Pedoman Diagnosis dan Tatalaksana Infeksi Sitomegalovirus pada HIV PDPAI 2016

UPT HIV

Pedoman Diagnosis dan Tata Laksana Infeksi Sitomegalovirus pada HIV

Perhimpunan Dokter Peduli AIDS IndonesiaBekerjasama dengan

Unit Pelayanan Terpadu HIV RSCM2016

UPT HIV

ii

Pedoman Diagnosis dan Tata Laksana Infeksi Sitomegalovirus pada HIV@2016 Perhimpunan Dokter Peduli AIDS Indonesia

27 + V halaman15 cm x 21 cm

Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang:Dilarang memperbanyak, mencetak, dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun juga tanpa seizin penulis dan penerbit

Pedoman Diagnosis dan Tata Laksana Infeksi Sitomegalovirus pada HIV(ISBN 978-979-17828-5-2) diterbitkan oleh Perhimpunan Dokter Peduli AIDS Indonesia Sekretariat: Unit Pelayanan Terpadu HIV Rumah Sakit Umum Pusat Nasional dr. Cipto Mangunkusumo, Gedung Unit Rawat Jalan Terpadu Lantai 4, Jl. Diponegoro No. 71, Jakarta Pusat, 10430

Cetakan Pertama, Desember 2016

iii

Tim Penyusun

Prof. Dr. dr. Samsuridjal Djauzi, SpPD, K-AIProf. dr. Zubairi Djoerban, SpPD-KHOMdr. Teguh H. Karjadi, SpPD, K-AIdr. Fera Ibrahim, PhD, SpMK(K)dr. Anna Uyainah ZN, SpPD, K-PDr. dr. Ari Fahrial Syam, SpPD, K-GEHdr. Darma Imran, SpS(K)

dr. Lukman Edwar, SpM(K)

Dr. Andi Yasmon, S.Pi, M. Biomed

dr. Erni J. Nelwan, SpPD, K-PTIdr. Gurmeet Singh, SpPD, K-Pdr. Alvina Widhani, SpPD, K-AIdr. Adityo Susilo, SpPD, K-PTI

dr. Nina Dwi Putri, SpA

dr. Suzy Maria, SpPDdr. Diadra Annisadr. Shofa Nisrina

iv

Kata Pengantar

masyarakat mencapai sekitar 70%. Biasanya paparan terjadi pada waktu kelahiran

Dewasa ini populasi yang mengalami penurunan kekebalan tubuh semakin meningkat baik karena infeksi virus atau pemberian obat imunosupresan. Karena

³ , infeksi

CMV, namun infeksi juga dapat terjadi di saluran cerna, saluran napas, serta susunan saraf pusat. Obat untuk infeksi CMV sudah tersedia di Indonesia baik gansiklovir maupun valgansiklovir.

yang mengalami infeksi CMV harus mendapat terapi yang adekuat. Untuk itulah

yang biasanya dihadapi di klinik adalah penegakan diagnosis baik pada dewasa mapun pada anak. Pemeriksaan PCR CMV dapat membantu, namun pemeriksaan ini belum dapat diakses secara merata baik karena jumlah tempat pemeriksaan yang terbatas maupun karena harga pemeriksaan yang masih mahal.

Pada penyusunan buku pedoman ini, PDPAI bekerja sama dengan Unit Pelayanan Terpadu HIV RSCM yang terdiri atas berbagai disiplin ilmu dan berusaha agar pedoman ini dapat digunakan tak hanya di kota besar namun juga bagi

kita dapat melakukan deteksi HIV pada keadaan kekebalan tubuh yang masih baik, risiko infeksi CMV akan dapat dikurangi.

kan agar para pembaca dapat memberikan masukan yang terus-menerus. Buku ini akan disediakan juga dalam bentuk online sehingga memungkinkan perubahan

Prof. Dr. dr. Samsuridjal Djauzi, SpPD, K-AIKetua Perhimpunan Dokter Peduli AIDS Indonesia

v

DAFTAR ISI

Tim Penyusun ………………………………………………………………………………………... iii Kata Pengantar ……..................................................................................... iv DAFTAR ISI ................................................................................................. v BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1 A. Latar Belakang ……………………………………………………………………………......... 1 B. Patogenesis …………………………………………………………………………………........ 2C. Patologi ………………………………………………………………………………………......... 3 BAB II MANIFESTASI KLINIS DAN DIAGNOSIS .......................................... 4 A. Korioretinitis ......................................................................................... 4 B. Infeksi pada Saluran Cerna .................................................................... 5 C. Ensefalitis .............................................................................................. 7 D. Pneumonitis ........................................................................................... 8 E. Infeksi di Organ Lain ............................................................................... 10 F. Infeksi Sitomegalovirus pada anak dengan infeksi HIV .......................... 11 BAB III PENCEGAHAN DAN TATALAKSANA ............................................... 17 A. Pencegahan ........................................................................................... 17 B. Tata Laksana .......................................................................................... 18 C. Tata Laksana Infeksi Sitomegalovirus pada Anak HIV ............................ 20 D. Inisiasi Terapi Antiretroviral .................................................................. 22 E. Obat-obatan anti-Sitomegalovirus di Indonesia ..................................... 22 F. Evaluasi Lanjutan .................................................................................... 25 Daftar pustaka ............................................................................................ 26 Lampiran I Algoritma Tatalaksana Infeksi Sitomegalovirus pada anak dengan infeksi HIV ................................................................... 27

1

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Infeksi HIV masih menjadi masalah kesehatan di Indonesia maupun di dunia. Pada tahun 2014 diperkirakan terdapat 660.000 orang dengan infeksi HIV di Indonesia dan Indonesia merupakan negara urutan ketiga terbanyak penderita HIV di Asia Pasifik setelah India dan Tiongkok. Pada keadaan imunitas yang rendah akibat infeksi HIV dapat terjadi infeksi oportunistik yang umumnya tidak terjadi pada orang sehat. Sitomegalovirus (Cytomegalovirus/CMV) merupakan salah satu penyebab infeksi di berbagai sistem organ pada stadium AIDS yang sebenarnya cukup sering terjadi, namun sering sulit terdiagnosis. Meskipun demikian, insiden infeksi CMV telah jauh menurun setelah era highly active antiretroviral therapy. Retinitis CMV merupakan yang paling sering ditemukan dan paling mudah didiagnosis. Selama kurun waktu tahun 2006 hingga 2013 terdapat 138 pasien yang terdiagnosis retinitis CMV di RS dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta. Pada tahun 2015 dari 150 kasus infeksi otak terkait HIV di RS dr. Cipto Mangunkusumo, didapatkan 8 (5,3%) kasus yang terkonfirmasi ensefalitis CMV. Infeksi CMV di paru, saluran cerna, ataupun organ lain lebih jarang ditemukan. Tabel 1 menampilkan data pemeriksaan PCR CMV di laboratorium Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Tabel 1. Pemeriksaan PCR CMV Laboratorium Virologi dan Biologi Molekuler Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Periode 2015 Periode Januari – September 2016 Total sampel Hasil positif,

n (%) Total sampel Hasil positif,

n (%) Darah/serum 140 31 (22) 215 70 (33) Urin 80 47 (59) 161 49 (30) Cairan serebrospinal 94 19 (20) 91 25 (27) Aquos / vitreous humor 32 7 (22) 7 3 (43) Sputum 2 1 (50) 7 5 (71)

7 4 (57) 40 23 (58) Sumsum tulang 0 0 (0) 6 1 (17) Total 355 109 528 176

Bilasan bronkoalveolar (BAL)

2

Manifestasi infeksi CMV juga dapat terjadi sebagai immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) setelah pemberian ARV. Kasus yang sering dilaporkan berupa uveitis, ensefalitis, dan kolitis. Kejadian IRIS terkait CMV cukup sering ditemukan (6 dari 33 kasus IRIS).

