polimorfisme genetik pada pasien tbc pengguna inh

8/10/2019 Polimorfisme Genetik Pada Pasien TBC Pengguna INH

1/10

1

Polimorfisme Genetik Pada Pasien TBC Pengguna INH

Celina Manna

NIM : 102011047

Kelompok B4

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jalan Arjuna Utara no. 6 Jakarta

[email protected]

Pendahuluan

Polimorfisme genetik adalah adanya variasi genetik yang menyebabkan perbedaan

aktivitas dan kapasitas suatu enzim dalam menjalankan fungsinya. Adanya perbedaan ekspresi

genetik antara tiap individu akan dapat memberikan respon yang berbeda terhadap nasib obat

dalam tubuh. Hal ini dapat kita tinjau terutama dari aspek metabolisme tubuh. Proses

metabolisme terjadi oleh adanya bantuan enzim. Enzim merupakan suatu protein yang

keberadaanya merupakan hasil dari ekspresi genetik (sintesis protein). Kapasitas enzim yang

dihasilkan tiap individu berbeda-beda. Hal inilah yang salah satunya yang memacu terhadap

perbedaan respon yang tubuh terhadap pemakaian obat yang sama.1

Anamnesis

Pasien datang dengan keluhan kesemutan. Kesemutan atau parestesia adalah sensasi

sentuh abnormal seperti rasa terbakar, tertusuk, atau kesemutan, seringkali tanpa adanya

rangsangan luar. Kesemutan / parestesia merupakan salah satu gejala neuropati. Neuropati dapat

disebabkan banyak penyebab. Pertanyaan yang harus diajukan pada pasien untuk mengetahui

penyebab dari neuropati adalah :2

Apa gejalanya: baal, paku dan jarum, lemah, kaki diseret, kerusakan karena ceroboh

(misalnya luka bakar karena defisit sensoris), atau pengecilan otot?

Kapan gejala mulai timbul? Apakah progresif?
mailto:[email protected]:[email protected]


2/10

2

Apa akibat fungsionalnya? (misalnya susah berjalan, memegang pisau, dan sebagainya)?

Adakah gejala kondisi terkait?

Riwayat penyakit dahulu

Tanyakan kondisi medis yang signifikan, khususnya diabetes melitus, keganasan,

tuberculosis, atau kondisi medis lain.2

Obat-obatan

Apakah pasien sedang mengkonsumsi obat (misalnya vinkristin, INH)?2

Riwayat keluarga

Adakah riwayat neuropati dalam keluarga?

2

Riwayat soaial2

Pernahkan ada pajanan neurotoksin potensial yang tidak biasa di tempat kerja (misalnya

timah)?

Adakah adaptasi di rumah menggunakan alat bantu untuk berjalan, dan sebagainya?

Pemeriksaan Fisik2

Bagaimana keadaan umum pasien? Apakah pasien tampak sakit ringan, sedang atau

berat?

Apakah pasien sadar atau tidak sadar?

Lakukan pemeriksaan tanda-tanda vital seperti tekanan darah, nadi, suhu, dan

pernapasan.

Lakukan pemeriksaan fisik umum dan neurologis lengkap untuk mencari tanda-tanda

diabetes melitus, keganasan, dan sebagainya.

Periksa cara berjalan, melangkah tinggi, dan menjejak.

Lakukan inspeksi; adakah pengecilan otot, postur abnormal, perubahan kulit, fasikulasi,

atau parut?

Periksa tonus; normal atau berkurang?

Adakah penurunan kekuatan? Jika ya, pada kelompok otot mana? Apakah terbatas pada

distribusi saraf perifer tertentu atau terdapat kelemahan perifer umum pada tangan dan

kaki?

Adakah gangguan koordinasi?


3/10

3

Periksa reflex; normal atau menurun?

Periksa sensasi;

- Raba halus. Adakah gangguan? Jika ya, bagaimana distribusinya: sarung tangan dan

kaus kaki, mengikuti dermatom, sarafperifer, atau distribusi radiks saraf?

- Tusuk jarum.

- Rasa getar.rasa posisi sendi.

- Nyeri dalam.

