BAB I

BAB IPENDAHULUANA. Latar Belakang

Terapi sulih hormon (hormone replacement therapy HRT) merupakan jenis obat yang paling banyak diresepkan bagi wanita postmenopause di negara-negara maju. Para wanita menggunakannya untuk mengatasi gejala menopause.1 Setiap tahun jumlah wanita postmenopause akan semakin meningkat dan pada tahun 2030 jumlah wanita postmenopause diperkirakan sebesar 1.200 juta jiwa.2 Kecenderungan peningkatan jumlah wanita yang mengalami menopause berdampak pada peningkatan masalah kesehatan sehingga dapat mempengaruhi kualitas hidup serta produktivitas wanita pascamenopause. Tata laksana menyeluruh untuk permasalahan ini sangat diperlukan, termasuk di dalamnya penggunaan terapi sulih hormon, baik berupa estrogen saja maupun kombinasi estrogen dan progesteron.

Akhir akhir ini banyak yang menggunakan terapi kombinasi estrogen dan progesteron karena pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko terjadinya hiperplasia bahkan karsinoma endometrium, sedangkan progesteron digunakan sebagai tambahan untuk mengurangi resiko tersebut. Seperti halnya obat obat hormonal sintetik yang lain, terapi kombinasi sulih hormon ini juga mempunyai beberapa efek samping yang secara tidak langsung dapat menurunkan kualitas hidup wanita postmenopause. Oleh karena itu perlu dikaji tentang pengaruh terapi kombinasi estrogen dan progesteron terhadap kualitas hidup wanita postmenopause.B. Tujuan

Mengetahui pengaruh terapi kombinasi estrogen dan progesterone terhadap kualitas hidup wanita postmenopause. BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. MENOPAUSE1. Definisi

Menopause adalah berhentinya menstruasi secara permanen akibat tidak bekerjanya folikel ovarium. Sehingga untuk menentukan onset dilakukan secara retrospektif, yaitu dimulai dari amenorea spontan sampai 12 bulan kemudian.3 Menopause merupakan kegagalan ovarium, ditandai dengan tidak adanya estrogen, progesteron, dan androgen ovarium.4Istilah yang sering digunakan untuk membagi masa klimakterik: 51. Premenopausal : 12 bulan sejak menstruasi terakhir.

Sebuah kepustakaan menyebutkan bahwa masa klimakterik berlangsung selama 30 tahun (usia 35-65 tahun), dan dibagi menjadi 3 bagian untuk kepentingan klinis, yaitu: klimakterik awal (35-45 tahun), perimenopause (46-55 tahun) dan klimakterik akhir (56-65 tahun).6

2. Gejala

Keluhan-keluhan pada wanita perimenopause muncul akibat suatu proses alami dari penuaan. Proses penuaan menyebabkan proses degenerasi sel-sel tubuh termasuk di dalamnya adalah organ ovarium. Fungsi ovarium yang menurun menyebabkan penurunan produksi hormon seks yaitu estrogen dan progesteron. Proses degenerasi ini menyebabkan penurunan sistem imunologi dan fungsi sel sehingga mempengaruhi sistem aktivitas siklik ke hipotalamus dan hipofisis. Penurunan fungsi hipotalamus dan hipofisis mempengaruhi kerja saraf parasimpatis dan sistem saraf sentral yang pada akhirnya menimbulkan gangguan pada neurovegetatif, neurofisiologis, neuromotorik, dan sistem metabolik yang secara klinis muncul sebagai gejala perimenopause.

Gambar 1. Fisiologi sekresi hormon estrogen dan progesteron

Berkurang atau hilangnya estrogen dapat menyebabkan gejala vasomotor, gangguan tidur, gangguan mood, depresi, atrofi saluran kemih dan vagina, serta meningkatnya risiko kelainan kronis seperti osteoporosis, penyakit kardiovaskular dan penurunan fungsi kognitif. Gejala vasomotor merupakan keluhan terbanyak yang dilaporkan pasien. Dasar perubahan patofisiologi tersebut berkaitan dengan defisiensi estrogen yang mekanismenya telah banyak diketahui.7Dua tipe gejala utama yaitu: 8a. Gangguan vasomotor