Pada neonatus infeksi CMV dapat menjadi simtomatik baik pada HIV positif maupun HIV negatif. Karena seropositivitas CMV pada wanita hamil cukup tinggi, risiko infeksi CMV kongenital pun menjadi tinggi. Di India didapatkan 35-90% wanita hamil seropositif terhadap CMV. Infeksi CMV neonatus HIV lebih sering dibandingkan neonatus non-HIV (prevalensi 10,3% vs 2,2% di Prancis). Hal ini tentu meningkatkan morbiditas neonatus dengan HIV. B. Patogenesis

Pada pasien dengan AIDS, terjadi penurunan fungsi imun yang progresif, terutama imunitas selular. Akibatnya, CMV mengalami reaktivasi dan mulai bereplikasi. CMV menginfeksi sel-sel dan mengakibatkan nekrosis jaringan dan inflamasi. Akan terjadi viremia CMV, penyebaran virus ke organ lain, dan diikuti end organ disease. Dengan pemberian ARV akan terjadi perbaikan respons imun terhadap CMV sehingga kadar CMV di darah akan sangat menurun. End organ disease sangat dipengaruhi oleh replikasi CMV. Dengan menekan jumlah virus CMV di bawah level tertentu, akan terjadi proteksi terhadap EOD.

Pada keadaan imunitas yang sangat rendah, infeksi CMV dapat juga tidak bergejala. Setelah pasien mendapat ARV dan mengalami perbaikan fungsi imun, barulah muncul manifestasi klinis infeksi CMV (IRIS unmasking). Dapat

Sitomegalovirus adalah virus dengan bentuk DNA rantai ganda dari famili herpes virus. Virus ini dapat menimbulkan penyakit yang berbahaya pada keadaan imunosupresi yang sangat berat seperti pasien AIDS, neonatus, dan resipien transplan. Pada kondisi AIDS, infeksi CMV umumnya terjadi jika hitung sel limfosit T CD4 <50 sel/mm3. Infeksi yang terjadi dapat bersifat lokal (end organ disease/EOD) ataupun diseminata pada pasien yang belum mendapatkan terapi antiretroviral (ARV) ataupun pasien yang mengalami kegagalan terapi. Umumnya CMV sudah menginfeksi ketika masih sehat. Kurang lebih setengah dari orang dewasa di seluruh dunia seropositif terhadap CMV. Pada keadaan imunodefisiensi yang berat dapat terjadi reaktivasi infeksi laten ataupun reinfeksi oleh galur yang baru. Faktor risiko lain untuk terjadinya EOD CMV adalah riwayat infeksi oportunistik sebelumnya, viremia CMV dalam jumlah tinggi, dan viral load HIV yang tinggi (>100.000 kopi/ml).

3

juga terjadi eksaserbasi atau rekurensi manifestasi CMV yang sudah diketahui atau sudah diterapi sebelumnya akibat respons imun yang telah membaik pasca dimulainya ARV (paradoksikal).

C. Patologi

Sel yang terinfeksi CMV akan berukuran dua sampai empat kali lebih besar dari pada sel sekitarnya dan sering mengandung inklusi intranuklear yang teletak eksentrik dan dikelilingi halo, menghasilkan gambaran mata burung hantu (owl’s eye). Sel CMV dapat ditemukan di kelenjar liur, paru, hati, ginjal, usus halus, pankreas, adrenal, dan sistem saraf pusat.

4

BAB II MANIFESTASI KLINIS DAN DIAGNOSIS

A. Korioretinitis Manifestasi Klinis Perjalanan penyakit korioretinitis CMV adalah proses nekrosis yang dapat menghancurkan seluruh retina dalam 3-6 bulan. Biasanya, mata yang terkena unilateral, namun jika tidak diobati terdapat 50% risiko menjadi bilateral. Gejala yang timbul pada korioretinitis CMV adalah sebagai berikut: a. Berkurangnya tajam penglihatan

Pada awal penyakit, biasanya tidak ada gangguan tajam penglihatan. Tajam penglihatan akan berkurang jika (1) lesi menyebar mengenai makula atau diskus optikus, (2) terjadi ablasio retina akibat multiple full thickness retinal breaks, (3) immune recovery uveitis (IRU) yang terjadi akibat IRIS.

b. Floaters, kilatan cahaya Jika terdapat traksi vitreus pada retina, dapat timbul gejala seperti floaters atau kilatan cahaya (fotopsia). Adanya floaters dapat menandakan (1) proses infeksi, di mana terdapat leukosit pada vitreous, atau (2) ablasio retina.

c. Skotomata Pasien mungkin mengalami gangguan lapang pandang (skotomata) jika terdapat lesi retina di dekat fovea dan/atau diskus optikus.

Diagnosis Diagnosis korioretinitis CMV ditegakkan melalui: a. Anamnesis, dengan adanya gejala okular seperti tertera di atas. b. Oftalmoskopi indirek dengan pupil terdilatasi yang dilakukan oleh dokter

mata terlatih merupakan baku emas diagnosis korioretinitis CMV. Karakteristik retinitis CMV (CMVR) pada oftalmoskopi indirek adalah nekrosis retina berkonfulens yang mengenai seluruh lapisan disertai perdarahan. Menurut Kanski, manifestasi CMVR pada oftalmoskopi dapat dibedakan menjadi:

5

• Retinitis indolen, dimulai dari perifer dan berprogresi secara lambat. Terdapat opasifikasi granular, terkadang dapat ditemukan perdarahan pungtata, namun tidak terdapat vaskulitis.

• Retinitis fulminan, ditandai dengan adanya vitritis, vaskulitis dan opasifikasi retina, perdarahan, dapat melibatkan nervus optikus dan mungkin terdapat ablasio retina.

c. Foto fundus. Kamera fundus digunakan untuk menangkap gambar digital dari beberapa bidang retina untuk diinterpretasikan adanya patologi.

d. Penilaian fungsi retina, yaitu pengukuran ambang batas diskriminasi kromatik dan sensitivitas kontras akromatik yang berkurang pada CMVR.

e. Laboratorium • CMV PCR. Viremia CMV merupakan prediktor perkembangan infeksi

CMV termasuk retinitis. • CMV antigenemia, memiliki sensitivitas 96% dan spesifisitas 90% dalam

mendeteksi CMVR. • CMV urin. Pada pasien dengan CD4 ≤50 sel/uL, jika terdeteksi CMV pada

urin maka terdapat risiko 7 kali lebih tinggi terkena CMVR.

B. Infeksi pada Saluran Cerna

Manifestasi Klinis Kolitis Kolon merupakan lokasi tersering terjadinya penyakit CMV pada traktus gastrointestinal bawah. Gejala awal kolitis CMV adalah diare berair persisten bervolume kecil, dapat berlanjut menjadi perdarahan rektal, nyeri perut, tenesmus, rasa lelah, dan demam. Telah dilaporkan juga beberapa kasus perdarahan megakolon akibat CMV.

Diagnosis CMVR biasanya dibuat berdasarkan temuan karakteristik pada retina melalui pemeriksaan funduskopi. Diagnosis klinis

memiliki 95% positive predictive value jika dilakukan oleh dokter spesialis mata yang berpengalaman. Pada kasus sulit, dapat

diperiksa PCR dari vitreus untuk CMV. Pemeriksaan serologi IgG CMV negatif dapat menyingkirkan diagnosis retinitis CMV.

6

Esofagitis Keluhan yang dapat timbul pada pasien dengan esofagitis CMV di antaranya disfagia sedang-berat, odinofagia, atau nyeri substernal. Manifestasi lainnya adalah demam, mual, muntah, diare, nyeri epigastrik yang memberat dengan duduk, berdiri, atau berjalan. Gejala yang lebih jarang adalah perdarahan gastrointestinal, biasanya tidak masif. Pasien mungkin mengalami nyeri berat dinding dada kanan akibat refleks viserosomatik esofagus.

Diagnosis a. Endoskopi Pada endoskopi atas, ditemukan ulkus soliter berukuran besar. Pada esofagus bawah, lesi dapat konfluens, sementara pada esofagus tengah, atas, dan laring lesi lebih patchy dan superfisial. Ulkus cenderung linear dan longitudinal atau serpiginosa, terkadang ditutupi oleh plak keputihan, dapat berkoalesens menjadi giant ulcers.

