Peranan Statin dalam Penyakit Arteri Koroner.

ABSTRAK

Statin diketahui dapat mengurangi kasus kardiovaskuler secara signifikan

pada pasiendengan penyakit kardiovaskuler. Ulasan ini dilakukan untuk memeriksa

kembali bukti terbaru dari efek penggunaan statin pada pasien dengan penyakit arteri

koroner. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi pertanyaan

mengenai waktu optimum, dosis dan tipe terapi statin, begitu juga dengan efek statin

yang merugikan

PENGANTAR

Statin diketahui dapat mengurangi kejadian dan kematian kardiovaskular pada

pasien dengan penyakit arteri koroner atau penyakit jantung resiko tinggi. Disamping

menurunkan jumlah kolesterol low-density lipoprotein (LDL) dalam darah, statin

memiliki efek pleiotropik seperti meningkatkan fungsi endotel, mengurangi efek

inflamasi, dan mengurangi pembentukan trombus. Sejulah penelitian terbaru

menunjukan efektifitas statin pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Dalam

artikel ini, kami mengulas bukti-bukti terbaru terhadap efek keuntungan penggunaan

statin pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan pertanyaan dan masalah yang

terkait dengan efek statin yang merugikan.

EFEK TERAPI STATIN PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT ARTERI

KORONER.

Statin menghambat 3-hidroksi-methilglutaril koenzim A (HMG-CoA)

reduktase, yang berperan dalam reduksi tingkat serum kolesterol LDL. Sejak statin

dikenalkan pada tahun 1987, banyak studi klinis yang melaporkan bahwa terapi statin

dapat mengurangi kejadian mayor kardiovaskular dengan mengurangi tingkat

kolesterol LDL, yang mengarah pada revolusi penanganan penyakit kardiovaskular.

1

Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) adalah studi dalam skala besar pertama

yang menunjukan bahwa penggunaan statin dapat mengurangi kejadian mayor

kardiovaskular, mortalitas kardiovaskular dan mortalitas total pada pasien dengan

penyakit arteri koroner dan tingkat kolesterol tinggi dalam darah.1 Lalu, West of

Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) menunjukan bahwa statin

mengurangi kejadian kardiovaskular dan mortalitas kardiovaskular pada pasien

dengan kardar kolesterol tinggi dalam darah tanpa penyakit arteri koroner.2 Dalam

percobaan Cholesterol and Recurrent Events (CARE), efek kardioprotektif statin juga

ditunjukan pada pasien dengan infark miokard dan pada pasien dengan tingkat

kolesterol rata-rata.3

Statin juga menunjukan efikasi pada pasien dengan berbagai tingkat kadar

kolesterol tanpa penyakit arteri koroner dan pada pasien dengan tingkat kolesterol

rata-rata dan penyakit arteri koroner.4,5 Statin juga secara signifikan mengurangi

angka kejadian klinis kardiovaskular pada berbagai varietas pasien, dimulai dari

pasien dengan kondisi kardiovaskular yang stabil sampai pada pasien dengan resiko

tinggi penyakit kardiovaskular, dalam studi klinis besar seperti pada Studi Proteksi

Jantung dengan menurukan kadar kolesterol menggunakan simvastatin pada 20.536

individu,6 studi pravastatin pada individu usia senja dengan resiko penyakit vaskular,7

dan Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA).8

Sebuah meta anilisis dari percobaan pencegahan primer dan sekunder dari terapi

statin menunjukan 20% reduksi.9 Dalam studi tersebut juga terdapat hubungan linear

antara reduksi pada kejadian mayor kardiovaskulae dan tingkat kolesterol LDL dalam

studi pencegahan sekunder menggunakan statin.10

Terlebih, terapi intensif statin meningkatkan keuntungan klinis yang

signifikan dibandinkan dengan terapi biasa. Studi Myocardial Ischemia Reduction

with Aggressive Cholesterol Lowering melaporkan bahwa pemberian atorvastatin 80

mg dalam 24 sampai 96 jam setelah masuk rumah sakit mengurangi resiko kematian

komposit primer titik akhir, infark miokardial, cardiac arrest, dan iskemia rekuren