Gejala vasomotor yang terdiri dari gejolak panas (hot flush) dan keringat malam terjadi pada 75% wanita pascamenopause dengan berbagai derajat keparahan. Etiologi gejolak panas masih belum diketahui dengan pasti, namun mungkin disebabkan oleh labilnya pusat termoregulator tubuh di hipotalamus yang diinduksi oleh penurunan kadar estrogen dan progesteron. Instabilitas ini menimbulkan perubahan yang tiba-tiba berupa vasodilatasi perifer mendadak dan bersifat sementara yang dikeluhkan pasien sebagai gejolak panas yang ditandai adanya peningkatan suhu tubuh pada saat itu. Bila terjadi pada malam hari, keadaan ini dilaporkan pasien sebagai keringat malam.8b. Keluhan urogenital

Defisiensi estrogen menyebabkan atrofi pada uretra dan vagina. Dinding vagina akan menipis, dan terjadi atrofi kelenjar vagina, sehingga lubrikasi berkurang dan menyebabkan dispareuni. Menurunnya aktifitas seksual juga makin menurunkan lubrikasi dan memperparah atrofi. Efek defisiensi estrogen pada uretra dan kandung kemih berhubungan dengan sindrom uretral berupa frequency, urgency dan disuria.9 Estrogen mempengaruhi mukosa uretra, otot polos dan tonus alfa adrenergik sehingga terdapat pernyataan estrogen mungkin dapat memperbaiki inkontinensia urin yang terjadi pada wanita pascamenopause dengan difisiensi estrogen.10B. TERAPI SULIH HORMON1. Definisi

Hormone replacement therapy atau yang diterjemahkan sebagai terapi sulih hormon didefinisikan sebagai : 11a. Terapi menggunakan hormon yang diberikan untuk mengurangi efek defisiensi hormon.

b. Pemberian hormon (estrogen, progesteron atau keduanya) pada wanita pascamenopause atau wanita yang ovariumnya telah diangkat, untuk menggantikan produksi estrogen oleh ovarium.

c. Terapi menggunakan estrogen atau estrogen dan progesteron yang diberikan pada wanita pascamenopause atau wanita yang menjalani ovarektomi, untuk mencegah efek patologis dari penurunan produksi estrogen.

2. Epidemiologi

Penggunaan sulih hormon di Indonesia masih sangat terbatas.19 Berbeda dengan negara barat, keluhan yang lebih sedikit dan penerimaan masyarakat terhadap menopause, faktor pendidikan, sosial, ekonomi mempengaruhi jumlah pemakaian sulih hormon di Indonesia khususnya dan negara Asia umumnya.3. Khasiat Hormon Estrogen dan Progesteron

a. Pematang alat genital wanita

b. Pengatur pembagian lemak

c. Pigmentasi kulit

d. Pertumbuhan rahim dan lapisan

e. Proses metabolik tubuh

f. Proses pembekuan darah

g. Peningkatan faktor protein

h. Pengaturan kadar kolesterol darah

i. Faktor-faktor libido, cairan tubuh, otot polos

4. Indikasi

Berdasarkan rekomendasi yang dikeluarkan oleh North American Menopause Society (NAMS), indikasi primer pemberian terapi sulih hormon adalah adanya keluhan menopause seperti gejala vasomotor berupa hot flush dan gejala urogenital.12 Di Indonesia, terapi sulih hormon diberikan hanya pada pasien menopause dengan keluhan terkait defisiensi estrogen yang mengganggu atau adanya ancaman osteoporosis dengan lama pemberian maksimal 5 tahun.

5. Kontra Indikasi

The American College of Obstetrics and Gynaecologists menetapkan kontra indikasi penggunaan terapi sulih hormon, sebagai berikut:13 Kehamilan

Perdarahan genital yang belum diketahui penyebabnya

Penyakit hepar akut maupun kronik atau Penyakit trombosis vaskular

Pasien menolak terapi

Kontra indikasi relatif

Hipertrigliseridemia

Riwayat tromboemboli

Riwayat keganasan payudara dalam keluarga

Gangguan kandung empedu

Mioma uteriThe Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists14 menyebutkan beberapa kontra indikasi absolut terapi sulih hormon, yaitu karsinoma payudara, kanker endometrium, riwayat tromboemboli vena dan penyakit hati akut. 6. Cara Pemberian

Sulih hormon dapat berisi estrogen saja atau kombinasi dengan progesteron. Pilihan rejimen yang digunakan bergantung pada riwayat histerektomi. Untuk wanita yang tidak menjalani histerektomi, umumnya diberikan kombinasi dengan progesteron untuk mengurangi risiko terjadinya keganasan pada uterus.

a. Rejimen I, yang hanya mengandung estrogen

Rejimen ini bermanfaat bagi wanita yang telah menjalani histerektomi. Estrogen diberikan setiap hari tanpa terputus.

b. Rejimen II, yang mengandung kombinasi antara estrogen dan progesteron.