Pada endoskopi bawah, kolitis CMV sering kali sulit dibedakan dengan kolitis ulseratif dan penyakit Crohn. Gambaran yang umum dijumpai adalah mukosa kolon eritematosa dengan edema dan perdarahan subepitelial. Dapat juga ditemukan mikroerosi, ulkus dalam, dan lesi pseudotumor. Beberapa studi menemukan karakteristik endoskopi lain, yaitu ulkus longitudinal, berukuran besar, iregular, dan punched-out. Pada 1/3 pasien dengan AIDS, kolitis dapat terbatas pada kolon proksimal.

b. Biopsi Sediaan untuk biopsi harus diambil dari dasar ulkus agar memberikan hasil yang akurat karena CMV menginfeksi fibroblas submukosa dan endotel vaskular. - Histologi dengan pewarnaan Hematoxylin&Eosin (HE), menunjukkan sel

sitomegalik yang berukuran 2-4 kali lebih besar dibandingkan sel normal, dengan gambaran “owl’s eye”, yaitu inklusi intranuklear basofilik eksentrik dikelilingi oleh halo. Spesifisitas dari metode ini sangat tinggi (92-100%), namun sensitivitas rendah (10-87%) sehingga dibutuhkan banyak sampel dan ahli patologi terlatih. Selain itu, dapat dijumpai agregat makrofag yang terletak pada area perivaskular dan jaringan granulasi.

• Baku emas untuk diagnosis CMV esofagitis dan kolitis adalah pemeriksaan histologi dengan pewarnaan imunohistokimia menggunakan antibodi anti-

7

CMV. Metode ini memiliki sensi vitas yang lebih nggi dibandingkan HE (78-93%).

- Assay amplifikasi PCR DNA ataupun kultur dari mukosa kolon atau esofagus dak cukup untuk menegakkan diagnosis tanpa adanya perubahan

histopatologi.

C. Ensefali s

Ensefali s CMV merupakan manifestasi klinis yang mbul akibat infeksi CMV terhadap sistem saraf. Penyakit ini muncul seiring dengan progresivitas klinis infeksi HIV, di mana terjadi reak vasi infeksi laten CMV, menimbulkan viremia dan berakhir sebagai end-organ disease. Insidens end-organ disease jauh lebih

nggi pada pasien dengan CD4 < 50 sel/µL.

Manifestasi Klinis

Diagnosis Adanya manifestasi defisit neurologis pada pasien HIV dengan hitung CD4 yang rendah membutuhkan inves gasi segera, diawali pencitraan (dengan kontras), MRI lebih superior dibandingkan CT scan, dimana dapat terlihat adanya penyangatankontras pada meningeal atau inflamasi di area periventrikel.

Diagnosis infeksi CMV pada saluran cerna biasanya dibuat berdasarkan temuan pada pemeriksaan endoskopi disertai hasil pemeriksaan histopatologi yang karakteris k untuk infeksi CMV.

Gejala klinis yang mbul dari ensefali s CMV adalah penurunan ataupun gangguan kesadaran yang bersifat akut dan berprogresi dengan cepat. Demam dan sakit kepala juga dapat ditemukan. Sakit kepala dirasakan semakin memberat dan berlangsung selama 1 – 2 minggu. Gejala dapat berat disertai kejang, sebaliknya dapat terjadi penurunan status mental yang lebih lambat

complex. Pada pemeriksaan fisik neurologis, dapat ditemukan adanya penurunan kesadaran dan kogni f, paresis nervus kranial terutama nervus okulomotor dan fasial. Gejala neurologis CMV juga dapat ditemukan bersamaan dengan infeksi CMV di organ lain, seper re ni s atau poliradikuli s.

8

D. Pneumonitis

Manifestasi Klinis

Gejala yang muncul antara lain batuk nonproduktif, sesak napas, dan demam. Jika pneumonia yang terjadi berat, dapat menimbulkan hemoptisis dan

Diagnosis ensefalitis CMV dibuat berdasarkan pemeriksaan PCR CMV yang positif dari cairan serebrospinal setelah menyingkirkan adanya

infeksi tuberkulosis ataupun kriptokokus.

Pemeriksaan radiologi dilanjutkan dengan pungsi lumbal bila tidak terdapat kontraindikasi. Diagnosis ensefalitis CMV ditegakkan melalui pemeriksaan PCR CMV dari cairan serebrospinal. Hasil analisis cairan serebrospinal yang tidak ditemukan bukti adanya tuberkulosis ataupun kriptokokus akan sangat meningkatkan kemungkinan CMV sebagai penyebab. Analisis rutin cairan serebrospinal dapat menunjukkan hasil yang menyerupai normal atau tidak normal. Yang ditemukan adalah peningkatan jumlah sel; kadar glukosa normal; sedangkan kadar protein dapat normal atau meningkat. Pemeriksaan PCR dengan sampel cairan serebrospinal memiliki sensitivitas dan spesifisitas di atas 90% dan digunakan untuk menegakkan diagnosis. PCR kuantitatif dapat digunakan untuk memeriksa keparahan penyakit dan memantau terapi yang diberikan.

Angka kejadian pneumonitis CMV relatif lebih rendah dibandingkan dengan infeksi CMV pada organ tubuh lain. Pneumonitis CMV biasanya ditemukan ko-infeksi dengan Pneumocystis. Studi yang dilakukan oleh Miles, et al. dengan melakukan pemeriksaan dari specimen bilasan bronkoalveolar (BAL) menunjukkan bahwa CMV ditemukan pada 51,6% pasien HIV (79/120). Sementara itu, dari 65 pasien dengan pneumonia Pneumocystis carinii (PCP), 40 diantaranya juga ditemukan CMV. Pada penelitian ini juga tidak ditemukan adanya hubungan antara deteksi CMV dengan hipoksemia, radiografi toraks yang abnormal atau peningkatan mortalitas.

Pada 40% kasus dapat ditemukan adanya gambaran atrofi dan dilatasi ventrikel. Namun, gambaran ini tidak spesifik untuk ensefalitis CMV, dan pada sebagian kasus dapat memberikan gambaran radiologi yang normal.

9

hipoksemia. Gejala-gejala ini biasanya bertahan dalam 2 – 4 minggu. Selain itu dapat ditemukan pula penurunan nafsu makan, kelelahan dan malaise serta keringat malam berlebih. Pemeriksaan fisik paru dapat menunjukkan keadaan normal atau ditemukan ronki atau bukti efusi pleura.

Diagnosis

Menegakkan diagnosis pneumonitis CMV pada pasien HIV cukup sulit karena gambaran klinis dan radiografinya mirip dengan pneumonia yang disebabkan oleh patogen infeksi oportunistik lainnya pada HIV. Selain itu, pemeriksaan kultur virus juga dapat menunjukkan hasil positif walaupun tidak ada perubahan histologi.

E. Infeksi di Organ Lain

Walaupun kejadiannya sangat jarang, infeksi CMV pada organ-organ berikut juga dapat ditemukan pada pasien HIV.

Diagnosis pneumonitis CMV dibuat berdasarkan gejala klinis dan temuan radiologis, pemeriksaan sitologi dari bahan BAL atau biopsi

yang karakteristik infeksi CMV, serta tidak ada patogen lain yang lebih mungkin menyebabkan pneumonitis.

a. Foto toraks dapat menunjukkan adanya infiltrat pada paru atau gambaran efusi pleura, namun dapat juga menunjukkan gambaran normal. b. Jika gambaran foto toraks menunjukkan keadaan normal atau tidak spesifik, pemeriksaan CT-Scan paru dapat dilakukan. Pemeriksaan dengan high resolution CT-Scan dinilai lebih baik. Pada pasien HIV/AIDS, gambaran pneumonia CMV biasanya menunjukkan adanya konsolidasi yang konfluens, terutama di lobus bagian bawah dan perihiler serta adanya nodul pulmonar berukuran milier – 3 cm dengan distribusi bilateral simetris. Gambaran ground glass opacity berupa infiltrat opak di alveolus dan intersisial juga sering ditemukan. Gambaran lain yang dapat ditemukan adalah bronkiektasis dan efusi pleura. Namun, pemeriksaan radiologi ini akan sulit membedakan antara pneumonia akibat bakteri atau virus. c. Pemeriksaan sitologi dari bahan BAL atau biopsi transbronkial akan menampak kan gambaran Owl’s eyes yang sesuai dengan karakteristik infeksi CMV. d. Tidak ada patogen lain yang lebih mungkin menyebabkan pneumonitis.

