memberikan terapi spesifik yang ditargetkan pada perubahan patofisiologi tersebut. Preeklampsia merupakan komplikasi kehailan yang ditandai dengan proteinuria, peningkatan resistensi vaskuler dan hipertensi pada trimester akhir kehamilan dan menyebabkan edema dan hiperuricemia. Gejala dan tanda ini timbul jika masih terdapat plasenta walau tidak terdapat fetus, seperti yang terjadi pada mola hidatidosa. Jika tidak ditangani dapat menyebabkan eklampsia yang ditandai dengan kejang, hipertensi berat dengan komplikasi stroke hingga kematian. Hingga kini pencegahan yang bermakna belum ditemukan, walaupun beberapa tindakan tersedua seperti menurunkan beratnya gejala dengan aspirin dosis rendah dan mencegah kejang eklampsia dengan magnesium sulfat, melahirkan tepat waktu merupakan satu satunya manajemen yang berhasil. Pre-Eklampsia merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas fetus dan maternal pada negara maju dan berkembang. Di Britania Raya, Penyakit hipertensi pada kehamilan menempati peringkat kedua setelah penyakit trmboembolik sebagai penyebab kematian maternal. Pada negara maju penyakit hipertensi pada kehamilan berada di bawah perdarhan, infeksi, dan abortus. Pre-eklampsia merupakan penyebab 3,9 % kelahiran janin mati di Britania Raya dan meupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas neonatus dengan resiko prematur berat dan Intra Uterine Growth Restriction (IUGR). Pre-Eklampsia dan Eklampsia berhubungan dengan kondisi fetus yang buruk akibat IUGR, asfiksia intrauterus dan prematuritas tetapi Hipertensi Kehamilan tidak. Ferazzani et.al memperkirakan hipertensi dengan proteinuria memiliki mortalitas perinatal 4 kali lipat lebih besar daripada hipertensi non proteinuria. Mereka mencatat IUGR terjadi pada 52% Kasus pre-eklampsia dibandingan dengan hipertensi kehamilan (18%) dan pasien dengan hipertensi kronik. Salafia et.al dari studinya menyimpulkan derajat proteunuria merupakan determinan penting kehiangan nutrisi fetus. Fakta ini dipatahkan dengan fakta yang didapat oleh Brown dan Buddle. Mereka menemukan bahwa terdapat prevalensi komplikasi maternal dan fetus pada pasien dengan proteinuria (1 g/l), mirip dengan komplikasi maternal dan fetus yang terjadi pada pasien tanpa proteinuria. Sekitar 80% kematian maternal dan 65% kematian fetus dengan pre-eklampsia berhubungan dengan pelayanan dibawah standar, seperti : Gagal untuk mengenali faktor resiko pada saat datang, atau Gagal untuk mengenali dan bertindak sesuai gejala dan tanda yang timbul mulai dari usia kehamilan 20 minggu, dimana tingkat pelayanan sangat berpengaruh secara signifikan terhadap kematian.