- Panas/dingin.

- Benang halus.

Diagnosis Kerja

Polimorfisme genetik adalah ilmu tentang bagaimana faktor penentu genetik

mempengaruhi kerja obat. Respons berbagai obat bervariasi antara satu individu dengan individu

lainnya karena variasi ini biasanya mempunyai distribusi Gaussian. Dalam keadaan normal,

variasi dalam respon terhadap obat yang paling sering ditemukan dalam observasi ialah yang

mempunyai distribusi normal atau distribusi Gaussian, atau normal error curve. Variasi respon

obat sering diobservasi pada orang Caucasia. Hasil observasi menunjukkan bahwa dalam satu

populasi, respon terhadap obat-obat tersebut memperlihatkan distribusi kontinu, dan populasi

tersebut terbagi 2 atau lebih kelompok (dengan variasi kontinu pada tiap kelompok) yangmenunjukkan adanya suatu gen tunggal yang sangat menentukan. Distribusi variasi respon yang

berbentuk diskontinu ini disebut polimodal (bimodal dan trimodal) dan karena dipengaruhi oleh

faktor genetik, maka disebut polimorfisme genetik yang menunjukkan adanya polimorfisme gen

tunggal. Sifat tersebut dipengaruhi oleh satu gen tunggal (monogenik) dalam satu lokus

kromosom. Dalam hal ini, individu dalam suatu populasi terbagi menjadi 2 atau lebih golongan

fenotip yang berlainan, seperti yang ditunjukkan oleh respon obat Isoniazid dengan terdapatnya

fenotip asetilator cepat dan fenotip asetilator lambat.3

Keragaman genetik umumnya, dan khususnya polimorfisme genetik dalam pengaruh atau

respons individu terhadap obat terjadi melalui 2 proses utama dalam tubuh, yaitu:

Proses farmakodinamik, yaitu dengan terjadinya proses interaksi antara molekul obat

dengan reseptornya, dan terdapat kepekaan yang abnormal dari reseptor obat terhadap

molekul obat.3


4/10

4

Proses farmakokinetik, yaitu proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi

obat. Proses ini paling banyak ditemukan pada polimorfisme klinik dalam proses

metabolisme obat, sedangkan polimorfisme genetik yang ditemukan pada proses

absorbsi, distribusi, dan ekskresi obat tidak banyak dijumpai dan diketahui.3

Pemeriksaan Penunjang

Riwayat klinis yang merupakan kunci untuk mendiagnosis neuropati, tapi harus ditunjang

dengan pemeriksaan laboratorium lainnya. Pemeriksaan laboratorium bertujuan membedakan

neuropati et causa defisiensi vitamin B6 dan neuropati jenis lain

1. Pemeriksaan CBC dan serum piridoksin

Defisiensi Piridoksin (vitamin B 6) : CBC ( complete blood count ) menunjukkan anemia,

hipokromik mikrositik dengan tingkat zat besi yang normal. Kadar piridoksin serum

adalah 8 % mengindikasikan diabetes mellitus yang tidak terkendali

dan pasien berisiko tinggi mengalami komplikasi jangka panjang, seperti nefropati,

neuropati, retinopati, dan / atau kardiomiopati. Nilai normal HbA1C : non diabetic : 2-5

%.4

3. Serum folat

Pada neuropati et causa defisiensi folat, kadar serum folat akan menurun. Nilai rujukan :

3-16 ng / mL.4

4. Studi Konduksi Saraf ( Nerve Conduction Study )

Studi konduksi saraf (NCS) atau lebih dikenal dengan pemeriksaan kecepatan hantar

saraf dan elektromiografi (EMG) dapat menampilkan karakteristik neuropati (misalnya,