10

Tabel 2. Infeksi Sitomegalovirus di Organ lain yang Pernah Dilaporkan

No Lokasi infeksi Klinis Diagnosis

1 Hepar • Penurunan nafsu makan, badan lemas, ikterik dan hepatosplenomegali ringan

• Peningkatan bilirubin total, bilirubin direk, enzim transaminase, dan gamma glutamil transpeptidase

• Pemeriksaan untuk hepatitis A, B maupun C negatif

PCR CMV dari darah dan IgG CMV positif Histopatologi dari biopsi hati menunjukkan gambaran granuloma non-nekrotik multipel dengan badan inkusi intranukleus

2 Sinus • Riwayat sinusitis kronik dengan CMV retinitis

Histopatologi dari mukosa di sinus terdapat gambaran giant cell dengan badan inklusi

3 Pankreas • Nyeri epigastrik dan hipogastrik, penurunan berat badan, mual, demam dan diare

• Peningkatan enzim amilase dan lipase

• Pembesaran pankreas dengan dilatasi duktus Wirsung pada USG dan CT-Scan

RT-PCR dan IgG CMV positif

4 Sumsum tulang • Sesuai dengan haemophagocytic syndrome (demam, anemia, trombositopenia, peningkatan feritin, splenomegali)

Aspirasi sumsum tulang menunjukkan adanya badan inklusi CMV

5 Kelenjar air liur • Nodul persisten dan nyeri nonspesifik di wajah

Imunohistokimia dari kelenjar air liur positif

6 Kandung kemih • Nyeri suprapubik, disuria • Kultur urin ditemukan E. coli,

enterococcus, salmonella, namun tidak ditemukan

• BNO-IVP normal • Sistoskopi: mukus kemerahan,

edematosa, tidak berulserasi (tidak menunjukkan etiologi khusus)

Biopsi dalam menunjukkan inkulsi intranuklear, terkadang intrasitoplasma dengan gambaran owl’s eye

7 Ovarium • Tidak ada Biopsi (pewarnaan H & E) ditemukan badan inklusi d

8 Otot • Gejala klinis myositis

Peningkatan kreatinin fosfokinase (CPK) Serologi CMV ( ELISA IgM CMV)

11

No Lokasi infeksi Klinis Diagnosis 9 Kulit • Erupsi kulit generalisata berupa

papul merah kecoklatan dengan ekskoriasi

• Tidak ada lesi mukosa atau genital

Imunohistokimia CMV : sel endotelial berukuran besar dengan inklusi viral intranuklear

10 Kelenjar Adrenal

• Demam persisten • Sedimen urin: proteinuria (>150

mg/24 jam), hematuria mikroskopik, sel urotelial dengan nukleus membesar berisi inklusi eosinofilik

• CMV terisolasi dari urin

Autopsi menunjukkan nekrosis hemoragik pada kelenjar adrenal dengan inklusi CMV nuklear.

Tabel 2. Infeksi Sitomegalovirus di Organ lain yang Pernah Dilaporkan (Sambungan)

E. Infeksi Sitomegalovirus pada Anak dengan Infeksi HIV

Virus CMV termasuk golongan virus herpes yang memiliki karakteristik khusus yaitu dapat menyebabkan infeksi laten dan reaktivasi sehingga infeksi dapat berulang. Infeksi CMV ini cukup sering ditemukan pada anak. Di negara berkembang sebagian besar anak telah terinfeksi CMV pada usia 3 tahun. Di negara maju, infeksi CMV terutama terjadi pada masa kanak-kanak dan remaja. Infeksi CMV dapat ditularkan dari ibu ke anak (transmisi vertikal) selama kehamilan, perinatal, dan melalui ASI. Selain itu, penularan dapat terjadi dari orang ke orang (transmisi horizontal) melalui sekresi yang mengandung virus, tranfusi darah, dan secara seksual. Dalam diagnosis dan tata laksana CMV sangat penting untuk membedakan apakah infeksi ini kongenital atau didapat dan infeksi ini terjadi pada anak imunokompeten atau imunokompromais.

Infeksi CMV pada anak imunokompromais dapat menyebabkan gejala yang serius sehingga angka morbiditas dan mortalitasnya tinggi. Infeksi CMV dapat juga menyebakan supresi sistem imun dan sebaliknya supresi sistem imun dapat menyebabkan reaktivasi infeksi CMV. Seperti halnya pada anak dengan HIV, ko-infeksi CMV dan HIV menyebabkan progresi cepat infeksi HIV pada bayi bila infeksi ini tidak diobati. Infeksi Sitomegalovirus pada ibu dan anak HIV Ibu HIV yang terinfeksi CMV memiliki shedding CMV yang tinggi pada serviks dibandingkan ibu yang tidak terinfeksi HIV (52-59% dan 14-35%). Risiko

12

transmisi vertikal lebih besar pada bayi yang lahir dari ibu HIV yang terinfeksi CMV. Ibu HIV yang terinfeksi CMV umumnya memberikan gejala seperti mononucleosis like syndrome, miokarditis, pneumonitis, hepatitis, retinitis, gastroenteritis and meningoensefalitis.

Anak HIV memiliki risiko yang lebih tinggi terinfeksi CMV pada masa kanak-kanak awal dibandingkan anak bukan HIV terutama pada 12 bulan awal kehidupan sampai usia 4 tahun. Pada era sebelum adanya antiretroviral (ARV), angka infeksi CMV lebih tinggi. Sebagai contoh pada era pre-ARV, kejadian retinitis CMV adalah 0,5 per 100 anak per tahun, sedangkan pada era pasca ARV, angka ini menurun dibawah 0,5 per 100 anak per tahun. Angka infeksi CMV bervariasi dipengaruhi oleh nilai CD4. Sebanyak 60% anak AIDS memiliki shedding virus CMV di urin. Anak HIV yang terinfeksi CMV simtomatik memiliki angka viruria yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang asimtomatik. Angka infeksi CMV simtomatik lebih tinggi pada bayi yang terinfeksi HIV.

Gambaran Klinis Gejala klinis infeksi CMV kongenital meliputi kecil masa kehamilan, ptekie, jaundice, hepatosplenomegali, korioretinitis, mikrosefali, kalsifikasi intrakranial dan gangguan pendengaran. Mortalitas infeksi CMV simtomatik dapat mencapai 30%. Sedangkan, untuk bayi-bayi yang hidup, sekitar 10-15% akan mengalami komplikasi jangka panjang seperti tuli, retardasi mental, korioretinis, dan gangguan belajar.

Jika anak HIV terinfeksi CMV, pada umumnya progresivitas infeksi HIV menjadi AIDS lebih cepat (RR 2,6 (IK 95%: 1,1-6,0) dan mortalitasnya pun menjadi lebih tinggi. Sebanyak 36% anak ko-infeksi HIV-CMV mengalami gejala sistem saraf pusat (SSP). Retinitis CMV umumnya asimtomatik dan ditemukan biasanya pada pemeriksaan rutin. Angka retinitis CMV lebih tinggi pada anak dengan CD4 <100 walaupun nilai prediksi CD4 ini kurang pada bayi.

