1.1 Pemphigus Vulgaris

1.1.1 Definisi dan Etiologi

Pemphigus merupakan penyakit yang berpotensial mengancam hidup karena terjadinya lepuh dan erosi pada kulit dan membran mukosa. Lesi epitelial merupakan hasil dari autoantibodi yang beraksi dengan glikoprotein autosomal yang terdapat pada permukaan sel keratinosit. Reaksi imun melawan glikoprotein ini menyebabkan kehilangan sel, berakhir dalam bentuk bula intraepitelial. Terdapat 0,5 hingga 3,2 kasus yang dilaporkan setiap tahunnya per 100.000 populasi, dengan insidensi tertinggi terjadi pada dekade kelima dan keenam, meskipun jarang dilaporkan pada anak-anak dan orang muda. Varian utama pemphigus adalah pemphigus vulgaris, pemphigus vegetans, pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus, paraneoplastic pemphigus (PNPP), dan drug-related pemphigus. Pemphigus vegetans merupakan varian dari pemphigus vulgaris dan pemphigus erythematosus varian dari pemphigus foliaceus. Kedua bentuk penyakit ini memiliki antibodi yang langsung melawan target dengan antigen yang berbeda pd permukaan sel, berakhir pada suatu lesi pada lapisan epitelium yang berbeda. Pada pemphigus foliaceus, kerapuhan terjadi pada lapisan sel granular superfisial, sedangkan pemphigus vulgaris lesinya dalam diatas lapisan sel basal. Keterlibatan mukosa bukan merupakan ciri dari bentuk penyakit foliaceus dan erythematous.Pemphigus Vulgaris adalah bentuk yang paling umum dari pemphigus, terdata lebih dari 80% kasus. Mekanisme yang mendasari penyebab lesi intraepitelial dari PV adalah ikatan autoantibodi IgG ke desmoglein 3, sebuah transmembran molekul adhesi glikoprotein pada desmosom. Kehadiran autoantibodi desmoglein 1 merupakan karakteristik pemphigus foliaceus, tetapi antibodi ini juga dideteksi pada pasien dengan long-standing PV. Petunjuk untuk hubungan autoantibodi IgG dengan formasi lesi PV ditunjukkan dengan melepuhnya kulit tikus setelah transfer pasif IgG dari pasien dengan PV. Mekanisme dimana antidesmoglein menyebabkan hilangnya cell-to-cell adhesion merupakan hal yang kontroversi. Beberapa peneliti percaya bahwa ikatan antibodi PV akan mengaktifkan protease, namun keterangan yang baru mendukung teori tersebut yaitu antibodi PV secara langsung menghalangi fungsi adhesi dari desmoglein.

Gambar 1.1 Acantholysis - Tzank cells (sel epitel yang lebih kecil dan lebih bundar)

Terpisahnya sel-sel disebut acantholisis, terdapat di lapisan bawah dari stratum spinosum. Observasi elektron mikroskopik menunjukkan perubahan awal epitelial sebagai kehilangan substansi semen interselular, diikuti dengan pelebaran ruang interselular, destruksi desmosom, dan terakhir degenerasi selular. Hasil dari progresif acantholisis adalah bulla suprabasillar klasik, termasuk peningkatan area epitelium yang menjadi lebih besar, hasilnya adalah kehilangan area yang luas dari kulit dan mukosa.

Pemphigus telah dilaporkan sama dengan penyakit autoimun lainnya, terutama myasthenia gravis. Pasien dengan thymoma juga memiliki insidensi tinggi untuk terkena pemphigus. Beberapa kasus pemphigus telah dilaporkan dengan pasien yang memiliki kelainan autoimun multipel atau adanya neoplasma seperti lymphoma. Frekuensi kematian lebih tinggi pada orang yang berusia lanjut dan pasien yang menggunakan kortikosteroid dosis tinggi yang dapat meningkatkan infeksi dan septikemi bakteri, khususnya dari Staphylococcus aureus. 1.1.2 Manifestasi Klinis

Luka klasik untuk pemphigus adalah bulla berdinding tipis pada mukosa atau kulit normal. Bulla cepat pecah namun terus menyebar secara periperal, sehingga meninggalkan area kulit terbuka yang besar. Tanda khas dari penyakit ini dapat diperoleh dengan memberi tekanan pada bulla yang utuh. Pada pasien dengan PV, bulla membesar dengan ekstensi pada permukaan yang tampak normal. Tanda khas lain dari penyakit ini adalah penekanan pada area yang tampak normal menghasilkan pembentukan luka baru. Fenomena ini, disebut tanda Nikolsky, dihasilkan dari lapisan atas kulit tertarik menjauh dari lapisan basal. Tanda Nikolsky paling sering dikaitkan dengan pemphigus namun juga dapat terjadi pada epidermolysis bullosa.

Sebagian pasien dengan pemphigus mengembangkan penyakit fulminasi akut, namun disebagian besar kasus, penyakit berkembang lebih lambat, biasanya selama berbulan-bulan untuk berkembang sampai penuh.