Kombinasi sekuensial: estrogen diberikan kontinyu, dengan progesteron diberikan secara sekuensial hanya untuk 10-14 hari (12-14 hari) setiap siklus dengan tujuan mencegah terjadinya hiperplasia endometrium. Lebih sesuai diberikan pada perempuan pada usia pra atau perimenopause yang masih menginginkan siklus haid.

Estrogen dan progesteron diberikan bersamaan secara kontinyu tanpa terputus. Cara ini akan menimbulkan amenorea. Pada 3-6 bulan pertama dapat saja terjadi perdarahan bercak. Rejimen ini tepat diberikan pada perempuan pascamenopause.

7. Bentuk Sediaan

Sediaan sulih hormon yang terdapat di Indonesia adalah:15a) Estrogen, dalam bentuk 17 estradiol, estrogen ekuin konjugasi (CEE), estropipat, estradiol valerat dan estriol.

b) Progestogen, seperti medroksi progesteron asetat (MPA), didrogesteron, noretisteron, linesterenol.

c) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen sekuensial seperti 2 mg estradiol valerat + 10 mg MPA, 2 mg estradiol valerat + 1 mg siproteron asetat, 1-2 mg 17 estradiol + 1 mg noretisteron asetat.

d) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen kontinyu seperti 2 mg 17 estradiol + 1 mg noretisteron asetat.

e) Sediaan yang bersifat estrogen, progesteron dan androgen sekaligus, yaitu tibolon

f) Sediaan plester maupun krim yang berisi estrogen berupa 17 estradiol.

g) Sediaan estrogen dalam bentuk krim vagina yang berisi estriol.

8. Sediaan Kombinasi Estrogen dan Progesteron

Pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko terjadinya hiperplasia bahkan karsinoma endometrium, maka wanita yang menggunakan terapi sulih hormon dan tidak menjalani histerektomi diberi progesteron sebagai tambahan. Untuk keperluan ini digunakan progestogen sintetik, sebab progesteron sangat sulit diabsorpsi meskipun diberikan dalam bentuk mikro, selain itu juga sebuah laporan kasus menyebutkan bahwa progesteron menimbulkan efek hipnotik sedatif.Progestogen memiliki aktivitas androgenik, terutama derivat 19-nortestosteron seperti norgestrel dan norethindron (noretisteron). Sebaliknya, derivat C-21 pregnane seperti medroksiprogesteron asetat, didrogesteron, medrogeston dan megestrol asetat merupakan androgen yang sangat lemah. Tiga derivat 19-nortestosteron dengan efek androgenik yang dapat diabaikan yaitu desogestrel, norgestimate dan gestodene belakangan ini mulai digunakan sebagai kombinasi kontrasepsi oral dan sulih hormon.15

9. Jenis dan Dosis yang Dianjurkan Berikut adalah dosis yang dianjurkan di Indonesia. 15,16Tabel 1. Dosis Anjuran Sulih Estrogen

JenisKontinyuDosis

Estrogen konjugasiOral0.3-0.4 mg

17 estradiolOral1-2 mg

Transdermal50-100 mg

Subkutan25 mg

Estradiol valerateOral 1-2 mg

Estradiol Oral 0,625-1,25 mg

Tabel 2. Dosis Anjuran Sulih Progesteron

JenisSekuensialKontinyu

Progesteron300 mg100 mg

Medroksiprogesteron asetat (MPA)10 mg2,5-5 mg

Siproteon asetat1 mg1 mg

Didrogesteron10-20 mg10 mg

Normogestrol asetat5-10 mg2,5-5 mg

10. Lama Penggunaan

Menurut NHMRC17 lamanya pemberian terapi sulih hormon adalah sebagai berikut:

a. Untuk penatalaksanaan gejolak panas, pemberian terapi sulih hormon sistemik selama 1 tahun dan kemudian dihentikan total secara berangsur-angsur (dalam periode 1-3 bulan) dapat efektif.

b. Untuk perlindungan terhadap tulang dan menghindari atrofi urogenital, pemakaian jangka lama diindikasikan tetapi lamanya waktu yang optimal tidak diterangkan dengan jelas.

c. Setelah penghentian terapi masih terdapat manfaat untuk perlindungan terhadap tulang dan koroner, tetapi menghilang bertahap setelah beberapa tahun.