13

Tabel 3. Manifestasi Klinis Infeksi Sitomegalovirus Kongenital, Peri- dan Post-natal, Imunokompromais

CMV kongenital Infeksi Peri dan post natal Pasien Imunokompromais

Man

ifest

asi k

linis

Saat lahir, 90 % asimtomatik

•Petekie •Kuning saat lahir •Hepatosplenomegali •Petekie rash •Kecil Masa Kehamilan

(KMK) •Trombositopenia •Mikrosefal •Kalsifikasi intrakranial •Polimikrogiria •Ventrikulomegali •Sensory Hearing Loss •Korioretinitis •Kejang

Bayi cukup bulan : kebanyakan asimtomatik •Demam •Hepatosplenomegali •Pneumonitis ringan •Jumlah lekosit abnormal •

•Sepsis like syndrome •Hepatosplenomegali •Pneumonitis •Jumlah lekosit abnormal •LFG yang abnormal

Infeksi bisa berat dan mengancam nyawa : •Demam •Malaise •Lekopenia •Hepatitis •Pneumonitis •Kolitis •Miokarditis •Retinitis •Ensefalitis atau

ensefalopati

Penyakit CMV pada target organ ditemukan pada paru, hati, gastrointestinal, pankreas, ginjal, sinus, dan SSP. Pada anak dengan penyakit ekstraokular, umumnya gejala tidak spesifik seperti demam, berat badan sulit naik, keterlambatan perkembangan, dengan abnormalitas laboratorium seperti anemia, trombositopenia, dan peningkatan LDH. Manifestasi gastrointestinal meliputi kolitis (gejala yang paling sering), ulkus pada mulut dan esofagus, hepatitis, kolangiopati ascending atau gastritis. Odinofagia merupakan manifestasi yang paling sering pada esofagitis CMV. Sedangkan pada kolitis CMV sering ditemukan hematoskezia dan nyeri perut. Hasil sigmoidoskopi biasanya nonspesifik. Perdarahan saluran cerna dapat terjadi pada kasus yang berat.

Diagnosis penyakit ko-infeksi CMV-HIV pada paru umumnya sulit. Biasanya dapat ditemukan bersamaan dengan PCP. Pneumonia CMV merupakan proses interstisial yang bermanifestasi sebagai sesak yang berlangsung lambat, batuk kering tidak produktif dan pemeriksaan auskultasi umumnya normal. Pemeriksaan histologi penting untuk menentukan infeksi aktif.

Prematur atau BBLR : infeksi bisa berat dan mengancam nyawa :

Laju Filtrasi Glomerulus (LFG) yang abnormal

14

Manifestasi SSP meliputi ensefalopati subakut, myelitis, poliradikulopati (jarang pada anak). Pemeriksaan cairan serebrospinal tidak spesifik bisa menunjukan gambaran normal atau leukositosis dengan predominansi polimorfonuklear, peningkatan protein, dan penurunan glukosa.

Diagnosis Infeksi Sitomegalovirus pada Anak HIV Pada infeksi CMV kita perlu membedakan antara gambaran infeksi dan penyakit. Infeksi CMV didefinisikan sebagai adanya bukti replikasi CMV tanpa adanya gejala dan tanda CMV. Penyakit CMV adalah adanya bukti infeksi CMV dengan disertai gejala CMV. Diagnosis CMV pada imunokompromais seperti pada anak HIV ditentukan dari riwayat penyakit, gejala klinis dan pemeriksaan laboratorium. Berikut ini beberapa pemeriksaan yang tersedia untuk pemeriksaan infeksi CMV: 1. Pemeriksaan serologi

Pemeriksaan serologi tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis CMV. Pemeriksaan serologi digunakan untuk menentukan risiko infeksi CMV dan kebutuhan profilaksis. Deteksi IgG CMV positif pada bayi < 12 bulan menunjukkan kemungkinan terdapat infeksi pada ibu tapi belum tentu pada anak karena IgG ditransfer melalui plasenta. Terdeteksinya IgG CMV pada bayi >12 bulan menunjukan kemungkinan adanya infeksi pada bayi namun belum tentu infeksi aktif.

2. Pemeriksaan PCR dan antigenemia Pemeriksaan PCR kuantitatif dan CMV pp65 dapat digunakan untuk mendeteksi DNA virus dan antigen. PCR kuantitatif memiliki keunggulan jika dibandingkan dengan pemeriksaan antigen sehingga pemeriksaan ini lebih banyak digunakan terutama untuk diagnosis dan pemantauan terapi pada anak imunokompromais. Pemeriksaan DNA CMV kualitatif tidak memiliki nilai diagnostik yang baik karena replikasi virus tetap dapat terjadi pada pasien- pasien yang asimtomatik. Sampel urin dan saliva dapat digunakan untuk mendiagnosis CMV kongenital pada usia <21 hari, diantara 21 hari -1 tahun jika hasil positif, diagnosis CMV kongenital atau didapat sangat didasarkan pada gejala klinis. Pada CMV kongenital, gejala klinis lebih berat, sedangkan pada infeksi didapat, gejala klinis lebih ringan. Sampel dari saliva dapat terkontaminasi virus CMV dari ASI dan pengambilannya cukup sulit sehingga sampel urin lebih utama untuk diagnosis. Sampel dari darah tidak direkomendasikan pada CMV kongenital karena infeksi kongenital jarang sekali yang mengalami viremia.

15

Pada infeksi CMV pada imunokompromais direkomendasikan untuk mengambil sampel dari darah, karena sampel dari urin dapat menjadi rancu dengan shedding yang umumnya terjadi tanpa gejala.

3. Pemeriksaan kultur Pemeriksaan kultur merupakan pemeriksaan baku emas akan tetapi ketersediannya terbatas dan belum tersedia secara komersial.

4. Pemeriksaan histopatologi Pemeriksaan histopatologi digunakan untuk mendeteksi penyakit CMV invasif. Gambaran yang dapat ditemukan adalah inklusi CMV atau imunohistokimia. Rekomendasi pemeriksaan CMV pada infeksi kongenital dan didapat dapat dilihat pada tabel 4 dan 5.

Tabel 4. Perbandingan Uji Deteksi Sitomegalovirus Kongenital pada Neonatus

Metode laboratorium

Sampel yang digunakan Sensitifitas (%) Spesifisitas (%)

Kultur virus Urin dan saliva dalam 3 minggu pertama kehidupan

100 100

Rapid culture Urin dan saliva dalam 3 minggu pertama kehidupan

92,3-100 100

PCR Urin dan saliva dalam 3 minggu pertama kehidupan

97,4-100 99,9

PCR Dried blood spot 28-73 99,9 PCR kuantitatif Whole blood atau plasma N/A N/A CMV Antigenemia Darah N/A N/A Serologi Darah N/A N/A

Tabel 5. Diagnosis Laboratorium Sitomegalovirus Didapat pada Imunokompromais

Serologi PCR Kuantitatif

Antigen- emia

Kultur Histo-patologi

Resistensi

Menentukan risiko infeksi

IgG

Diagnosis sindrom virus

Plasma/darah +

Pneumonitis Plasma/darah /BAL

+ BAL /jaringan

BAL /jaringan

Gastrointestinal Plasma/darah + Jaringan Jaringan SSP CSF,

Plasma/darah

Retinitis Cairan aqueous/vitreous

Monitor respons terapi

Plasma/darah +

Kegagalan terapi Plasma/darah + +

16

Anak terinfeksi HIV dengan imunosupresi berat yang mempunyai gejala seperti yang tercantum pada tabel 3, diduga kuat terinfeksi CMV

setelah infeksi oportunistik lain disingkirkan. Apabila terdapat gambaran retinitis CMV yang khas, maka diagnosis infeksi

CMV dapat langsung ditegakkan

17

BAB III PENCEGAHAN DAN TATA LAKSANA

A. Pencegahan CMV ditularkan melalui semen, sekret vagina, saliva, dan darah. Kewaspadaan universal harus dilakukan jika akan kontak terhadap media penularan tersebut. Pencegahan terbaik untuk CMV EOD adalah memberikan ARV untuk mempertahankan CD4 di atas 100 sel/mm3. Pasien juga perlu diedukasi untuk mengenal dini tanda dan gejala penyakit, terutama gejala retinitis seperti floaters dan penurunan ketajaman penglihatan. Tidak ada pencegahan primer untuk infeksi CMV pada orang dewasa. Berikut adalah rekomendasi pencegahan infeksi CMV pada anak.