sebanyak 16% dibandingkan dengan pemberian placebo.11 fase Z dari percobaan

2

Aggrastat ke Zocor (A to Z) menunjukan pengurangan kejadian setelah 6 bulan

perawatan pada pasien dengan kadar kolesterol LDL rendah (66 mg/dl vs. 81

mg/dl).12 Percobaan Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-

Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT TIMI 22) menunjukan bahwa

pencapaian terapi intensif mencapai hasil yang superior dibandingan dengan terapi

standar (Tingkat median kolesterol LDL 62 mg/dl vs. 95 mg/dl) untuk mengurangi

kejadian klinis pada pasien yang sebelumnya memiliki sindrom koroner akut.13

hipotesis "lebih rendah lebih baik" konsisten dengan hasil percobaan lain. Percobaan

Treating to New Targets (TNT) menunjukan lebih sedikit kasus kardiak mayor yang

merugikan pada pasien stabil yang diberikan atorvastatin 80 mg dibandingkan dengan

pasien yang diberikan atorvastatin 10 mg.14 Oleh karena itu, NCEP ATP III dan

guidelines ACC/AHA terbaru merekomendasikan bahwa target tingkat kolesterol

LDL harus berada di bawah 70mg/dl untuk pasien dengan penyakit arteri koroner

atau pasien yang memiliki penyakit setara dengan penyakit arteri koroner.15,16

Terapi intense penurunan lipid dengan statin tidak hanya meningkatkan angka

survival dan hasil klinis tetapi juga mengurangi perkembangan aterosklerosis.17-20

REVERSal of Atherosclerosis with Lipitor (REVERSAL) terbaru menunjukan bahwa

perkembangan volume plak ateroma lebih sedikit dengan dosis statin yang tinggi

dibandingkan dengan dosis statin yang sedang.18 Pada studi lain, percobaan

ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular

Ultrasound-derived Coronary Atheroma Burden), menunjukan bahwa terapi intensif

menggunakan rosuvastatin 40 mg secara berkala dapat memicu penghambatan

terbentuknya aterosklerosis koroner. Lebih jauh lagi, hubungan linier yang kuat

ditemukan antara pencapaian tingkat kolesterol LDL dan pembentukan

aterosklerosis.21

Terapi statin sebelum intervensi koroner perkutan/ percutaneous coronary

intervention (PCI) telah terbukti mengurangi kejadian nekrosis miokard

periprocedural dan meningkatkan hasil klinis.22 Briguori et al.23 melaporkan bahwa

kejadian elevasi CK-MB setelah PCI adalah sekitar 50% lebih rendah pada pasien

3

yang sebelumnya telah diberikan perawatan statin dibandingkan dengan pasien yang

tidak diberikan. Selain itu, meta-analisis menunjukkan bahwa pemberian awal statin

pada pasien dengan angina stabil mengakibatkan pengurangan relatif dalam nekrosis

miokard prosedural dan secara keseluruhan mengurangi keluhan mayor jantung.24

Baru-baru ini, pemberian jangka pendek dan dosis tinggi statin sebelum PCI

menunjukkan tidak hanya mengurangi nekrosis miokard peri-prosedural dan

meningkatkan outcome25,26 tetapi juga menguranginefropati contras-induced setelah

PCI.27

Efek menguntungkan dari statin juga ditunjukkan dalam data studi Korea

Acute Myocardial Infarction Registry (Kamir) pada pasien dengan tingkat kolesterol-

LDL rendah 28 dan pada pasien dengan syok kardiogenik.29 Dan juga, Jeong et al.30

melaporkan bahwa terapi statin mengurangi kejadian penyumbatan trombosis dini

pada pasien infark miokard dengan sensitivitas tinggi protein C-reaktif tingkat tinggi

(> 2 mg / L).