PathogenesisPre-Eklampsia merupakan penyakit primer yang mengenai perempuan primigravida dan pada multigravida yang berganti pasangan seksual. Robert dan Hubel menggambarkan 2 langkah patogenesis preeklampsia :Fase awal dimana terdapat penurunan perfusi plasenta akibat implantasi abnormal dan gangguan patologis lain. Fase kedua adalah produksi, timbul sebagai sindrommaternal maternal sebagai respon dari penurunan perfusi plasenta. Respon maternal dipengaruhi oleh faktor genetik, perilaku dan lingkungan.Pre- Eklampsia berhubungan dengan lesi di ginjal yang dikenal sebagai endoteliosis kapiler, sehingga terjadi disfungsi glomelurus dan timbulnya protenuria. Kadar eksresi protein urin bervariasi antara 800 g hingga 8-10 gram/hari. Endoteliosis ringan dapat terjadi pada maternal dengan hipertensi gravidarum tanpa proteinuria. Hal ini menandakan beberapa kasus ini bentuk gejala awal dan ringan pada sindrom yang sama. Proteinuria berkembang dan mengikuti peningkatan tekanan darah dan keduanya menghilang pada masa nifas. Hipoksia-Reperfusi PlacentaPada kehamilan normal arteri uteroplasenta diinvasi oleh sel trofoblas dan menjadi dilatasi, non elastik dan tanpa kontrol vasomotor dari maternal. Pada kehamilan abnormal seperti pada pre-eklampsia , beberapa kasus IUGR, terdapat defek perkembangan plasenta sehingga mengakibatkan tingginya resistensi vaskuler uteroplasenta. Hal ini menyebabkan hipoksia-reperfusi plasenta dengan meningkatnya oksigen reaktif dan sitokin. Oksigen reaktif dinonaktifkan dengan antioksidan. Ketika proses inaktifasi mencapai ambang, reaksi peroksidasi lemak dan protein (termasuk DNA) terjadi menyebabkan aktivasi endotel (lihat kotak 1) general pada sistem pembuluh darah maternal dan diikuti pemanjangan massa vasokonstriksi. Aktivasi endotel sudah terjadi pada ibu dengan diabetes mellitus dan hipertensi kronis. Protein plasenta lain juga turut terlibat dalam aktivasi endotel , termasuk zat vasokonstriktor endotelin, tromboksan dan angiotenin II. Zat zat tersebut mengaktivasi Protein Kinase C, dan mengakibatkan peningkatan sensitivitas otot pembuluh darah terhadap kosentrasi ion kalsium intraselular. Preeklamsia juga diinduksi oleh pelepasan sitokin seperti TNF-, IL-6 dan IL-8.

Peroksidasi asam arakidonat menyebabkan produksi F-2 isoprostan dan merupakan alat ukur paling reliabel untuk mengukur stres oksidatif pada sistem biologis. Ketika dilepaskan ke sirkulasi, F-2 isoprostan merupakan vasokonstriktor poten dan menstimulasi formasi tromboksan. Konsentrasi fisiologis dari 8-iso-prostaglandin F2 (8-iso-PG2), merupakan F-2 Isoprostan paling banyak, meningkatkan stimulasi ploriferasi sel, sintesis DNA, endothelin-1 mRNA dan ekspresi protein pada sel sel endotel. Pada masa kehamilan F-2 Isoprostan dihasilkan oleh plasenta dan produksinya meningkat secara abnormal pada ibu dengan pre-Eklampsia. Faktor faktor yang bersirkulasi ini juga meningkatkan permeabilitas vaskular dan mempengaruhi tonus simpatis dan kontrol neuronal pada tekanan darah. Protein plasenta soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFLT-1) memiliki efek antagonis pada proses vasodilatasi pada Vasculat Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Placental Growth Factor (PIGF). Produksi sFlt-1 dipengaruhi oleh proses hipoksia dan meningkat sepuluh kali lipat pada pasien pre-Eklampsia dan diajukan sebagai biomarker pre-Eklampsia. Walaupun kadar sFlt 1 meningkat pada minggu ke-20 kehamilan, kadarnya tidak meningkat signifikan sebelum onset gejala pre-eklampsia timbul seperti yang ditampilkan pada gambar 1.