5/10

5

aksonal, demielinasi) dan lokalisasi (misalnya, mononeuropati dibandingkan

radiculopathy atau neuropati distal) dan, mungkin, tingkat keparahan dan bahkan

prognosis Studi konduksi saraf (Nerve Conduction Study) tergantung pada pola

kerusakan serabut saraf. Pada neuropati perifer terjadi penurunan NCS.4

Diagnosis Banding

1. Polineuritis

Segenap saraf perifer terutama pada bagian distal keempat ekstremitas dapat mengalami

gangguan akibat infeksi, proses umonpatologik, defisiensi makanan dan sebagainya. Istilah

yang digunakan untuk keadaan itu adalah polyneuritis. Gejala utamanya dapat bersifat

sensorik atau motorik. Manifestasinya simestris dan terkena terutama bagian-bagian distal

ekstremitas.5

Polyneuritis defisiensi makanan meruapakan polyneuritis campuran yang berarti manifestasi

sensorik dan motorik sama beratnya. Gangguan sensorik berupa hipestesia/parastesia pada

bagian distal lengan dan tungkau dengan pola sarung tangan dan kaos kaki. Polyneuritis

lainnya dapat disebabkan oleh intoksikasi As, alcohol, CO, trichloroethylene, dan

sebagainya. Intoksikasi eksotoksin kuman difteri, intoksikasi Pb, INH, penisilin dan

sebaginya lebih sering menghasilkan mononeuritis daripada polyneuritis.5

2. Neuropati Diabetik

Neuropati diabetik merupakan salah satu komplikasi kronis paling sering ditemukan pada

Diabetes Melitus. Risiko yang dihadapi pasien DM dengan ND antara lain ialah infeksi

berulang, ulkus yang tidak sembuh-sembuh dan amputasi jari/kaki. Kondisi inilah yang

menyebabkan kematian dan kesakitan.6

Proses kejadian ND berawal dari hiperglikemia berkepanjangan yang berakibat terjadinya

peningkatan aktivitas jalur poliol, sintesis advance glycosilation end products(AGEs),

pembentukan radikal bebas dan aktivasi protein kinase C (PKC). Aktivasi berbagai jalur

tersebut berujung pada kurangnya vasodilatasim sehingga aliran darah ke saraf menurun dan

bersama rendahnya mioinositol dalam sel terjadilah ND. Berbagai penelitian membuktikan

bahwa kejadian ND berhuungan sangat kuat dengan lama dan beratnya DM.6


6/10

6

Epidemiologi

Respon manusia terhadap obat akan bervariasi dari satu individu ke individu yang lain

yang dipengaruhi oleh banyak faktor. Perbedaan distribusi obat serta kecepatan metabolisme

obat dan eliminasi obat dipengaruhi oleh faktor genetik dan variabel non-genetik seperti umur,

jenis kelamin, ukuran hati, fungsi hati, ritme carcadian, suhu tubuh, faktor-faktor lingkungan

dan nutrisi Fenotip asetilator lambat terjadi kira-kira 50% dari penduduk kulit hitam dan kulit

putih di Amerika Serikat, 40-70% pada orang Caucasian, lebih sering pada orang Eropa serta

jauh lebih sedikit orang Asia (10-20%) dan Eskimo. Distribusi INH pada asetilator lambat dan

cepat (kira-kira 50% pada tiap kelompok etnik) nilainya sama pada kebanyakan kelompok

(etnik) manusia, namun pada orang-orang Jepang, lebih 90% populasi Jepang adalah asetilasi

(inaktivator) cepat.7

Etiologi

Isoniazid merupakan contoh popular dari keragaman efek obat yang disebabkan oleh

faktor genetic. Isoniazid (INH) adalah suatu obat anti-tuberkulosis yang diperenalkan pada tahun

1952. Pada kira-kira separuh (50%) dari pasien (orang-orang Kaukasia) yang diobati dengan

INH, diketahui bahwa INH mengalami metabolisme (asetilasi) secara lambat dan kadar INH

dalam plasma tinggi setelah pemberian suatu dosis INH. Metabolisme INH pada 50% lainnya

berlangsung dengan cepat dan kadar INH dalam plasma rendah setelah pemberian dosis yang

sama. Proses metabolisme INH ialah dengan reaksi asetilasi yang dikatalisis oleh enzim N-asetil

transferase hepar yang memperlihatkan polimorfisme genetik (enzim ini tidak dapat diinduksi

sehingga perbedaan dalam aktivitas enzim diantara individu bukan disebabkan oleh perbedaan

dalam pengobatan/pengaruh obat lain). Enzim ini berfungsi memindahkan gugus asetil dari

donor asetil (asetil koenzim A) ke obat akseptor sehingga terbentuk metabolitN-asetilisoniazid.6