Mengacu pada hasil penelitian terbaru dari WHI, lama pemakaian terapi sulih hormon di Indonesia maksimal 5 tahun. Hal ini ditentukan berdasarkan aspek keamanan penggunaan terapi sulih hormon jangka panjang.

11. Efek Samping Terapi Sulih Hormon

Seperti semua obat lainnya, sulih hormon dapat menimbulkan efek samping. Efek samping terkait estrogen berupa mastalgia (nyeri pada payudara), retensi cairan, mual, kram pada tungkai dan sakit kepala. Kenaikan tekanan darah dapat terjadi, namun sangat jarang. Perlu untuk menginformasikan kepada pasien bahwa mastalgia tidak berkaitan dengan kanker payudara. Sedangkan efek samping terkait progestin antara lain retensi cairan, kembung, sakit kepala dan mastalgia, kulit berminyak dan jerawat, gangguan mood dan gejala seperti gejala pramenstrual.

Perdarahan vagina merupakan keluhan yang sering ditemui dan meresahkan pasien. Penggunaan progestin kontinyu dapat menyebabkan perdarahan vagina yang tidak dapat diprediksi polanya, dengan atau tanpa spotting selama beberapa bulan. Sebanyak 5-20% dari wanita ini bisa pernah mengalami amenorea dan mungkin beralih ke terapi hormon siklik yang memberikan pola perdarahan yang lebih dapat diprediksi. Keluhan-keluhan ini menghilang sendiri dalam beberapa bulan atau dengan mengganti jenis dan dosis sulih hormon. Pada pemakaian plester dapat terjadi iritasi kulit.

Banyak orang berpendapat bahwa pemakaian terapi sulih hormon dapat menyebabkan penambahan berat badan namun berbagai penelitian tidak membuktikan adanya hubungan antara sulih hormon dengan kenaikan berat badan permanen. Nafsu makan memang meningkat, namun diperkirakan akibat wanita tersebut merasa sehat dan nyaman. Pemberian terapi sulih hormon mempengaruhi distribusi lemak, terutama pada panggul dan paha, namun tidak pada perut. Perlu diingat bahwa 45% wanita mengalami kenaikan berat badan pada usia 50-60 tahun meskipun mereka tidak mendapatkan terapi sulih hormon.18

12. Algoritme Penggunaan Terapi Sulih Hormon pada Wanita Menopause20

13. Pengaruh Terapi Kombinasi Estrogen dan Progesteron terhadap Kualitas Hidup Wanita Post Menopause

Randomised placebo controlled double blind trial oleh Amanda J Welton, dkk dalam jurnal yang berjudul Health related quality of life after combined hormone replacement therapy (2008)21 menyatakan bahwa wanita yang menggunakan terapi kombinasi conjugated equine oestrogen 0.625 mg plus medroxyprogesterone acetate 2.5/5.0 mg peroral satu kali setiap hari selama satu tahun menunjukkan penurunan gejala menopause yang berupa hot flush, keringat malam, nyeri pada sendi dan otot, insomnia, rasa kering pada vagina sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup wanita post menopause, tetapi terdapat keluhan nyeri tekan pada payudara dan discharge vagina. Kualitas hidup wanita post menopause semakin meningkat seiring dengan lamanya penggunaan terapi kombinasi hingga bertahun tahun.

Madge R. Vickers, dkk dalam jurnal yang berjudul Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women (2007)22 dengan design multicentre, randomised, placebo controlled, double blind trial menyatakan bahwa terapi kombinasi conjugated equine oestrogens plus medroxyprogesterone acetate 2.5/5.0 mg peroral yang dikonsumsi satu kali sehari selama 10 tahun mempunyai efek samping pada kejadian penyakit jantung dan thromboemboli vena. Perbandingan terapi kombinasi hormon dan terapi estrogen saja dengan conjugated equine oestrogens 0.625 mg peroral terhadap kejadian penyakit penyakit yang tersebut diatas menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan. Meskipun terapi sulih hormon mempunyai beberapa efek samping namun terapi sulih hormon secara nyata dapat meningkatkan kualitas hidup wanita pasca menopause.