NutrisiPasien dengan nutrisi yang buruk dapat terjadi defisiensi antioksidan seperti vitamin C, vitamin E, Folat, vitamin B kompedk , zat besi, zinc, magnesium, mangan dan selenium. Pemberian suplemen vitamin dan mineral pada ibu dengan resiko tinggi pre-eklampsia memberikan perubahan yang baik terhadap gejala preeklampsia atau paling tidak menghambat timbulnya gejala, sehingga memberikan waktu untuk fetus berkembang. Bodnar et.al. mengamati pemberian multivitamin pada periode perikonsepsional menimbulakan 45% penurunan resiko pre-eklampsia. Walaupun studi mereka hanya observasi bukan randomized controlled trial. Sekarang, hasil dari studi preventif dengan vitamin A dan Vitamin E memberikan hasil yang mengecewakan. Hasil ini dipengaruhi oleh metodologi penelitian yang mencakup pemilihan sampel dan lembaga pengobatan dimana setelah berhasil melalui fase kritis sebagai akibat dari efek yang menguntungkan. Penelitian vitamin pada kehamilan baru-baru ini menunjukkan peningkatan angka kejadian berat badan lahir rendah pada ibu yang diberikan suplemen vitamin A dan vitamin E pada usia kehamilan 14 minggu dan tidak ada perubahan terhadap insidensi pre-eklampsia, sebaliknya pemberian mikronutrient pada ibu dengan gizi buruk mengurangi resiko IUGR. Defisiensi asupan magnesium dan kalisum meningkatkan resiko pre-eklampsia. Pengaruh calcium dalam patogenesis pre-eklampsia belum jelas, tetapi muncul sebagai efek sekundr dari peroksidasi lemak pada kerusakan membran sel. Kalsium mempengaruhi vasodilatasi, sehingga defisiensi kalsium meningkatkan resiko vasokonstriksi. Mangnesium berpengaruh pada regulasi tonus otot vaskuler. Penurunan Genetik dan Sistem ImunPre-Eklampsia terjadi pada 26% anak perempuan dan 16% pada cucu perempuan pada perempuan dengan pre-eklampsia. Konflik imunologik dan genetik pada maternal dan fetus dapat menjadi faktor predisposisi pada maternal untuk timbulnya pre-eklampsia. Resiko pre-eklampsia meningkat pada donasi ovum dimana fetus secara umum memiliki perbedaan genetik dengan maternal. Sistem imun pada maternal harus dimodifikasi agar fetus dapat tumbuh pada tubuh maternal, walaupun memiliki struktur antigen yang berbeda, sehingga dapat terjadi penolakan. Pada pre-eklampsia terdapat aktivasi sistem imunitas maternal langsung merusak elemen trofoblast plasenta. Sistem imunitas awalnya mencoba untuk menghambat proses kerusakan vaskuler melainkan mempercepat perkembangan penyakit. Ibu dengan pre-eklampsia menunjukkan peningkatan DNA fetus lima kali lipat dibandingkan kontrol, hal ini menunjukkan peningkatan traffic fetal maternal, atau defek clearance antigen dari maternal. Wimalasundera et.al mengemukakan bawa pasien dengan defisiensi imun akibat infeksi HIV-1 menunjukkan angka pre-eklampsia yang rendah, melainkan pada ibu yang mendapatkan ARV menunjukkan angka peningkatan kejadian pre-eklampsia. Mereka menyimpulkan bahwa hal tersebut mengindikasikan pengaturan sistem imun merupakan hal penting pada patogenesis pre-eklampsia. Definisi (Diagnosis) Pre-EklampsiaGambaran klinis dari pre-eklampsia bermacam macam, dan tidak ada definisi tepat yang dapat diterima secara universal seperti Hipertensi karena kehamilan, Hipertensi kemamilan atau pre-eklampsia berat. Definisi yang digunkan pada penelitan menampilkan kriteria ketat untuk memastikan bahwa hanya perempuan dengan pre-eklampsia yang masuk kriteria, melainkan kriteria manajemen digunakan untuk mengidentifikasi ibu hamil dengan resiko tinggi maternal dan fetal. Sesuai dengan tujuan, telaah ulang ini menggunakan definisi yang dipublikasikan oleh pre-eclampsia community guidline (PRECOG) pada tabel 1. Definisi ini merupakan rekomendasi dari Redman dan Jefferies (1988) serta Davey dan