Analisis keturunan dari 2 fenotip metabolisasi S (slow) dan R (rapid), menunjukkan

bahwa sifat asetilator cepat pada seseorang individu ternyata ditentukan oleh gen autosom

dengan sifat asetilatornya dipercepat oleh gen dominan(R) dan asetilator diperlambat oleh gen

resesif (r). Dengan demikian, genotype seorang asetilator cepat mungkin homozigot dominan

(RR) atau heterozigot (Rr), sedangkan asetilator lambat adalah homozigot resesif (rr). Perbedaan

antara kedua fenotipe (asetilator cepat dan asetilator lambat) tersebut terletak pada aktivitas

(kuantitas, jumlah ezim) dari enzim N-asetil transferase tersebut dalam hepar. Dibandingkan


7/10

7

asetilator cepat, asetilator lambat lebih mudah mengalami neuropati perifer yang merupakan

salah satu penyulit utama yang mungkin terjadi pada pengobatan isoniazid jangka panjang, dan

yang jelas disebabkan karena pengaruh samping toksik obat tersebut.6

Patofisiologi

Pada beberapa kasus, perbedaan yang ditentukan secara genetis dalam aktivitas enzim

tertentu dapat mengakibatkan perbedaan menyolok antar individu dalam sifatnya untuk

memetabolisis obat tertentu, meskipun hal ini mungkin tidak dihubungkan dengan akibat klinis

akut manapun. Ilustrasi mengenai hai ini diberikan oleh perbedaan dalam asetilasi obat isoniazid

yang diberikan secara luas dalam pengobatan tuberculosis. Dalam bentuk terasetilasi, isoniazid

untuk pengobatan jauh kurang aktif dan kurang toksik, sehingga obat tersebut secara efektif

ditidakaktifkan dengan asetilasi.7

Individu dapat mudah digologkan ke dalam 2 macam kelompok; fenotip cepat yang

menunjukkan kadarnya dalam darah relative rendah beberapa jam setelah minum obat, dan

fenotip lambat yang menunjukkan kadarnya dalam darah relative tinggi. Pada fenotip cepat,

obat dengan proporsi yang jauh lebih besar dikeluarkan dalam bentuk terasetilasi lewat air seni

dibandingkan pada fenotip lambat yang terutama mengeluarkan obat tak terasetilasi.7

Kajian keluarga menunjukkan bahwa perbedaan ini ditentukan secara genetis, dan

hasilnya sebagian besar dapat diterangkan berkenaan dengan 2 alel umum. Dengan 2 alel ini,

fenotip lambat menggambarkan homozigot untuk 1 alel, dan penidakatif cepat

menggambarkan baik heterozigot maupun homozigot untuk alel lainnya. Mungkin saja bahwa

laju penidakatifan obat agak lebih cepat pada fenotip cepat homozigot daripada heterozigot.7

Asetilasi isoniazid dihasilkan dengan enzim asetil transferase yang terdapat dalam hati

yang terlibat dalam suatu reaksi pemindahan gugus asetil dari asetil-koenzim A ke isoniazid.

Pengujian aktivitas asetil transferase dalam sampel hati yang diperoleh dengan biopsi

menunjukkan perbedaan menyolok antara tingkat aktivitasnya pada penidakatif cepat dan

lambat. Rata-rata, aktivitasnya jauh lebih tinggi pada kelompok cepat daripada kelompok

lambat. Hasil serupa juga telah diperoleh dengan contoh otopsi. Sediaan enzim setengah murni

diperoleh dari fenotip cepat dan lambat tampaknya sangat serupa dalam sejumlah sifat seperti

tetapan Michaelis dan kekhususan substrat, yang member kesan bahwa perbedaan antara kedua


8/10

8

jenis mungkin tergantung pada jumlah protein enzim yang sesungguhnya ada dalam sel hati, dan

bukan pada perbedaan aktivitas khususnya.7

Adanya masing-masing perbedaan menyolok dalam fenotipan isoniazid ini menimbulkan

pertanyaan tentang maknanya dalam penggunaan obat tersebut untuk pengobatan Tuberkulosis.