Gambar 1.2 Gambar histologi PV. Bulla suprabasilar dengan acantholysis

A

B

Gambar 1.3 (A) erosi dangkal irregular pada mukosa bukal dan permukaan tengah lidah disebabkan pemphigus. (B) Bulla pada kulit pasien dengan PV.

1.1.3 Manifestasi OralDelapan puluh sampai 90% pasien dengan PV kadang-kadang selama perkembangan penyakitnya memperlihatkan lesi oral sebagai tanda pertamanya. Lesi oral dapat dimulai dengan bulla klasik pada daerah yang tak terinflamasi, lebih seringnya dokter melihat ulSer dangkal irregular karena bullanya sudah pecah. Lapisan tipis epitel mengelupas dengan pola yang irregular, meninggalkan permukaan yang gundul. Pinggiran dari lesi meluas ke perifer setelah beberapa minggu hingga memperlihatkan bentuk yang besar di mukosa oral. Umumnya lesi mulai terbentuk di mukosa bukal, yaitu pada area bekas trauma di sekitar lengkung oklusal. Palatum dan gingiva adalah tempat yang umum dalam perkembangannya.Umumnya lesi oral muncul sampai 4 bulan sebelum lesi kulit tampak. Jika perawatan dimulai selama masa ini, penyakit dapat lebih mudah di kontrol dan kesempatan untuk kesembuhannya lebih tinggi. Seringnya, diagnosa awal terlewatkan, dan lesi salah terdiagnosa menjadi infeksi herpes atau kandidiasis. Beberapa pasien PV memiliki kandidiasis yang bersamaan keberadaannya, hal ini membuat gambaran klinis khas dari lesi pemphigus tertutup. Ada juga beberapa grup pasien pemphigus yang penyakitnya membekas pada mukosa oral. Pasien ini sering memiliki hasil negatif pada direct immunofluoresence.

Pemphigus harus dapat dibedakan dari infeksi virus akut, erythema multiform atau kategori RAS. Lesi pemphigus tidak membulat dan simetris seperti lesi RAS melainkan tidak beraturan dan terkadang memiliki epitel detached pada perifer. Dalam kasus yang sama, lesi mungkin berawal dari gingiva dan disebut deskuamatif gingivitis. Deskuamatif gingivitis tidak dapat terdioagnosis sendiri, lesi ini harus dibiopsi untuk mengeluarkan kemungkinan dari PV seperti pemphigoid bullous, membran mukus pemphigoid, dan erosif lichen planus.

1.1.4 Tes LaboratoriumPV didiagnosis dengan biopsi. Biopsi sebaiknya dilakukan pada vesikel dan bulla yang utuh kurang dari 24 jam, karena lesi ini jarang pada mukosa oral, contoh dari biopsi sebaiknya diambil dari pinggir lesi, dimana area dengan cirri acantholysis suprabasilar dapat diobservasi oleh pathologist. Terkadang beberapa biopsi dibutuhkan sebelum diagnosis yang benar bisa dibuat. Jika pasien positif pada Nikolsky sign, tekanan dapat ditempatkan pada mukosa tersebut untuk menghasilkan lesi baru, dapat dilakukan biopsi pada lesi yang baru ini. Biopsi yang kedua, dipelajari oleh DIF, sebaiknya dilakukan ketika pemphigus dimasukkan dalam diagnosis banding. Studi ini dilakukan pada spesimen biopsi dari perilesi mukosa atau kulit yang tampak normal. Pada teknik DIF ini, fluorescein labeled antihuman immunoglobulin ditempatkan di atas spesimen biopsi pasien. Pada kasus PV, teknik ini akan mendeteksi antibodi, biasanya IgG dan komplemen, mengelilingi permukaan keratinosit.

Tes indirect immunofluorescent antibody membantu membedakan pemphigus dari pemphigoid dan lesi oral kronis lainnya dan membantu dalam peningkatan pengobatan pasien pemphigus. Pada teknik ini, serum dari pasien dengan penyakit bullous ditempatkan di atas slide struktur epidermal (biasanya esophagus monyet). Slide selanjutnya dilapisi dengan fluorescein-tagged antihuman gamma globulin. Pasien dengan pemphigus vulgaris memiliki antibodi antikeratinosit melawan substansi interseluler yang terlihat dibawah fluorescent microscope. ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) dapat mendeteksi desmoglein 1 dan 3 pada sampel serum pasien PV. Tes laboratorium ini memberikan cara baru untuk menghasilkan diagnosis yang akurat dari PV dan juga berguna untuk memantau perjalanan penyakit. 1.1.5 Pengobatan