MacGillifrey (1988). Presisi DefinisiKesalahan dapat terjadi walaupun dengan definisi yang simpel. Kehamilan sendiri menunjukkan perubahan tekanan darah. Sehingga, ibu hamil dengan peningkatan tekanan darah ambang batas dapat diklasifikasikan sebagai tensi yang normal pada pemeriksaan pertama yang dilakukan oleh dokter kandungan pada trimester pertama dan kedua. Berikutnya Hipertensi kehamilan didiagnosa ketika terdapat peningkatan tekanan darah hingga 140/90 mmHg hingga keataswalaupun angka tersebut merukapan tekanan darah fisiologis bagi pasien. Sebaliknya, ibu dengan baseline tekanan darah rendah dapat terjadi penigkatan tekanan darah yang signifikan, yang menunjukkan perubahan patologis pada pre-eklampsia, tetapi tidak dapat didiagnosis karena tekanan darah tertingginya tidak mencapai angka kritis 140/90 mmHg. Baseline level yang rendah sering terjadi pada perempuan yang kurang nutrisi, seperti benua asia. Sulit untuk menetapkan bahwa gangguan hipertensi ada pada perempuan muda karena mereka tidak melakukan kontrol ke dokter atau klinik. Resiko munculnya hipertensi meningkat sesuai pertambahan usia. Sehingga, Semakin besar usia pasien semakin besar pula tingkat kesalahan pada diagnosis. Tabel 1. Definisi Istilah yang digunakan pada Panduan Pre-EklampsiaIstilahDefinisi

HipertensiTekanan Diastol diatas 90 mmHg atau lebih

New HypertensionHipertensi pada usia kehamilan >20 minggu pada ibu yang sebelumnya tekanan diastolnya kurang dari 90 mmHg

Pre-Existing HipertensionTekanan darah diastol >90 mmHg pada saat sebelum hamil , atau sebelum usia 20 minggu kehamilan

New ProteinuriaAdanya proteinuria dengan kadar 1+ (0,3 g/l) atau lebih pada tes dipstick. Rasio protein/kreatinin 30 mg/mmol pada tes acak. Eksresi protein lebih dari 300 mc per 24 jam.

Significant ProteinuriaEksresi proteinuria lebih dari 300 mg/ 24 jam

Pre-EklampsiaNew Hypertension dan Significant proteinuria pada usia kehamilan 20 minggu atau lebih, dan membaik setelah kelahiran.

Superimposed pre-eklampsiaPerkembangan gejala preeklampsia pada konteks pre-eksisting hypertension dan new proteinuria.

Permasalahan pada pengukuran tekanan darah Definisi umum hipertensi adalah (tekanan diastol >90 mmHg dan tekanan sistol >140 mmHg) berdasarkan pengukuran saat istirahat, duduk dengan kemiringan 30 dengan tensimeter air raksa. Selama kehamialn tekanan darah diasrol tidak dapat diukur dengan menggunakan Fase IV Korottkoff (ketika suara meredam) sesuai rekomendasi WHO, tetapi menggunakan fase V (Ketika suara menghilang) memberikan estimasi paling dekat dengan tekanan diastol sebearnya pada kehamilan dan dapat diulang sangat mudah. Dimasa sekarang penggunaan tensimeter otomatis sudah menggantikan penggunaan tensimeter air raksa di bangsal rawat. Banyak alat ini meremehkan tekanan darah pada saat kehamilan, khususnya pasien dengan pre-eklampsia. Mereka harus mengkalibrasi pengukaran dengan penggunaan tensimeter air raksa. Sampai sekarang ahanya satu tensimeter automatis yang dapat digunakan sebagai monitor kehamilan dan preeklampsia yaitu microlife 3 BTO Monitor (Microlife AG, Swiss). Selain itu beberapa telah dikalibrasi dengan pengukuran tetap pada kehamilan untuk penelitian (Spacelabs 90207, Omron-MIT). Pengukuran tekanan darah sangat dipengaruhi oleh kehamilan : Tekanan darah turun saat awal kehamilan hingga mingggu ke 24 kehamilan, setelah itu mulai meningkat lagi dan mencapai tekanan darah prekehamilan pada saat aterm. Sebagai tambahan, peningkatan berat badan yang progresif dapat memberikan kesalahan pengukuran jika manset dengan ukuran yang lebih besar tidak digunakan. Walaupun pengukuran tekanan darah pada kehamilan dapat memberikan angka bermacam macam, peremuan dengan resiko