pemilihan superdisintegran pada pembuatan oral disintegrating tablet
DESCRIPTION
Bahan Kuliah BTF Fakultas Farmasi USU.TRANSCRIPT
PEMILIHAN SUPERDISINTEGRAN PADA PEMBUATAN ORAL DISINTEGRATING TABLET
PEMILIHAN SUPERDISINTEGRAN PADA PEMBUATAN ORAL DISINTEGRATING TABLET
Prof. Karsono
Dalam beberapa tahun terakhir, ada perkembangan yang cepat mengenai beberapa Oral Disintegarating Tablet (ODT) yang tersedia di pasaran. ODT pada umumnya dikenali sebagai bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif dimana hancur atau pecah dengan cepat dan melarut di mulut tanpa memerlukan air dalam waktu 60 detik. ODT juga diketahui sebagai larut cepat, cepat meleleh, pelarutan cepat, atau tablet larut oral. Farmakope Eropa mengakui ODTs sebagai tablet orodispersible atau tablet yang ditunjukkan ditempatkan di mulut kemudian akan terdispers dengan cepat sebelum ditelan. Produk ini meningkat di popularitas karena pemakai, tua muda, dan kemudahan dalam pemakaian. Dalam penambahannya, Industri Farmasi telah menemukan kesempatan memperpanjang siklus hidup atau membedakan produk mereka dengan penawaran bentuk sediaan baru.
Sekarang ODT telah tersedia beberapa bentuk dan ukuran, dan beberapa membutuhkan pengemasan khusus. Pada umumnya, ODT dapat menampung sebesar 500 mg bahan aktif, meskipun 100-200 mg adalah batas untuk penghancuran cepat.
Beberaapa tekhnologi telah tersedia dalam pembuatan ODTs. Metode persiapan yang paling umum adalah molding, lyophilization atau freeze-drying, dan cetak langsung. Metode lain yang termasuk adalah cotton-candy, spray drying, sublimasi, dan setiap metode memili keuntungan dan kerugian. Sebagai contoh, meskipun lyophilization menghasilkan tablet dengan kecepatan hancur yang sangat cepat ( kurang dari 5 detik) tetapi tablet kurang kuat (rapuh) sehingga biasanya membutuhkan pengemasan khusus.
Cetak langsung adalah metode yang biasa digunakan dalam pembuatan ODTs. Karena cetak langsung menggunakan peralatan pencetakan tablet yang ada dengan kecepatan tinggi dan menggunakan bahan eksipien yang umum digunakan, cetak langsung biasanya adalah metode yang paling disukai dalam pembuatan ODTs. Formula cetak langsung memiliki sifat fisika yang relatif lebih baik dibandingkan dengan metode lain yang dapat menghilangkan kebutuhan untuk pengemasan khusus seperti pengemasan dengan blister.
EKSIPIEN DALAM FORMULASI ODT SECARA CETAK LANGSUNG
Formulasi ODT dengan cetak langsung biasaya mengandung diluent (pengencer), bahan disintegran (penghancur), pelicin, bahan pemabantu mengalir, perasa, pemanis, dan pewarna. Tinjauan dari produk Tinjauan dari produk ODT sekarang yang ada di pasaran menunjukkan bahwa mannitol adalah diluent yang biasa digunakan atau bulk eksipien (eksipien berbentuk dadih). Pencetakan langsung manitol menunjukkan kualitas yang semestinya seimbang antara kemanisan, rasa di mulut, kemampuan melarut, dan kemampuannya terdispers yang cepat karena wicking, sebagai hasilnya, manitol telah meningkat pemakaiannya dalam populasi untuk ODTs dibandingkan diluent lain yang secara khusus digunakan dalam cetak langsung seperti Laktose.
Untuk mencapai waktu hancur yang cepat, formulasi cetak langsung ODT secara khas mengandung level/kadar superdisintegrant yang tinggi. Tergantung dari level dan karakteristik dari bahan aktif farmasi dan profil pelepsan yang diinginkan, kadar superdisintegran yang dapat digunakan antara 10-20 wt % dari formulasi dan dapat lebih tinggi atau lebih rendah dalam kasus tertentu. Dengan demikian dalam pengembangan formulasi ODT untuk cetak langsung sangat penting memperhatikan pemilihan bahan superdisintegran yang optimal.