Dalam membandingkan kelompok besar penderita pada pengobatan antituberkulosis terbaku

termasuk isoniazid, biasanya tidak dijumpai perbedaan nyata antara hasil pengobatan pada

fenotip cepat dan lambat. Tetapi, sementara mungkin ada perbedaan sedikit atau tidak ada

perbedaan bila skema dosis obatnya optimal, rupanya dosis ini suboptimal, misalnya bila

isoniazid diberikan terlalu sering, maka mungkin terjadi perbedaan dalam tanggapan.7

Dibandingkan fenotip cepat, fenotip isoniazid lambat tampaknya agak lebih mudah

mengalami neuropati tepi yang merupakan salah satu penyulit utama yang mungkin terjadi pada

pengobatan isoniazid jangka panjang, dan yang jelas disebabkan karen apengaruh samping toksik

obat tersebut. Tetapi, timbulnya neuritis tepi sebagai penyulit pengobatan isoniazid sekarang

jarang, karena dapat dicegah dengan pemberian piridoksin bersama-sama.7

Manifestasi Klinik

Defisiensi/kekurangan vitamin B6 menimbulkan keluhan dan gejala seperti, gangguan

neurologis/system saraf, seperti kesemutan atau rasa baal pada ektremitas atas ataupun bawah.

Pada tingkat yang lebih parah dapat menyebabkan koordinasi tubuh terganggu, gugup, gelisah,

cemas, emosi-marah, lekas marah, insomnia, depresi, kelelahan, tekanan darah rendah, pusing,

gangguan kulit seperti jerawat, rambut rontok, cheilosis (retak di sudut mulut), lidah sakit,

anoreksia dan mual, anemia, gangguan penyembuhan luka, arithitis.8

Penatalaksanaan

Medika Mentosa

Asetilator (inaktivator) lambat dapat menyebabkan obat lebih banyak terakumulasi dan

lebih jelas memperlihatkan efek toksisitas dibanding dengan asetilator cepat dalam regimen dosis

yang sama. Untuk pengobatan dengan INH, asetilator lambat akan lebih mudah menderita efek

samping INH berupa neuropati perifer karena defisiensi vitamin B-6. INH akan menghambat

pemakaian vitamin B-6 oleh jaringan dan akan memperbesar ekskresi vitamin B-6.9


9/10

9

Asetilator cepat umumnya lebih resisten terhadap pengobatan. Asetilator cepat akan

memerlukan dosis obat yang lebih tinggi dan pemberian yang lebih sering untuk

mempertahankan suatu level terapi yang efektif dan adekuat.9

Neuritis perifer paling banyak terjadi dengan dosis isoniazid 5mg/kgBB/hari. Bila pasien

tidak diberi piridoksin frekuensinya mendekati 2%. Bila diberikan dosis lebih tinggi, pada sekitar

10 sampai 20% pasien dapat terjadi neuritis perifer.Pemberian vitamin B-6 pada pasien dengan

pengobatan INH. Vitamin B-6 disarankan lebih baik diberikan juga sebagai profilaksis. Atau saat

ini juga telah tersedia sediaan obat INH yang telah disertai dengan Vitamin B6.9

Komplikasi

Insiden reaksi-reaksi merugikan akibat isoniazid diperkirakan 5,4% pada lebih dari 2000

pasien yang mendapat obat ini; reaksi yang paling menonjol adalah ruam (2%), demam (1,2%),

ikterus (0,6%), dan neuritis perifer (0,2%). Hipersensitivitas terhadap isoniazid dapat berakibat

demam, berhagai erupsi kulit, hepatitis, serta ruam morbiliform, makulopapular, purpuria, dan

urtikaria. Reaksi-reaksi hematologis juga mungkin terjadi (agranulositosis, eosinofilia,

trombositopenia, anemia). Vaskulitis yang terkait dengan antibodi antinukleus dapat muncul

selama pengobatan tetapi akan hilang jika obat ini dihentikan. Gejala-gejala artritis (nyeri

punggung; dipengaruhinya sendi interfalangeal proksimal bilateral; artralgia pada lutut, siku, dan

pergelangan tangan; dan sindrom "bahu-tangan") telah dihubungkan dengan obat ini.9