Cross-sectional study oleh Judith K. Ockene, PhD, MEd dalam jurnal yang berjudul Symptom Experience After Discontinuing Use of Estrogen Plus Progestin (2005)23 menyatakan bahwa wanita post menopause setelah menghentikan terapi kombinasi conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone selama 8 10 bulan mengalami gejala vasomotor, nyeri, dan kekakuan sendi.

Cosetta Minelli, dkk dengan probabilistic clinical decision analysis dalam jurnal yang berjudul Benefits and harms associated with hormone replacement therapy: clinical decision analysis (2004)24 menyatakan bahwa penggunaan terapi sulih hormon dengan estrogen dapat mengurangi gejala gejala yang menyertai kehidupan wanita post menopause sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup, tetapi dapat meningkatkan resiko terkena kanker payudara dan kanker endometrium.

Randomised controlled trial oleh Jennifer Hays, Ph.D, dkk. dalam jurnal yang berjudul Effects of Estrogen plus Progestin on Health-Related Quality of Life (2003)25 menyatakan bahwa tidak ada efek yang signifikan pada kesehatan, vitalitas, kesehatan mental, gejala depresi, ataupun hasrat seksual setelah menggunakan terapi kombinasi estrogen dan progestin selama 1 3 tahun, sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi estrogen dan progestin tidak mempunyai efek yang bermakna secara klinis pada kualitas hidup wanita post menopause.

Jurnal yang berjudul Quality-of-Life and Depressive Symptoms in Postmenopausal Women After Receiving Hormone Therapy (2002)26 oleh Mark A. Hlatky, MD, dkk dengan design randomized, placebo-controlled, double-blind trial menyimpulkan bahwa terapi sulih hormon yang digunakan selama 3 tahun dapat meningkat kesehatan mental dan mengurangi gejala depresi yang sangat berpengaruh pada kualitas hidup wanita menopause.Berdasarkan jurnal jurnal yang tersebut diatas dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi sulih hormon dapat menurunkan gejala gejala pada wanita post menopause sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup. Terapi sulih hormon yang hanya menggunakan estrogen dapat menimbulkan dampak yang kurang baik yaitu kanker endometrium dan kanker payudara. Dampak yang kurang baik ini dapat diatasi dengan pemberian tambahan hormon progesteron untuk memberikan efek yang berlawanan terhadap kerja estrogen. Kerugian dari terapi sulih hormon berbeda antara wanita yang satu dengan yang lainnya karena setiap wanita mempunyai dosis yang tidak sama dan meskipun telah menggunakan terapi sulih hormon untuk mengatasi gejala klimakterium namun tetap harus waspada terhadap proses keganasan pada payudara dan rahim, risiko terjadi penyakit jantung koroner, thromboemboli vena, dan stroke.BAB III

KESIMPULAN

1. Gejala menopause yang dirasakan wanita dapat mengganggu aktifitas sehari-hari sehingga menurunkan kualitas hidup.2. Terapi sulih hormon dengan kombinasi estrogen dan progesteron dapat meningkatkan kualitas hidup wanita post menopause.3. Efek samping terapi sulih estrogen dapat diminimalisir dengan menggunakan terapi kombinasi estrogen dan progesteron.K L I M A K T E R I U M

Klimakterik Awal

Perimenopause

35

65

55

45

Klimakterik Akhir

Gambar 1. Masa Klimakterium

Gejala Menopause

Faktor risiko osteoporosis (+)

Faktor risiko osteoporosis (-)

Diskusikan penggunaan HRT dengan pasien

Periksa densitas mineral tulang

Densitas tulang Normal

Densitas tulang rendah

HRT (-)

HRT (+)

Diet dan gaya hidup sehat

Pilihan HRT atau alternatif

Pilihan terapi lain

Riwayat Kanker payudara

Tidak perlu HRT

Ada

Tidak ada

HRT jangka pendek

Diskusikan terapi lain, pertimbangkan HRT

Riwayat Keluarga dengan Kanker Payudara

2