Cetak langsung sebagai formulasi yang paling banyak digunakan, penambahan eksipien yang mungkin mencakup bahan pembantu mengalir yang cocok, dan pelicin untuk pembuatan tablet, karena tablet dimaksudkan melarut di dalam mulut, ODTs sering mengandung rasa dan pemanis untuk menutupi rasa pahit dari bahan aktif. Akhirnya, pewarna dapat ditambahkan ke dalam formulasi untuk menambha nilai keindahan dan dapat membantu identifikasi akhir dari bentuk sediaan.
Pemilihan Bahan Superdisintegran
Meskipun efek utama dari bahan superdisintegran adalah penentuan kecepatan waktu hancur, ketika digunakan pada jumlah yang tinggi juga dapat mempengaruhi rasa di mulut, kekerasan tablet, dan friabilitas. Dengan demikian beberapa faktor harus dipertimbangakn dalam pemilihan bahan superdisintegran.
DISINTEGRATION (BAHAN PENGHANCUR)
Bahan penghancur ( disintegran) harus cepat merangsang saliva ke dalam tablet untuk menghasilkan pengembangan volume dan yekanan hidrostatik perlu untuk mencapai penghancuran yang cepat di dalam mulut.
Compactability (kemampuan untuk dikompakkan/ dicetak)
Ketika dalam pembuatan ODT, compactability diinginkan untuk tablet dengan kekerasan yang dapat diterima pada pemberian kekuatan pencetakan untuk menghasilkan tablet yang kuat dan untuk menghindari kebutuhan penggunaan pengemasakn khusus meskipun dengan kecepatan produksi yang cepat. Dengan demikian, bahan disintegran yang semakin mudah dicetak atau dikompakkan akan menghasilkan tablet yang lebih kuat, dan friabilitas tablet berkurang.
Rasa di mulut (Mouth feel)
Untuk mencapai kepatuhan pasien ODT harus menyediakan pengalaman cita rasa terhadap pasien. Pasien yang lebih besar dapat menghasilkan perasaan keras di mulut. Dengan demikian dipilihlah partikel-partikel kecil. Jika tablet bentuk gel seperti kekentalan/konsistensi ketika kontak dengan air, bagaimanapun tablet bentuk gel menghasilkan bentuk gummy dimana banyak pemakai ditemu tidak menyenangi hal ini.
Bahan pengalir (Flow)
Seprti semua formulasi tablet cetak langsung, mencapai aliran yang baik dan keseragaman kadar adalah penting untuk mencapai dosis per unit yang diperlukan. Dalam formulasi tablet yang khas/ khusus superdisintegran digunakan pada 2-5% wt dari formulasi tablet. Dengan formulasi ODT, level/ jumlah disintegran ( bahan penghancur) lebih penting karena disintegran memberi kontribusi lebih besar terhadap karakteristik aliran dari total campuran.
Pemilihan secara optimal bahan disintegran untuk formulasi tergantung pada pertimbangan dari efek jika bahan tersebut dikombinasikan dari semua faktor tersebut ( waktu hancur, compactability, rasa di mulut, aliran).
Evaluasi karakteristik fisika dari superdisintegrant yang menguntungkan.
Sekarang, ketersediaan bahan disintegrant (penghancur) dievaluasi untuk ukuran partikel, distribusi ukuran partikel, kemampuan mengalir, compactability, bentuk partikel, dan morfologi. Pilihan superdisintegrant yang dipelajari :
1.Crospovidone A1 (kualitas ukuran partikel standart) ( Polyplasdone XL, International Speciality Product, Wayne, NJ)
2.Crospovidone A2 (Ukuran partikelnya halus/ serbuk halus) (Polyplasdone XL, International Speciality Product, Wayne, NJ)
3.Crospovidone B (Kollidon CL, BASF, Ludwigshafen, Germany)
4.Natrium pati glycolate (Explotab, JRS Pharma, Patterson, NY)
5.Natrium Croscarmellose (Ac-Di-Sol, FMC, Philadelphia, PA)
Tabel 1.
Crospovidone adalah polimer tidak larut, homopolymer netral berikatan silang antara N-vinyl-2-pyrolidone. Crospovidone tersedia dalam variasi ukuran partikel. Menurut Farmakope US (USP) memerikan Na pati glycolate sebagai garam natrium dari carboxmethyl eter dari pati (starch) atau ikatan silang dari carboxymethyl eter dari pati (starch), dan Na croscarmellose (Ac-Di-Sol) diberikan sebagai garam Na dari ikatan silang, sebagian O- (Carboxy termetilasi) cellulose.