Saat ini, terapi statin secara luas direkomendasikan untuk pencegahan primer

dan sekunder penyakit kardiovaskular pada berbagai macam orang (Tabel 1). Manfaat

terapi statin mengarah pada efek pleiotropik yang secara independen menurunkan

tingkat LDL-kolesterol. Efek ini termasuk meningkatan fungsi endotel,31 mengurangi

peradangan pembuluh darah,32-34 dan mengurangi adhesi platelet dan trombosis.35

Walaupun terapi statin telah menunjukkan efek yang menjanjikan dalam

pengobatan dan pencegahan penyakit kardiovaskular, terdapat beberapa kontroversi

mengenai penggunaan statin pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis atau yang

sedang menjalani terapi pengganti ginjal. Beberapa penelitian menunjukkan tidak ada

manfaat yang signifikan dari terapi statin berkaitan dengan komposit titik akhir

kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang tengah menjalani

hemodialisis.36,37 Dalam Studi Evaluasi Penggunaan Rosuvastatin pada Subjek saat

Hemodialisis Reguler: An Assessment of Survival and CardiovascularEvents

(AURORA), memulai pengobatan dengan rosuvastatin pada pasien yang menjalani

hemodialisis menurunkan tingkat kolesterol-LDL tetapi tidak memiliki efek

4

signifikan pada titik akhir primer komposit kematian akibat kardiovaskular, infark

miokard nonfatal, atau nonfatal stroke.38 Baru-baru ini, uji coba SHARP (Studi

Perlindungan Jantung dan Ginjal) menunjukkan bahwa penurunan kolesterol LDL

dengan simvastatin 20 mg ditambah ezetimibe 10 mg sehari sacara aman mengurangi

kejadian aterosklerotik besar dalam berbagai pasien dengan insufisiensi ginjal kronis

lanjut.39 Juga, Lim et al.40 melaporkan bahwa terapi statin mengurangi kejadian mayor

kardiovaskular pada 12.853 pasien Korea Acute Myocardial Infarction Registry

dengan infark miokard akut terlepas dari fungsi ginjalnya. Namun, ada beberapa studi

mengenai kemanjuran terapi statin pada pasien penyakit arteri koroner dengan

insufisiensi ginjal. Dengan demikian, hal itu tetap menjadi pertanyaan yang cukup

apakah penurunan kolesterol-LDL dan penanda tingkat inflamasi merupakan nilai

pada pasien dengan penyakit kronis seperti insufisiensi ginjal kronis atau gagal

jantung. Studi prospektif yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi masalah

ini.

Dosis statin biasanya diresepkan secara aman, dan komplikasi dari terapi

statin sangat jarang. Kejadian tingkat toksisitas hati (lebih dari 3 kali normal atas

batas enzim hati) kurang dari 1%. Dalam studi TNT, toksisitas hati ditemukan pada

0,2% pasien yang menggunakan atorvastatin 10 mg dan 1,2% dari pasien yang

diobati dengan atorvastatin 80 mg.14 Rhabdomyolysis dianggap sebagai salah satu

komplikasi yang paling penting dalam populasi mengambil statins.41 Namun,

penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ada insiden yang lebih tinggi statin-

induced rhabdomyolysis ketika statin digunakan bersama dengan obat yang

mempengaruhi sistem sitokrom P450 3A4, yaitu, fibrate, asam nikotinat, siklosporin,

antibiotik macrolide, dan lain-lain.42 Dokter harus menyarankan pasien mereka yang

menjalani pengobatan dengan statin untuk menyadari faktor risiko rhabdomyolysis

atau peningkatan enzim hati.

5

Tabel 1. Percobaan klinis untuk mengevaluasi efek statin pada pencagahn dan terapi awal

penyakit arteri koroner (coronary artery disease / CAD).