pre-eklampsia biasanya memiliki tekanan darah yang lebih tinggi daripada perempuan dengan tensi yang normal. Tekanan darah masih menjadi alat ukur yang tetepa pada penentuan resiko klinis pre-eklampsia karena murah dan tersedia luas. Masalah StatistikTujuan utama prediksi penyakit adalah untuk mengetahui status penyakit sebelum penyakit tersebut membahayakan pasien dan menentukan manajemen yang tepat pada status penyakit tersebut. Dikarenakan pengujian harus dilakukan sebelum onset gejala, sehingga banyak pasien normal diuji sebelumnya untuk Randomized Controlled Trial. Hasil penelitian membutuhkan biaya banyak lebih dari randomized controlled trial. Penelitian terhadap prediktor pada pre-eklampsia menggunakan dua bentuk, yaitu : survey pada populasi dengan resiko rendah dan pemeriksaan pada populasi dengan resiko tinggi. Dengan adanya kendala biaya maka bentuk kedua dipilih walaupun hal tersebut memberikan inforasi yang terbatas sementara pasien yang direkrut telah diketahui memiliki resiko. Dikarenakan jarangnya kejadian pre-eklampsia, ada kecenderungan peneliti untuk megumpulkan kasus kasus pre-eklampsia. Hipertensi kehamilan dan IUGR digabung menjadi 1 kelompok untuk meningkatkan efek patologis. Kasus IUGR termasuk basis kondisi karena berhubungan dengan hipoksia plasenta dan terganggunya invasi trofoblas endovaskuler. Sayangnya, bayi kecil juga dapat disebabkan oleh defek genetik fetus dan bahkan faktor herediter (perempuan kecil cenderung memiliki bayi kecil); sehingga, pasien ini tidak akan diprediksi sebagai akibat dari perusi plasenta yang buruk. Sehingga penggabungan kelompok akibat dan kelompok normal secara pasti memberikan efek pada sensitivitas statistik. Perubahan fisiologis masif terjadi antara konsepsi dan kehamilan pertengahan. Hal ini berarti pengukuran biofisik dan biokimia pada awal kehamilan akan bervariasi tergantung usia kehamilan pasti, pengukuran dapat normal pada minnggu ke-10 kehamilan dan dapat melebihi normal pada usia kehamilan 20 minggu. Hal ini juga berarti penyatuan data pada asien pasien dengan usia gestasi yang berbeda akan menimbukan masalah terhadap data jika data terlalu bervariasi walau pada kehamilan normal. Masalah ini dapat diselesaikan dengan menggunakan Median Multipel (MM), yang digunakan pada skrining Sindrom Down. Identifikasi pasien dengan resiko pada tahap awal penyakit, dapat menentukan intervensi obstetri yang tepat, dengan cara memodifikasi perburukan gejala sebelum gambaran penyakit secara penuh berkembang. Hal ini akan meningkatkan tingkat false-positive pada uji dan menurunkan spesifitas. Manajemen yang memiliki efek terhadap hubungan prediktor dan hasil dapat diketahui sebagai manajemen paradoks. Kejadian diluar kendali dan intervensi seperti kelahiran preterm dapat terjadi misklasidikasi sebelum gambaran penyakit sepenuhnya terbentuk. Higgins dan de Swiet berpendapat bahwa :Pendapat ini dapat diterima sampai manajemen paling efektif tersedia. Jika manajemen menimbulkan resiko, dan menimbulkan efek samping, digunakan pada banyak perempuan dengan resiko rendah menjadi tidak dapat diterima. Contohnya, aspirin dosis rendah dapat menyebabkan beberapa efek pencegahan dalam perkembangan pre-eklampsia (siperkirakan mengurangi 10%). Tetapi, aspirin juga meningkatkan resiko perdarahan post partum, jadi mengobati 50% populasi dengan resoko pada ruang lingkup epidemiologi bukan merupakan pilihan realistik. Dibawah kondisi ini , kemampuan uji untuk menentukan siapa yang dalam resiko merupakan faktor yang penting. Laporan statistik yang cocok pada prediktor adalah spesifitas dan sensitivitas prediktor pada penyakit, yang tidak berpengaruh pada prevalensi penyakit pada sampel yang diuji. Perbandingan dapat