Ukuran Partikel dan Distribusi
Perbandingan ukuran partikel bahan disintegran yang bervariasi ditunjukkan dalam table 1 dan figure I diatas dan menunjukkan :
Natrium Pati glycolate (Sodium starch glycolate) dan Natrium croscarmellose menunujukkan ukuran rata-rata partikel yang sama/serupa, walaupun demikian, Natrium pati glycolate (Sodium starch glycolate) mempunyai distribusi yang lebih sempit, yang mana menyebabkan siat aliran yang baik. Perbeaan ukuran partikel antara variasi tipe crospovidone juga ditunjukkan dalam table. Karena crospovidone A2 menawrkan ukuran partikel rata-rata terkecil ( 30 m) , Crospovidone A2 sering dipilih karena ukuran partikel kecil memberi hasil rasa yang lebih lembut di mulut.
Flowability (Kemampuan mengalir)
Hasil index kemampuan mengalir dari bahan ditunjukkan pada table 1. Natrium pati glycolate (Sodium starch glycolate) memiliki kemampuan mengalir yang paling baik sebagai hasil dari morfologi partikel yang bulat dan distribusi ukuran pertikel yang sempit.
Bentuk Partikel dan Morfologi
Ketika di uji dan diperiksa di bawah mikroskop elekron, partikel Natrium pati glycolate (Sodium starch glycolate) berbentuk bulat. (Lihat gambar 2). Partikel crospovidone nampak seperti butir-butir (granular) dengan banyak pori-pori, walaupun partikel Crospovidone B menunjukkan pori yang sedikit. Morfology partikel berpori ini memfasilitasi wicking yang cepat dari cairan ke dalam kedua partikel dan tablet yang nantinya akan mempengaruhi compactability (kemampuan dikempa/dicetak) dari bahan-bahan tersebut. Partikel Natrium croscarmellose memiliki struktur berserat
Compactability (Kemampuan dicetak/dikompakkan)
Compactability (kemampuan dicetak/dikompakkan) dari setiap bahan disintegran dievaluasi dengan mambandingkan kekuatan penghancuran/ kemampuan menghancur pada variasi kekuatan kompresi/pencetakan dari setiap bahan disintegran dengan sedikit lubricant/pelicin yang ditambahkan. (Lihat figure 3)
Hasilnya mengindikasikan bahwa crospovidone adalah bahan disintegrant yang dirasa paling compactable (kompak, mampu dicetak), dan dengan demikian menghasilkan kekuatan penghancuran yang paling tinggi pada pemberian kekuatan pencetakan. Walaupun demikian, hasil juga menunjukkan bahwa Crospovidone A1 dan Crospovidone B dengan ukuran partikel serupa, menunjukkan hasil yang signifikan berbeda. (Crospovidone A1 lebih compacable dibandingkan dengan Crospovidone B)
Contoh Formulasi
Contoh 1 : Evaluasi profil pencetakan tablet placebo (compaction tablet placebo)
Table II. Formulasi tablet Placebo ODT
Contoh 1 : Evaluasi profil pengkompakan/compaction dari tablet Placebo.
Dalam pembuatan terkini, 1g tablet placebo disiapkan dengan 20% w/w disintegran menurut formulasi dalam tabel II di atas. Bahan-bahan dicampur kering dan kemudian dicetak menggunakan alat pencetak Rotary (Stokes B2) dengan 3 variasi kekuatan penekanan / pencetakan yaitu ( 8,9 ; 17,8 ; 26,7 kN)
Tablet dievaluasi untuk kekuatan hancur dan friabilitas. Pada kekuatan compaction / pencetakan tertinggi (26,7 kN), capping diperhatikan terjadi pada tablet yang mengandung Natrium Pati glycolate, (lihat figure 4). Catatan bahwa kekuatan pencetakan (compaction) yang paling rendah, semua tablet friabilitasnya sangat ekstrim (>5%), sehingga hasilnya dimasukkan dalam Figure 5. Kemudian waktu penghancuran untuk setiap tablet dievaluasi (lihat figure 6) .Hasil menunjukkan bahwa kekuatan yang dapat diterima /memuaskan untuk memecah tablet dicapai pada kekuatan dua tertinggi untuk semua superdisintegran, walaupun crospovidone menunjukkan besarnya kekuatan yang ditunjukkan untuk hancur secara signifikan lebih tinggi pada kekuatan pencetakan yang sama dibandingkan dengan superdisintegran yang lain.