Tabel 6. Rekomendasi Dosis Pencegahan Infeksi Sitomegalovirus pada Anak

Indikasi Pilihan Utama Alternatif Keterangan

Profilaksis primer (Infeksi CMV kongenital)

- Untuk anak dengan usia lebih tua yang dapat menerima dosis dewasa, dapat diberikan valgansiklovir tablet 900 mg per oral, tiap 24 jam, diberikan bersama makanan

- Untuk anak berusia 4 bulan-16 tahun, cairan valgansiklovir oral 50 mg/ml dengan dosis (mg) = 7 x Luas permukaan tubuh x Klirens kreatinin (150 ml/menit/1.73 m2), tiap 24 jam, diberikan bersama makanan (dosis maksimal 900 mg/hari)

N/A Profilaksis primer dapat dipertimbangkan pada: • Imunosupresi berat (Anak <6

tahun: CD4<5%; Anak ≥6 tahun: CD4 <50 sel/mm3) disertai hasil antibodi CMV positif

Kriteria untuk menghentikan pemberian profilaksis primer: • Anak <6 tahun: CD4 >5% •

Kriteria untuk memberikan kembali profilaksis primer: • Anak ≥6 tahun: CD4 <50

sel/mm3 • Anak <6 tahun: CD4<5%

Anak ≥6 tahun: CD4 >100 sel/mm³

18

Indikasi Pilihan Utama Alternatif Keterangan

Profilaksis sekunder

• Gansiklovir 5 mg/KgBB tiap 24 jam, IV

• Untuk anak dengan usia lebih tua yang dapat menerima dosis dewasa, dapat diberikan valgansiklovir tablet 900 mg per oral, tiap 24 jam, diberikan bersama makanan

• Untuk anak berusia 4 bulan-16 tahun, cairan valgansiklovir oral 50 mg/ml dengan dosis (mg) = 7 x Luas permukaan tubuh x Klirens kreatinin (150 ml/menit/1.73 m2), tiap 24 jam, diberikan bersama makanan (dosis maksimal 900 mg/hari)

• Foskarnet 90-120 mg/KgBB tiap 24 jam IV

• Sidofovir 5 mg/KgBB/dosis tiap minggu, IV. Harus diberikan bersama dengan probenesid dan hidrasi intravena

Pemberian profilaksis sekunder diindikasikan pada: • Anak dengan riwayat CMV

diseminata seperti retinitis, penyakit neurologis, atau penyakit saluran cerna dengan relaps

Kriteria untuk menghentikan pemberian profilaksis sekunder (Bila seluruh kriteria terpenuhi): • Telah menerima ARV komplit

selama ≥6 bulan • Konsultasi dengan dokter ahli

mata • Anak <6 tahun dengan

CD4>15% selama >6 bulan berturut-turut

• Untuk retinintis, diperlukan pemantauan oleh dokter ahli mata secara berkala untuk deteksi dini adanya relaps atau immune restoration uveitis

Kriteria untuk memberikan kembali profilaksis sekunder: • Anak <6 tahun: CD4<15% • Anak ≥6 tahun: CD4 <100

sel/mm3

B. Tata Laksana 1. Retinitis CMV

Terapi awal dilanjutkan terapi pemeliharaan: - Untuk lesi yang mengancam penglihatan (dalam 1500 mikron dari fovea)

Pilihan utama: • Injeksi gansiklovir intravitreus (2 mg/injeksi) 2 kali/minggu selama 2 minggu

selanjutnya 1 kali/minggu hingga lesi tenang atau CD4 >100 sel/µl• Valgansiklovir 900 mg per oral dua kali sehari selama 14-21 hari,

kemudian 900 mg sekali sehari

Tabel 6. Rekomendasi Dosis Pencegahan Infeksi Sitomegalovirus pada Anak (Sambungan)

19

Alternatif: Injeksi intravitreus seperti di atas, dan satu terapi sistemik: - Gansiklovir 5 mg/kg IV setiap 12 jam selama 14-21 hari, kemudian 5

mg/kg iv setiap hari - Gansiklovir 5 mg/kg IV setiap 12 jam selama 14-21 hari, kemudian

valgansiklovir 900 mg per oral setiap hari - Foskarnet 60 mg/kg IV setiap 8 jam atau 90 m/kg IV setiap 12 jam

selama 14-21 hari, kemudian 90-120 mg/kg IV setiap 24 jam - Sidofovir 5 mg/kg/minggu IV selama 2 minggu, kemudian 5 mg/kg

selang seminggu, disertai hidrasi dengan salin sebelum dan sesudah terapi dan probenesid 2 g per oral 3 jam sebeum pemberian Sidofovir diikuti 1 g per oral sesudahnya, dan 1 g per oral 8 jam sesudah pemberian Sidofovir (total probenesid 4 g). Catatan: Jangan diberikan pada pasien alergi sulfa

• Untuk lesi perifer - Berikan satu terapi sistemik di atas selama 3-6 bulan pertama sampai

terjadi perbaikan imunitas pasca-ARV. • Immune recovery uveitis

- Obati semua lesi retinitis CMV sampai ada perbaikan imunitas agar meminimalkan ukuran lesi.

Penghentian terapi pemeliharaan jika:

• Pengobatan CMV selama setidaknya 3-6 bulan dan lesi telah inaktif dan hitung CD4 > 100 sel/mm3 selama 3-6 bulan setelah pemberian ARV.

Setelah penghentian terapi, follow up pemeriksaan oftalmologi rutin (misalnya setiap 3 bulan) dianjurkan tetap dilakukan untuk deteksi dini relaps immune recovery uveitis, dan selanjutnya secara periodik setelah perbaikan imun menetap. Terapi pemeliharaan diberikan kembali jika hitung CD4 <100 sel/mm3.

2. Infeksi CMV di saluran cerna

Terapi terpilih: • Gansiklovir 5 mg/kg IV setiap 12 jam, dapat diganti ke valgansiklovir 900

mg per oral setiap 12 jam saat pasien sudah bisa absorbsi dan toleransi terapi oral.

20

Terapi alternatif: • Valgansiklovir oral dapat digunakan jika gejala tidak berat dan

mengganggu absorbsi oral • Foskarnet 60 mg/kg IV setiap 8 jam atau 90 mg/kg IV setiap 12 jam pada

pasien yang mengalami toksisitas ataupun resistensi gansiklovir. Terapi CMV diberikan selama 21-42 hari atau sampai tanda dan gejala menghilang. Tidak diperlukan terapi pemeliharaan.

3. Pneumonitis CMV yang terkonfirmasi Pengalaman terapi pneumonitis CMV masih terbatas. Dapat diberikan gansiklovir IV dengan dosis 5 mg/kg IV setiap 12 jam. Belum diketahui peran valgansiklovir oral ataupun durasi optimal untuk pneumonitis CMV. Belum jelas juga diketahui peran terapi pemeliharaan pada pneumonitis CMV.

4. Ensefalitis CMV

Pengobatan harus diberikan segera. • Gansiklovir 5 mg/kg IV setiap 12 jam selama 14-21 hari

Terapi pemeliharaan: • Terapi terpilih: Valgansiklovir 900 mg per oral 2 kali/hari • Terapi alternatif:

- Gansiklovir 5 mg/kg/hari IV - Foskarnet 90-120 mg/kg/hari IV - Kombinasi valgansiklovir 900 mg per oral 2 kali/hari dan foskarnet 90

mg/kg/hari IV Terapi pemeliharaan biasanya diberikan selama 3-6 minggu jika terjadi perbaikan imunitas. Penghentian terapi pemeliharaan jika hitung CD4 > 100 sel/mm3 selama 3-6 bulan setelah pemberian ARV. Yang terpenting adalah optimalkan ARV untuk mencapai perbaikan imun dan supresi virus. Bila supresi imunitas berlangsung lama, dianjurkan memberi terapi pemeliharaan jangka panjang.

5. Infeksi CMV di organ lain

Belum ada kesepakatan untuk pilihan dan lama terapi pengobatan infeksi CMV di organ lain.

21

C. Tata Laksana Infeksi Sitomegalovirus pada Anak HIV Antivirus utama yang digunakan pada infeksi CMV adalah Gansiklovir dan Valgansiklovir. Valgansiklovir merupakan prodrug dari gansiklovir, diabsorbsi dengan baik di saluran cerna dan tersedia dalam bentuk oral dan intravena. Valgansiklovir dapat digunakan untuk transisi pasca pemberian Gansiklovir atau untuk profilaksis. Antivirus lain seperti Foskarnet dan Sidofovir digunakan pada pengobatan penyakit CMV yang refrakter atau resisten terhadap gansiklovir atau terjadi toksisitas saat diberikan obat ini.