  Obat Kelompok Pasien

Pencegahan

4S Simvastatin Tingkat kolesterol tinggi dengan CAD

WOSCOPS Pravastatin Pasien dengan hiperkolesterolemia tanpa CAD

CARE Pravastatin Tingkat kolesterol rata-rata dengan IM

AFCAPS/TexCAPS Lovastatin Tingkat kolesterol rata-rata tanpa CAD

LIPID Pravastatin Rentang luas tingkat kolesterol dengan CAD

JUPITER Rosuvastatin Peningkatan hs-CRP (＞2 mg/L) tanpa CAD

Heart Protection Study Simvastatin Resiko tinggi CAD

ASCOT-LLA Atorvastatin Pasien hipertensi dengan tingkat kolesterol

rata-rata atau lebih rendahTerapi intensif awal statin dengan terapi biasa

MIRACLE Atorvastatin pasien ACS (acute coronary syndrome)

A to Z Simvastatin pasien ACS (acute coronary syndrome)

PROVE IT-TIMI 22 Pravastatin & atorvastatin pasien yg sebelumnya memiliki ACS

TNT Atorvastatin pasien dengan CAD stabil

Terapi statin pada pasien usia senja

PROSPER Pravastatin Pasien usia senja dengan resiko tinggi CAD

Statin dosis tinggi untuk pengurangan plak

REVERSAL Pravastatin & atorvastatin Pasien dengan CAD stabil

ASTEROID Rosuvastatin Pasien dengan CAD stabil

Statin dosis tinggi sebelum PCI

ARMYDA-ACS Atorvastatin Pasien ACS naif statin

ARMYDA-RECAPTURE Atorvastatin Pasien ACS yang menjalani terapi statin kronis

Terapi statin pada insufisiensi ginjal kronis

SHARP Simvastatin/ezetimibe Pasien dengan insufisiensi ginjal kronis

6

Meskipun efek statin menguntungkan, beberapa laporan telah menyarankan

bahwa statin meningkatkan resiko kanker 43 dan memiliki efek yang tidak

menguntungkan pada metabolisme glukosa. Dalam studi PROSPER, yang merupakan

studi tentang orang tua, kanker baru didiagnosis 25% lebih sering pada kelompok

perlakuan statin dibandingkan kelompok plasebo.7 Namun, dalam kebanyakan studi

dengan berbagai macam usia pasien, kejadian kanker tidak meningkat dengan terapi

statin.44, 45 Ada juga beberapa laporan bahwa beberapa statin lipofilik memiliki efek

tidak menguntungkan pada metabolisme glukosa. Koh et al.46 melaporkan bahwa

atorvastatin dapat menyebabkan efek metabolik yang tidak menguntungkan pada

metabolisme glukosa. mereka melaporkan bahwa pengobatan atorvastatin 80 mg

secara signifikan menghasilkan peningkatan insulin puasa dan kadar hemoglobin

terglikosilasi konsisten dengan resistensi insulin dan peningkatan ambien glikemia

pada pasien hiperkolesterolemia meskipun dapat menurunkan kolesterol-LDL.

Laboratorium yang serupa dan beberapa data klinis menunjukkan bahwa beberapa

statin lipofilik memiliki efek tidak menguntungkan pada metabolisme glukosa ketika

diberikan dalam dosis tinggi.47-49 Sebuah meta-analisis baru-baru ini apakah statin

individu memiliki efek yang berbeda pada sensitivitas insulin menunjukkan bahwa

statin tidak muncul untuk menunjukkan "efek kelas" pada sensitivitas insulin.50

Pravastatin ditemukan secara signifikan meningkatkan sensitivitas insulin, sedangkan

simvastatin secara signifikan memburuk kondisi itu. Oleh karena itu, statin harus

diberikan hati-hati secara seimbang pada pasien dengan risiko diabetes mellitus

dengan manfaat tujuan mengurangi aterosklerosis. Karena dosis statin yang lebih

tinggi meningkatkan efek samping, dosis maksimal yang dianjurkan terbatas pada

dosis awal untuk pasien berisiko tinggi.

7

KESIMPULAN

Statin adalah sangat efektif dan merupakan obat yang aman untuk mencegah

dan mengobati penyakit arteri koroner secara tingkat kolesterol. Namun, penelitian

lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan apakah statin efektif pada pasien dengan

penyakit kronis seperti insufisiensi ginjal kronis atau gagal jantung. Dalam bidang

praktek klinis yang nyata, statin harus diresepkan pada semua pasien dengan arteri

koroner penyakit kecuali pasien memiliki beberapa komplikasi seperti rhabdomiolisis

atau enzim hati.

8