juga dibuat antara kemampuan antar prediktor dimana subjek diambil dari beberapa prevalensi penyakit yang berbeda. Perbandingan antara prediktor juga dapat dilakukan pada subjek dengan resiko tinggi atau tidak. Sensitifitas dan spesifisitas memberikan hubungan yang berkebalikan asatu sama lain bergantung pada cara untuk menetapkan tes positif atau negatif. Hubungan ini dapat diplotkan dan membentuk kurva Receiving operating characteristic (ROC) pada tes. Kurva ROC digunakan untuk melihat nilai batas dan Area Under ROC Curve (AUC) dan digunakan untuk memprediksi kemampuan prediktor. Angka yang menunjukkan sensitivitas dan sensitivitas sering digunakan peneliti daripada AUC, yang dapat mengakibatkan kekeliruan, khususnya pada pasien pre-eklampsia jumlah rendah. Cara alternatif menyimpulkan sensitifitas pada level spesifisitas (biasanya 95%:5% tingkat false-positive) memberikan hasil dengan variasi besr seperti pada kecuraman kurva ROC (Gambar.2) . Hal ini juga mengasumsikan, tidak benar, spesifistas lebih penting daripada sensitifitas, pendekatan yang paling berguna dalam prediksi obstetri ialah memaksimakan sensitifitas sesuai saran Higgins dan de Swiet dan mencari cara merubah presisi dengan mengurangi tingkat False-positive. Status prediksi preeklampsia saat ini Mayoritas perempuan dengan resiko dapat identifikasi dengan epidemiologis, seperti primigravida/multigravida, sangat muda, sangat tua, obesitas, adanya penyakit penyerta seperti gangguan ginjal, diabetes atau hipertensi, kurang nutrisi atau gemeli. Prediktor BiofisikaMenigkatnya ketersediaanny USG beberapa tahun terakhir mengakibatkan peningkatan investigasi perubahan vaskuler pada saat kehamilan. Pre-eklampsia terjadi sebagai konsekuensi lemahnya invasi trofoblas ke sistem vaskular maternal yang menyebabkan perfusi inadekuat pada plasenta yang menampilkan awaln logis dalam pencarian prediktor awal. Kehamilan diramalkan akan berkembang dengan pre-eklampsia telah meningkatkan resistensi vaskuler, yang dapat dideteksi dengan USG Doppler. Peningkatkan resistensi ini menyebabkan bentuk yang has pada gelobang pembuluh darah seiiring berkembangnya kehamilan. Doppler mempelajari perempuan dengan resiko rendah yang melaporkan sensitivitas untuk prediksi preeklampsia pada kisaran 50-70% dan spesifisitas pada kisaran 80-90%. Adanya bentuk has bilateral memberikan hasil akurat dibandingkan resistensi dan pulsatilitas secara sendiri. Tetapi jika dibandingkan dengan kurva ROC pada mean arterial blood pressure, USG Dopller tidak menampilkan keuntungan prediksi. Kombinasi hasil dari review sistematik Conde-Agudelo dan studi besar oleh Yu et.al, dimana pengukuran doppler terintegrasi dengan faktor maternal pada model regresi logistik ditampilkan ada gambar.2. Sensitivitas doppler arteri uterus untuk hasil kehamilan seperti IUGR lebih rendah daripada pre-eklampsia, dikarenakan setengah hingga tiga perempat kasus IUGR tidak berhubungan dengan abnormalitas vaskularisasi plasenta.

Gambar 2. Mean Arterial Pressure sebagai Prediktor Pre-EklampsiaPrediktor mean arterial Pressure (garis putus-putus). Sensitivitas / spesifisitas arteri uterina bilateral (diamond) untuk memprediksi 174 kasus pre-eklampsia dari dari populasi 26.753 wanita hamil. Sensitivitas faktor ibu (lingkaran terbuka), USG Doppler arteri uterine (salib), dan model regresi logistik mengintegrasikan Doppler dan ibu faktor (lingkaran hitam) untuk memprediksi 612 wanita dengan pre-eklampsia dari populasi 32.157 tidak dipilih kehamilan berisiko rendah, false positif dari 2, 5, 10 dan 20%. Sensitivitas / spesifisitas Doppler arteri uterina dikombinasikan dengan denyut jantung, variabilitas tekanan darah dan sensitivitas baroreflex (segitiga).