Tabel 7. Rekomendasi Tatalaksana Infeksi CMV Berdasarkan Keterlibatan Organ

Manifestasi Klinis/

Keterlibatan organ

Pilihan Utama Alternatif Keterangan

Infeksi CMV kongenital simtomatik dengan keterlibatan SSP

Gansiklovir 6 mg/Kg/kali tiap 12 jam, IV selama 6 minggu

Infeksi sistemik dan retinitis

Terapi induksi Gansiklovir 5 mg/Kg/kali tiap 12 jam, IV selama 14-21 hari Terapi supresi kronik Dilanjutkan dengan dosis 5 mg/Kg/kali tiap 24 jam, intravena selama 5-7 hari/minggu

Foskarnet 60 mg/KgBB/kali tiap jam, atau 90 mg/Kg/kali tiap 12 jam IV, selama 14-21 hari Dilanjutkan dengan 90-120 mg/Kg/kali tiap 24 jam untuk supresi kronik Alternatif • Tablet valgansiklovir

900 mg perdosis tiap 12 jam, selama 14-21 hari

• Gansiklovir IV ditambah Foskarnet IV dapat dipertimbangkan sebagai terapi induksi inisial pada pasien anak dengan ancaman kebutaan

• Sidofovir juga digunakan untuk retinitis CMV pada

• Dapat menjadi

pertimbangan untuk transisi dari valgansiklovir IV

• Injeksi gansiklovir atau foscarnet atau Sidofovir masih jarang dilakukan pada pasien anak

• Kombinasi gansiklovir dan foscarnet dilaporkan memiliki efek samping cukup sering

• Terapi supresi kronik direkomendasikan

22

dewasa yang intoleran dengan terapi lainnya. Dosis infuksi pada dewasa ialah 5 mg/Kg/kali tiap minggu selama 2 minggu, dilanjutkan terapi supresi kronik. Dosis pada anak belum tersedia

sebagai terapi lanjutan pada dewasa dan anak-anak dengan penyakit sistemik, retinitis, infeksi SSP, atau penyakit gastrointestinal

Penyakit CMV pada SSP

Gansiklovir 5 mg/Kg/kali tiap 12 jam, IV selama 21 hari ditambah foskarnet 60 mg/Kg/kali tiap 8 jam, IV, dilanjutkan hingga perbaikan klinis

+

D. Inisiasi Terapi Antiretroviral

Replikasi CMV biasanya terkontrol setelah 1-2 minggu terapi anti-CMV diberikan. Pemberian ARV ditunda hingga infeksi CMV terkontrol untuk mengurangi kemungkinan atau beratnya IRIS yang dapat terjadi. Para ahli menganjurkan untuk memberikan ARV paling lambat 2 minggu setelah memulai terapi anti-CMV untuk retinitis atau EOD lain akibat CMV. E. Obat-obatan anti-Sitomegalovirus di Indonesia 1. Gansiklovir

• Sediaan: Satu vial gansikovir mengandung 546 mg natrium gansiklovir freeze-dried steril, setara dengan 500 mg gansiklovir

• Indikasi: o Pengobatan CMV yang mengancam jiwa atau penglihatan o Manifestasi klinis infeksi CMV terutama pada pasien

imunokompromais o Pasien pasca transplantasi organ atau kemoterapi

• Kontraindikasi: o Ibu hamil dan menyusui o Hipersensitif terhadap gansiklovir atau asiklovir

• Penyesuaian dosis pada pasien lanjut usia atau gangguan ginjal:

23

Tabel 8. Dosis Penyesuaian Gansiklovir pada Gangguan GinjalKreatinin serum (mg/dl) Dosis (mg/KgBB) Interval (jam)

<1,4 5 12 1,4-2,54 2,5 12 2,55-4,5 2,5 24 >4,5 1,25 24

• Cara pemberian:

o Vial berisi serbuk gansiklovir dilarutkan dengan 10 ml aqua pro injeksi, menjadi larutan gansiklovir dengan konsentrasi 50 mg/ml

o Keluarkan volume dosis yang dibutuhkan dari larutan (sesuai berat badan pasien)

o Masukkan ke dalam 100 ml cairan infus (NaCl 0,9%, dekstrose 5%, atau ringer laktat)

o Infus diberikan selama minimal 1 jam o Dosis selanjutnya diberikan 12 jam kemudian o Larutan harus segera digunakan dalam waktu 24 jam setelah

dilarutkan • Perhatian:

o Hindari pemberian dosis cepat karena akan meningkatkan toksisitas gansiklovir

o Hindari pemberian intramuskular atau subkutan karena larutan gansiklovir bersifat basa (pH 11), dapat mengakibatkan iritasi jaringan berat

o Gansiklovir tidak boleh diberikan pada pasien dengan jumlah neutrofil di bawah 500 sel/µl

o Pasien dengan jumlah trombosit kurang dari 100.000/l berisiko mengalami trombositopenia berat

• Interaksi obat: o Probenesid dan obat lain yang menghambat sekresi tubulus ginjal

mungkin dapat mengurangi clearance gansiklovir melalui ginjal dan meningkatkan waktu paruh plasmanya.

o Zidovudin, dapat menyebabkan neutropenia berat o Imipenem-cilastatin dapat menyebabkan generalized seizure

24

o Dapsone, pentamidin, flusitosin, vinkristin, vinblastin, adriamisin, amfoterisin, trimetoprim/sulfa, atau analog nukleosid mungkin dapat menyebabkan toksisitas tambahan

• Efek samping: o Netropenia (25-60%) o Absolute neutrophil count (ANC) <1000/µL stop antivirus sementara.

Dapat diberikan hematopoietic growth factors. Monitor ANC 2-3 kali seminggu, begitu ANC > 1000/µL, terapi dimulai kembali. Jika ANC tidak kembali normal, digunakan antivirus alternatif yaitu Foskarnet atau Sidovofir

o Trombositopenia (6%), trombosit dapat mencapai <50.000 sel/µL o Gangguan fungsi hati, hentikan pemberian jika transaminase naik >

250 IU/L tanpa adanya sebab yang lain o Gangguan fungsi ginjal o Ekstravasasi infus perifer

Pada pasien yang sedang mendapat terapi, lakukan pemeriksaan darah lengkap, elektrolit serum, dan fungsi ginjal dua kali seminggu selama fase induksi dan setidaknya sekali seminggu selama terapi pemeliharaan.

2. Valgansiklovir Valgansiklovir adalah prodrug dari gansiklovir. Setelah dikonsumsi secara oral maka akan diubah oleh esterase di dinding usus dan hati sehingga menjadi gansiklovir. • Sediaan: 1 tablet salut film mengandung valgansiklovir 450 mg. Tablet

tidak boleh dipecah/dirusak karena bersifat teratogenik • Farmakokinetik:

o Bioavailabilitas oral ~ 60% o Tereliminasi sebagai valgansiklovir di urin, waktu paruh sekitar 4 jam

• Indikasi: o Terapi induksi dan pemeliharaan untuk CMV retinitis pada pasien

AIDS o Terapi pencegahan terhadap penyakit CMV pada pasien dengan CMV

(-) yang menerima transplantasi organ dari donor CMV (+) • Kontraindikasi:

o Pada pasien yang hipersensitif terhadap valgansiklovir, gansiklovir, asiklovir, and valasiklovir

25

o Valgansiklovir tidak boleh diberikan pada anak-anak o Valgansiklovir tidak boleh diberikan pada pasien dengan: Jumlah neutrofil kurang dari 500 sel/µL Jumlah trombosit kurang dari 25.000 sel/µL Hemoglobin kurang dari 8 g/dL

• Dosis dan pemberian: o Pada pasien AIDS Terapi induksi: 900 mg (2 tablet 450 mg) 2 kali/hari selama 21 hari Terapi pemeliharaan: 900 mg (2 tablet 450 mg) sekali/hari

o Pada pasien transplantasi: • 900 mg (2 tablet 450 mg)/hari, 10-100 hari setelah transplantasi

• Efek samping : o Paling sering muncul: neutropenia (20%), anemia, diare o Gangguan fungsi hati, hentikan pemberian jika transaminase naik >

250 IU/L tanpa adanya sebab yang lain o Efek samping lain: infeksi, anoreksia, depresi, ansietas, sakit kepala,

insomnia, ablasi retina, diare , mual muntah, gangguan fungsi hati, dermatitis, pruritus

F. Evaluasi Lanjutan Pada infeksi CMV pada anak HIV, pemeriksaan viral load awal diperlukan untuk menentukan penyakit CMV dan memonitor terapi. Nilai cut off untuk menyatakan infeksi berkisar antara 2000-5000 kopi/mL, namun secara umum cut off yang digunakan adalah di atas 5000 kopi/mL. Semua pasien dengan jumlah virus >20.000 kopi/mL menderita penyakit CMV yang simtomatik.