Prognosis

Prognosis penyakit ini baik apabila mendapat penanganan yang segera sebelum terjadi

komplikasi kronik dari penggunaan INH jangka panjang.9

Kesimpulan

Pengetahuan mengenai farmakogenetika diperlukan untuk mengetahui adanya

keanekaragaman pengaruh obat yang ditentukan oleh faktor genetik, sehingga dapat dicegah

kemungkinan terjadinya pengaruh buruk obat dengan menghindari pemakaian obat tertentu pada

orang-orang dengan ciri-ciri genetik tertentu.

Sayangnya, tidak semua bentuk keanekaragaman genetik yang sudah umum diketahui

dan relatif mudah didiagnosis tidak selalu mempunyai makna klinik secara langsung dalam


10/10

10

praktek. Di luar ini semua masih banyak bentuk keanekaragaman yang belum diketahui secara

jelas, baik mekanisme terjadinya, cara pewarisannya serta makna kliniknya.

Pada pasien dengan asetilator lambat, pemberian INH dapat menyebabkan gangguan

penyerapan Vitamin B6 dan peningkatan ekresi vitamin B6. Hal ini menyebabkan defisiensi

Vitamin B6 pada tubuh pasien. Pada akhirnya defisiensi vitamin B6 pada tingkat ringan ini

menyebabkan manifestasi rasa baal atau kesemutan pada pasien. Dapat dilakukan profilaksis

pada pasien dengan asetilator lambat yang mendapat terapi INH dengan pemberian vitamin B6.

Atau saat ini juga telah tersedia sediaan obat INH yang telah disertai dengan Vitamin B6.

Daftar Pustaka

1. Polimorfisme genetic. Adrian panji. Diunduh dari

http://moko31.wordpress.com/2010/03/29/pengaruh-faktor-genetik-terhadap-

metabolisme-dan-respon-obat/;26 September 2014.

2. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Erlangga; 2007.h. 182.

3. Mardjono M, Sidharta P. Neurologi klinis dasar. Jakarta: Dian Rakyat,2008.h.104-5.

4. Hemoglobin A1C. Dalam : Joyce LK. Pedoman Pemeriksaan Laboratorium dan

Diagnostik. Edisi 6. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC ; 2008.h.237

5. Maria D. Neurologi klinis dasar. Jakarta: Dian Rakyat,2008.h.104-7

6. Subekti I. Neuropati Diabetik. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata

MK, Setiati S. Buku Ajar ilmu Penyaki Dalam, Edisi ke-4. Jilid 3. Jakarta: Pusat Penerbit

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI,2007.h.1902-3.

7. Katzung, Bertram G. 1998.Farmokologi Dasar dan Klinik Edisi IV. Jakarta: EGC. h.59-

61.

8. Hemoglobin A1C. Dalam : Joyce LK. Pedoman Pemeriksaan Laboratorium dan

Diagnostik. Edisi 6. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC ; 2008.h.237

9. Prinsip Farmakogenetik, Syamsuir Munaf, Staf pengajar departemen farmakologi FK

universitas sriwijaya, Kumpulan kuliah Farmakologi, Rio Rahardjo ed, edisi 2, cetakan 1,

2009, jakarta, penerbit buku kedokteran (EGC), h311-3.
http://moko31.wordpress.com/2010/03/29/pengaruh-faktor-genetik-terhadap-metabolisme-dan-respon-obat/http://moko31.wordpress.com/2010/03/29/pengaruh-faktor-genetik-terhadap-metabolisme-dan-respon-obat/http://moko31.wordpress.com/2010/03/29/pengaruh-faktor-genetik-terhadap-metabolisme-dan-respon-obat/http://moko31.wordpress.com/2010/03/29/pengaruh-faktor-genetik-terhadap-metabolisme-dan-respon-obat/

polimorfisme genetik pada pasien tbc pengguna inh

Documents