Prediksi BiokimiaPengukuran biokimia hanya mengidentifikasi perubahan kasar, yang merefleksikan perkembangan penyakit lebih lanjut. Penelitian yang berfokus pada identifikasi perubahan biokimia yang terjadi pada tahap awal proses penyakit dan juga perubahan genetik dan proteomik yang berhubungan dengan patogenesis meningkat. Dari diskusi patogenesis sebelumnya, kemungkinan evaluasi terhadap stres oksidatif dapat memberikan perubahan yang signifikan padan prediksi hipertensi kehamilan dan preeklampsia.Baru baru ini kita telah mengevaluasi 8-iso-PGF2 saat puasa, diukur pada saat trimester tengah kehamilan sebagai prediktor pre-eklampsia. Gambar 3 menampilkan kurva ROC pada analisis dan mengkonfirmasi tingkat sensitifitas sebesar 100% dan sensitivitas 78,5%. Uji Wilcoxon mengestimasikan area dibawa kurva RO adalah 0,94% (DeLong standard eror = 0.02:95% CI=0,9=0,98). Lainnnya memiliki akurasi prediksi adalah malondyaldehyde (MDA), tapi pengukuran hanya dilakukan di trimester ketiga kehamilan. Hipoksia uterus juga menginduksi peningkatan Activin A pada fetus. Emine et.al. mempelajari serum activin A dan inhibin A pada usia kehamilan 16-18 minggu dan ditemukan AUC pada 0,94 dan 0,87 . sehingga dapat dilihat pada gambar. 3 nilai angka activin A yang diambil dari penelitian korepindan hampir sama dengan kurva ROC untuk F2-Isoprostan dengan sensitivitas 1005 dan spesifisitas 80%. Spencer et.al, memberikan sampel antara minggu ke 20 dan 22m menghasilkan sensitivitas activin A pada 44% dan spesifisitas activin A pada 95% yang berada pada kurva yang sama. Florio et.al. mengukur neurohormon pada plasenta, yaitu corticotropin releasing factor (CRF) dan CRF binding protein (CRF-BP) pada minggu ke 28-29 kehamilan. Secara sendiri komponen ini memiliki sensitivitas 98,4% dan 92,5% dan spesifisitas 96,9 dan 93,75% yang dicapai dengan spesifisitas 100% jika keduanya padakadar normal. Tetapi studi kami sendiri terhadap CRF pada pertengahan kehamilan menampilan sensitifitas hanya 38,1% dan spesifisitas 79 % pada prediksi pre-eklampsia.

Gambar 3. Kurva ROC pada 8-isoprostaglandin 2 sebagai prediktor pre-eklampsiaKombinasi antara prediktor biofisika dan biokimiaAy et.al memprediksi kekuatan kombinasi pada serum maternal inhibin A, Aktivin A, hCG, estriol, -Fetoprotein dan doppler arteri uterus pada trimester kedua kehamilan. Inhibin A , activin A dan doppler arteri uterus merupakan prediktor terbaik untuk kehamilan. Tetapi, penambahan marker hormon pada doppler hanya merubah efek prediksi dan perubahan klinis yg tidak signifikan. Studi Awal KehamilanHal ini dapat didebat pada sedikitnya hasil buruk pada trial antioksidan , jika intervensi untuk mencegah sindrom preeklampsia harus dimulai pada trimester awal dan kita juga harus melihat prediktor biokimia pada trimester awal. Beberapa marker diinvestigasi sebagai bagian antenatal skrining untuk kelainan kongenital juga diidentifikasi sebagai prediktor komplikasi kehamilan akhir termasuk pre-eklampsia dan IUGR. Marker ini termasuk Serum Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), placental protein 13 (PP13), pregnancy associated placental protein A (PAPP-A), VEGF fan P1GF, dan faktor anti-angiogenik seperti sFlt-1 dan endoglin. Trimester awal kehamilan serum SHBG tidak memiliki nilai prediktor untuk pre-eklampsia, GH, IUGR atau kelahiran preterm. Nikalolaides et.al melaporkan sensitivitas