Hasil dari friabilitas juga menunjukkan kecenderungan yang mirip. Crospovidone A1 dan A2 menunjukkan friabilitas terendah, dengan hasil 0,4 % pada kekuatan pencetakan tertinggi. Hasil dari disintegration (penghancuran) menunjukkan crospovidone mencapai penghancuran yang paling cepat pada waktu hancur ( < 30 detik) dan Natrium croscarmellose menghasilkan waktu hancur yang paling lambat (lebih dari 1 menit).
Ketika tablet placebo mengandung crospovidone A2, Natrium pati glycolate (Sodium starch glycolate), dan Natrium croscarmellose diletakkan diatas cawan petri yang diberi sedikit air, kemampuan relatif dari variasi bahan disintegrant untuk menarik air ke dalam tablet placebo yang mengandung crospovidone A2 terhidrasi sepenuhnya dan seluruhnya lembut karen crospovidone cepat menarik air ke dalam tablet. Sementara itu pusat tablet menyebabkan Natrium Pati glycolate (Sodium starch glycolate) dan Natrium croscarmellose tetap kering dan keras, meskipun tablet dengan Natrium pati glycolate (Sodium starch glycolate) mengembang / membengkak, bagian tepi luar tampak seperti gel.
Contoh-contoh Evaluasi Profil Pencetakan dari Tablet Acetaminophen dengan variasi bahan Superdisintegrant.
Dalam kasus ini, 158 mg tablet acetaminophen ( berat total 1 g) dipersiapkan dengan 20% w/w bahan superdisintegran sesuai dengan formulasi dalam tabel III. Untuk menutupi rasa dari bahan aktif obat, enkapsulasi acetaminophen (88% bahan aktif acetaminophen) dipilih. Level bahan aktif dalam formulasi tablet dipilih dalam produk ODT di pasaran. Untuk mempersiapkan formula dengan acetaminophen, kadar dari manitol dikurangi dibandingkan dengan penggunaan mannitol pada tablet placebo ketika semua bahan lain dipertahankan konstan. Formulasi adalah campuran kering dan kemudian dicetak dengan tiga variasi kekuatan pencetakan yang berbeda sebagai percobaan placebo.
Sekali lagi, tablet dievaluasi untuk kekuatan penghancuran tablet, friabilitas, dan disintegrasi (penghancuran), (lihat Figure 8-10). Pada semua kekuatan pencetakan, tablet acetaminophen dengan Natrium croscarmellose menghasilkan friabilitas tinggi ( > 5%), sehingga hasilnya tidak ditunjukkan dalam figure 9.
Serupa denga hasil dari percobaan placebo, crospovidone menghasilkan tablet terkuat pada pemberian kekuatan kompaksi. Dibandingkan dengan hasil dari percobaan sebelumnya, keseluruhan kekuatan memecah tablet agak menurun karena penggantian dari mannitol dengan bahan aktif. Friabilitasnya juga mengikuti kecenderungan yang sama secara garis besar dengan contoh sebelumnya. Hasil disintegrasi / pemecahan menunjukkan bahwa crospovidone menghasilkan disintegration (pemecahan) tercepat.
Tabel III. Formulasi ODT Acetaminophen.
Ringkasan
Karena formulasi ODT sangat khas menggunakan bahan superdisintegrant denga jumlah yang banyak untuk mencapai pemecahan / penghancuran yang cepat di mulut, ini penting memilih bahan disintegrant untuk mencapai kerja obat yang optimal. Bahan disintegrant seharusnya menghasilkan disintegrasi cepat (hancurnya cepat), terasa lembut di mulut, aliran yang baik, dan kemampuan untuk dicetak yang baik. Hasil menunjukkan bahwa Crospovidone A2 memiliki kombinasi terbaik untuk menghasilkan sifat-sifat ODT yang kuat secara fisik dengan kerja terbaik dan berpotensi tinggi menarik hati konsumen.