Pemeriksaan oftalmoskopi indirek serial dilakukan 2 minggu setelah memulai terapi dan setiap bulan sesudahnya selama pasien masih mendapat terapi anti-CMV. Tujuannya adalah mengevaluasi efektivitas pengobatan dan mendeteksi komplikasi akibat CMV, obat anti-CMV, dan IRIS.

Pemberian Sidofovir dapat menyebabkan nefrotoksisitas, neutropenia, uveitis, dan hipotoni. Pemeriksaan fungsi ginjal berserta urin lengkap harus dilakuan sebelum setiap dosis obat. Obat tidak boleh diberikan jika terdapat disfungsi ginjal atau proteinuria yang bermakna. Lakukan pemeriksaan oftamologi periodik untuk memonitor efek samping uveitis atau hipotoni.

26

Daftar Pustaka

1. Imran D, Estiasari R, Karuniawati A, Timan IS, Mulyadi R, Yunus RE, dkk. Clinical presentation,

etiology, and outcome of Central Nervous System Infections in RSCM. Dipresentasikan pada 1st Annual International Conference and Exhibition Indonesian Medical Education and Research Institute (ICE on IMERI), November 2016

2. Allen CM, AL-Jahdali HH, Irion KL, Al Ghanem S, Gouda A, Khan AN. Imaging lung manifestations of HIV/AIDS. Ann Thorac Med 2010;5(4):201-216. doi:10.4103/1817-1737.69106.

3. Barbaro G. Cardiovascular manifestation of HIV infection. Circulation 2002;106:1420-5. 4. Crothers K, Morris A, Huang L. Pulmonary complications of HIV infection. Dalam: Broaddus VC, Mason

RJ, Ernst JD, et al, editor. Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine. Edisi ke-6. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016.

5. Data Hub and UNAIDS Indonesia. Indonesia country poster 2015. Tersedia dari: http://www.aidsdatahub.org/sites/default/files/country_review/Indonesia-country-poster-2015-final.pdf. Diakses 5 Okt 2016.

6. Gerna G, Parea M, Percivalle E, dkk. Human cytomegalovirus viraemia in HIV-1 seropositive patients at various clinical stages of infection. AIDS 1990;4:1027-31.

7. Guibert G, Warszawski J, Le Chenadec J, dkk. Decreased risk of congenital cytomegalovirus infection in children born to HIV-1–infected mothers in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2009;48:1516-25.

8. Huang L, Crothers KA. HIV-associated opportunistic pneumonia. Respirology 2009;14(4):474-485 9. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. HIV in Asia and the Pacific: UNAIDS report 2013.

Tersedia dari: http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2013_HIV-Asia-Pacific_en_2.pdf. Diakses 5 Okt 2016.

10. Kanj SS, Sharara AI, Clavien P-A, Hamilton JD. Cytomegalovirus infection following liver transplantation: review of the literature. Clin Infect Dis 1996;22(3):537-49.

11. O’Sullivan CE, Drew WL, McMuller DJ, dkk. Decrease of cytomegalovirus replication in human immunodeficiency virus infected-patients after treatment with highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 1999;180:847-9.

12. Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections on HIV-infected adults and adolescents: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention , the National Institute of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Tersedia dari: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/Adult_OI.pdf. Diakses 5 Okt 2016.

13. Patel NC, Caicedo RA. Esophageal infections: an update. Curr Opin Pediatr 2015; 27(5):642-8. 14. Pathai S, Lawn SD, Gilbert C. Cytomegalovirus retinitis associated with HIV in resource-constrained

settings: systematic screening and case detection. Int Health 2012;4:86-94. 15. Pulakhandam U, Dincsoy HP. Cytomegalovirus adrenalitis and adrenal insufficiency in AIDS. Am J Clin

Pathol 1990;93(5):651-6. 16. Sharma S, Holdaway I. Cytomegalovirus (CMV) adrenalitis leading to adrenal insufficiency in a patient

with AIDS, disguised by concomitant corticosteroid administration: a case report. Int J Case Reports in Medicine 2015;2015. DOI: 10.5171/2015. 588556

17. Tokman S, Huang L. Evaluation of respiratory disease. Clin Chest Med 2013;34(2):191-204. doi:10.1016/j.ccm.2013.02.005

18. Zheng X, Zhang G. Imaging pulmonary infectious diseases in immunocompromised patients. Radiol Infect Dis 2014;1(1):37-41.

19. Kanski JJ, Bowling B, editor. Clinical Opthalmology: A Systematic Approach. Edisi ke-7. Amerika Serikat: Elsevier; 2011.

27

Apakah neonatus memiliki salah satu gejala di bawah ini?

• Viral sepsis-like syndrome • Pneumonitis • Miokarditis • Trombositopenia berat, refrakter

Dan/atau Gangguan imunologi primer

• Hepatitis berat • Enterokolitis • Retinitis berat

Apakah memenuhi SELURUH kriteria di bawah ini? • Kondisi klinis baik atau sakit ringan • Fungsi napas baik tanpa/dengan suplementasi

oksigen yang rendah • Dapat menerima nutrisi per oral dengan baik • Berat badan normal atau bertambah

Mulai gansiklovir 6 mg/KgBB/kali tiap 12 jam IV CMV kongenital ringan/tidak mengancam nyawa

Monitor toksisitas, termasuk neutropenia, trombositopenia, dan hepatitis

Periksa DPL dan enzim hati serial tiap minggu, kemudian setiap 2-4 minggu bila stabil

Apakah terdapat toksisitas dari pemberian gansiklovir?

Tunda pemberian gansiklovir selama 1-7 hari, evaluasi kembali

Apakah klinis toksisitas mengalami perbaikan?

Bila terjadi gejala spesifik CMV yang mengancamnyawa, pertimbangkan

pemberian antiviral alternatif (Foskarnet atau sidofovir)

Lanjutkan terapi antiviral IV hingga 6 minggu, lalu transisi ke valgansiklovir oral dengan dosis 16 mg/kg/12 jam

Monitor respons terapi dengan kadar DNA CMV darah tiap minggu

Respon buruk terhadap terapi: o End-organ disease yang progresif o Kadar DNA CMV darah meningkat

setelah 2 minggu terapi o Kadar DNA CMV darah meningkat

setelah tren inisial menurun

Tes resistensi CMV Terapi sebagai kasus resisten gansiklovir: o Stop gansiklovir o Mulai pemberian foskarnet 60 mg/kg IV/8

jam Evaluasi gangguan sistem imun yang mendasari

Respon baik terhadap terapi: o Perbaikan gejala dan tanda klinis o Penurunan kadar DNA CMV darah

selama 2-4 minggu terapi

Bagaimana respons bayi terhadap pemberian terapi

Lanjutkan terapi valgansiklovir oral selama 6 bulan Monitor kadar DNA CMV dalam darah dan cek toksisitas darah tiap 2-4 minggu

Ganti terapi antiviral menjadi valgansiklovir oral dengan dosis 16 mg/kg/12 jam

Kadar DNA CMV darah tidak terdeteksi Viremia persisten

Evaluasi pada 6 bulan

Hentikan terapi antiviral Pantau untuk sekuele jangka panjang

Pertimbangkan terapi antiviral jangka panjang (hingga 12 bulan)

Ulang gansiklovir IV sesuai dosis sebelumnya

Apakah bayi stabil secara klinis dan dapat toleransi pengobatan oral?

Ya Tidak

Ya Tidak

Ya

Tidak

Tidak Ya

Ya

Tidak

Lampiran I. Algoritma Tatalaksana Infeksi Sitomegalovirus pada Anak dengan Infeksi HIV

• Infeksi SSP berat