PP13 sebesar 90% dengan 6% tingkat false-positive pada prediksi preeklampsia yang membutuhkan kelahiran sebelum minggu ke 34 menggunakan serum PP13 dan diikuti studi dopper pada 14% pasien resiko tinggi. Sayangnya, prediksi PP 13 untuk preeklampsia berat sangat buruk hanya menghasilkan sensitivitas 29% dan spesifistas 80% dibandingkan sensitifitas pada awal preeklampsia sebesar 85%. Spencer et.al. melaporkan perbaikan prediksi preeklampsia yaitu kosentrasi PAPP-A pada trimester awal yang dikombinasikan dengan studi doppler pada trimester kedua menghasilkan sensitivitas 62,1% dan spesifisitas 95%. Tetapi, sensitivitas PAPP-A pada trimester awal sendiri hanya 14%. Rana et.al menginvestigasi faktor angiogenik sFlt0q dan endogline pada trimester pertama dan awal trimester dua kehamilan. Mereka menemukan dimana tidak terdapat perbedaan (dengan studi Levine : Gambar.1), kedua faktor secara signifikan meningkat antara minggu 17 dan 20 kehamilan pada pasien dengan preeklampsia. Sayangnya spesifitas dan sensitivitas tidak ditampilkan pada studi ini. KesimpulanTerlihat jelas melalui membaca literatur obstetri pada dekade terakhir bahwa peneliti memulai dengan bayangan pesimis seperti : Kita tidak mengetahui penyebab preeklampsiaKita tidak dapat memprediksi pasien yang dapat terkena preeklampsiaKita tidak memiliki manajemen yang efektif walau kita dapat memprediksi pasien Ketika mereka mengkonfirmasi bahwa prediktor yang ada tidak dapat mengidentifikasi semua kasus pre-eklampsia mereka menyimpulkan hal tersebut sia sia. Hal ini menarik sama dengan prediksi akurasi pada skrining untuk sindrom Down berdasarkan batas optimal pada analisa ROC yang mencapai sensitivitas 90% dan dengan tingkat false-positive 17,8% pada AUC 0,92%. Hal ini hampir identik dengan hasil activin A dan F2-Isoprostan yang dilaporkan disini untuk prediksi preeklampsia. Penelitian pada skrining sindrom Down telah dikejar penuh di negara berkembang selama 20 tahun terakhir, walaupun akurasi prediksi yang lebih buruk yang dapat dicapai. Mengapa, Bukankah kita menekuni usaha yang sama mengidentifikasi 2-5% wanita yang menghadapi resiko yang signifikan meninggal pada saat hamil dan kelahiran karena eklampsia dan komplikasi lain pada penyakit ini ?Prespektif kedepanProses pehamaan kami terhadap patogenesis preeklampsia mungkin belum selesai tetapi cukup untuk memberikan bentukan model prediksi. Kai dapat mengidentifikasi mayoritas dengan menurunkan nilai batas pada tes apapun (epidemiologi, biofisika, dan biokimia). Konsekuensiny a meningkatknya nilai false positive. Tetapi, prediksi multifaktorial mengkombinasi dua atau tiga elemen dapat menurunkan tingkat false-posive hingga taraf yang dapat diterima. Identifikasi pada kasus preeklampsia dicapai pada trimester tengah kehamilan sebelum gejala klinis timbul. Kasus kasus tersebut rentan berkembang menjadi awal pre-eklampsia dapat sering dideteksi pada awal kehamilan. Terapi yang tersedia seperti aspirin dosis rendah dan antioksidan yang memiliki efikasi pada perkembangan sedang dapat diaplikasikan secara rasional pada subgrup resiko tinggi. Kedepannya manajemen bertarget pada abnormalitas biokimia seperti sitokin , SFlt-1 dan endoglin atau pada proses yang menstimulasi pelepasan zat-zat tersebut. Timing pada terapi terseput tergantung pada model prediksi yang diadopsi dan pada spectrum preeklampsia yang ditargetkan.