Aspek penting dalam pengobatan pasien adalah diagnosis awal, ketika dosis rendah pengobatan dapat digunakan dalam periode yang singkat untuk mengontrol penyakit. Alur utama dari pengobatan yatitu dosis tinggi dari kortikosteroid sistemik, biasanya diberikan dalam dosis 1 atau 2 mg/kg/d. Ketika steroid harus diberikan dalam jangka waktu yang lama, obat pembantu seperti azathiopine atau cyclophosphamide diberikan untuk mengurangi komplikasi penggunaan kortikosteroid jangka lama. Prednison biasanya digunakan di tahap awal agar penyakit terkontrol kemudian dosis prednison akan diturunkan. Tidak ada satupun perawatan untuk pemphigus yang terbatas di mulut, tetapi penelitian selama 5 tahun tentang oral pemphigus menunjukkan bahwa tidak ada manfaat tambahan dari penambahan cyclophosphamide atau cyclosporine pada prednison dibandingkan dengan jika hanya menggunakan prednisone Hal ini menunjukkan tingkat komplikasi yang tinggi dalam kelompok obat immunosupresif. Umumnya penelitian pada pemphigus kulit menunjukkan penurunan tingkat kematian ketika terapi adjuvant diberikan bersama prednison. Obat immunosupresif baru, mycophenolate, telah efektif pada pasien yang resisten terhadap adjuvant. Kebutuhan terhadap steroid sistemik dapat diturunkan pada kasus pemphigus oral dengan mengkombinasikan steroid topikal dan sistemik, salah satunya dengan memberikan tablet prednison yang lama larut dalam mulut sebelum ditelan atau dengan menggunakan krim steroid topikal yang potensial. Terapi lainnya yang cukup menguntungkan yaitu dapsone, tetracycline, dan plasmapheresis. Plasmapheresis berguna pada pasien yang sukar sembuh dengan kortikosteroid. 1.2 Bullous Pemphigoid

1.2.1 Definisi dan Etiologi

Bullous pemphigoid adalah penyakit respon autoimun dengan karakteristik berupa bula subepidermal deposit IgG dan C3. Dalam Burkets BP adalah penyakit autoimun yang disebabkan oleh pengikatan autoantibodi kepada antigen spesifik yang ditemukan di region lamina lucia. Sering ditemukan pada usia dewasa di atas 60 tahun dan bersifat idiopatik. Namun, pada beberapa penelitian menyebutkan bahwa penyakit ini dapat disebabkan oleh obat. Penyakit ini dapat berlangsung beberapa bulan sampai 5 tahun dan dapat sembuh dengan sendirinya. Bullous pemphigoid dapat menyebabkan kematian pada orang tua dengan kondisi lemah.

1.2.2 Gambaran KlinisKarakteristik lesi kulit dari bullous pemphigoid adanya blister pada dasar yang eritematous yang terdapat pada kulit kepala, lengan, kaki, ketiak dan paha. Tanda lain adalah adanya makula pruritus dan papula. Pasien dengan BP dapat terkena dalam satu periode atau terjadi rekurensi. BP jarang menyebabkan kematian karena bulla tidak berkembang pada perifer untuk membentuk benjolan yang besar, walaupun kematian dari sepsis atau penyakit kardiovaskular telah dilaporkan pada beberapa kelompok pasien usia lanjut.

Gambar 1.4 Lesi bullous pemphigoid pada kulit kepala

1.2.3 Manifestasi Oral

Keterlibatan oral umum terjadi dalam BP. Terjadi pada 30-50% pasien. Lesi oral dari BP lebih kecil, terbentuk lebih lambat dan lebih tidak menyakitkan dibandingkan pada pemphigus vulgaris dan perluasan ke labial tidak terjadi. Gingivitis deskuamatif juga dilaporkan pada manifestasi oral yang umum dari BP dan lesi gingival merupakan satu-satunya tempat keterlibatan oral. Lesi gingival terdiri dari oedema generalisata, inflamasi, dan deskuamasi dengan area yang terlokalisasi dari pembentukan vesikel.

Gambar 1.5 Manifestasi oral bullous pemphigoid

1.2.4 Diagnosis Banding

Penyakit mayor yang secara klinis muncul nenyerupai BP adalah bentuk erosif dari lichen planus, pemphigus dan beberapa bullous subepitel lainnya.

1.2.5 PerawatanPasien dengan lesi BP yang terlokalisasi dapat dilakukan perawatan dengan steroid topical potensi tinggi, dimana pasien dengan penyakit parah membutuhkan kortikosteroid atau kombinasi obat imunosupresif seperti azathioprine, cyclophosphamide atau mycophenolate. Pasien dengan penyakit level sedang dapat dicegah menggunakan steroid dengan penggunaan dapsone atau kombinasi tetrasiklin dan nikotiamid.

1.3 Pemphigus Vegetans

1.3.1 Definisi

Pemphigus adalah suatu penyakit dengan kelainan autoimun yang bersifat fatal bagi kehidupan (Son, et al., 2011). Pemphigus sendiri berasal dari Bahasa Greek yaitu pemphix yang berarti busa atau lepuhan, sehingga kelainan ini berupa busa atau lepuhan kronik yang terjadi pada kulit atau mukosa. Pemphigus vegetans merupakan varian dari pemphigus vulgaris yang paling jarang terjadi, kelainan ini hanya terjadi sekitar