BAB II TIJAUAN PUSTAKA

Definisi

Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced Liver Injury) adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena terpajan obat atau agen non-infeksius lainnya.FDA-CDER (2001)mendefinisikan kerusakan hati sebagai peningkatan levelAlanine aminotransferase (ALT/SGPT) lebih dari tiga kali dari batas atas nilai normal, dan peningkatan level alkaline phosphatase (ALP) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal, atau peningkatan level total bilirubine (TBL)lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal jika berkaitan denganpeningkatan alanine amino transferase atau alkaline phosphatase

Gambar 1. Definisi Drug Induced Liver Injury berdasarkan tipe kerusakan yang terjadi pada hatiEtiologi

Cedera hati dapat menyertai inhalasi, ingesti atau pemberian secaraparenteral dari sejumlah obat farmakologis dan bahan kimia. Terdapat kurang lebih 900 jenis obat, toksin dan herbal yang telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-sel hati.

Beberapa diantaranya sepertipada tabel 1 dibawah ini merupakan penyebab paling sering dari DrugInduced Liver Injury

Tabel 1. Obat-obat yang telah dilaporkan dapat menyebabkanDrug-InducedLiver Injury

Patofisiologi dan Mekanisme Drug Induced Liver Injury

1. Metabolisme Obat

Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga membuat mereka mampu menembus membran sel intestinal. Obat kemudian diubah lebih hidrofilikmelalui proses-proses biokimiawi di dalam hepatosit, menghasilkan produk-produk larut air yang diekskresi ke dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatik ini melibatkan jalur oksidatif utamanya melalui sistem enzimsitokrom P-450.

Gambar 3. Metabolisme Obat

2. Sistem Enzim yang Berperan Dalam Detoksifikasi

a. Sistem tahap ISistem detoksifikasi tahap I, melibatkan terutama enzim super genesitokrom P-450, secara umum merupakan enzim pertahanan pertama melawan bahan asing. Sebagian besar bahan kimia dimetabolisme melaluibiotransformasi tahap I. Pada reaksi umum tahap I, enzim sitokrom P-450(CYP450) menggunakan oksigen dan sebagai kofaktor, NADH, untuk menambah kelompok reaktif, misalnya hidroksil radikal. Sebagai hasil dari tahap ini dalam detoksifikasi, diproduksi suatu molekul reaktif yang lebih toksik dari pada molekul awal. Apabila molekul reaktif ini tidak berlanjutpada metabolisme selanjutnya, yaitu tahap II (konjugasi), dapat menyebabkan kerusakan pada protein, RNA, dan DNA di dalam sel. Beberapa penelitian menunjukkan bukti terhadap hubungan antara terjadinya induksi tahap I dan/atau berkurangnya aktivitas tahap II dengan meningkatnya resiko penyakit, misalnya kanker, SLE, dan penyakit Parkinson.b. Sistem tahap IIReaksi konjugasi pada tahap II umumnya mengikuti aktivasi tahap I,dimana akan mengakibatkan xenobiotik yang telah larut air dapat diekskresikan melalui urin atau empedu. Beberapa macam reaksi konjugasi terdapat di dalam tubuh, termasuk glukoronidasi, sulfas, dan konjugasi glutation serta asam amino. Reaksi ini memerlukan kofaktoryang tercukupi melalui makanan.Banyak yang diketahui mengenai peran dari sistem enzim tahap I pada metabolism bahan kimia seperti halnya aktivasinya oleh racun lingkungan dan komponen makanan tertentu. Walau begitu, peran detoksifikasi tahap Ipada praktek klinik tidak terlalu diperhatikan. Kontribusi dari sistem tahapII lebih diperhatikan dalam penelitian dan praktek klinik. Dan hanya sedikit yang diketahui saat ini mengenai peran sistem detoksifikasi pada metabolism zat endogen.

3. Mekanisme Hepatotoksisitas

Mekanisme jejas hati karena obat yang mempengaruhi protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit karena asam empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memacu kematian sel melalui apoptosis. Disamping itu, banyak reaksi hepatoselulermelibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandung heme danmenghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatankovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidakpunya peran

Gambar 4. Ilustrasi yang menggambarkan mekanisme terjadinya DILI,yang meliputi metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasisistem imun dan menghasilkan terjadinya kerusakan jaringan.CYP (Cytochrome P450), IFN (Interferon), IL (Interleukin),NL (Natural Killer Cell), NKT (Natural Killer T Cell), danTNF (Tumor Necrosis Factor).

Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel sitotoksik dan berbagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu.

Kerusakan dari sel hepar terjadi pada pola spesifik dari organella intraseluler yang terpengaruh. Hepatosit normal terlihat di tengah-tengah gambar yang dipengaruhi melalui 6 cara.

a. Kerusakan hepatositIkatan kovalen dari obat ke protein intraseluler dapat menyebabkanpenurunan ATP, menyebabkan gangguan aktin. Kegagalan perakitanbenang-benang aktin di permukaan hepatosit menyebabkan rupturnyamembran hepatosit.b. Gangguan protein transportObat yang mempengaruhi protein transport di membran kanalikulidapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses pembentukan vilidan gangguan pompa transport misal multidrug resistanceassociatedprotein 3 (MRP3) menghambat ekskresi bilirubin, menyebabkankolestasis.c. Aktivasi sel T sitolitikIkatan kovalen dari obat pada enzim P-450 dianggap imunogen,mengaktifkan sel T dan sitokin dan menstimulasi respon imunmultifaset.d. Apoptosis hepatositAktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas TNF-? menyebabkanberkumpulnya caspase interseluler, yang berakibat pada kematian selterprogram (apoptosis)e. Gangguan metokondriaBeberapa obpada -oksi ( mempengaruhi produksi energi dengan cara menghambat dinucleotide adenine nicotinamide dandinucleotide adenine flavine yang menyebabkan menurunnya produksi ATP) dan enzim rantai respirasif. Kerusakan ductus billiarisMetabolit racun yang diekskresikan diempedu dapat mengakibatkan kerusakan epitel duktus biliaris.

gambar 5. Mekanisme Hepatotoksisitas

Tabel 3. Reaksi Obat Idiosinkrasi dan Sel-Sel yang dipengaruhinya

Gambar 6. Mekanisme terjadinya kerusakan hati yang dimediasi oleh sistem imun

Klasifikasi

Drug-Induced Liver Injury Berdasarkan The Councils for International Organizations of MedicalScinces (CIOMS) DILI dibagi menjadi tiga tipe, yaitu:

1. Tipe Hepatoseluler/ParenkimalTipe hepatoseluler didefinisikan sebagai peningkatan alanine aminotranferase(ALT) > 2 kali batas atas nilai normal (ULN=upperLimit of Normal) atau R 5, dimana R adalah rasio aktivitas serumALT/aktivitas alkaline phosphatase (ALP), yang keduanya terjadipeningkatan terhadap batas atas nilai normal. Kerusakan hati lebih beratterjadi pada tipe hepatoseluler daripada tipe kolestasis atau campuran,dan pasien dengan peningkatan bilirubin level pada kerusakan hati hepatoseluler mengindikasikan kerusakan hati yang serius dengan tingkatkematian yang tinggi. Tipe ini ditemukan rata-rata 0,7 sampai 1,3 dari100.000 individu yang menerima pemberian obat2. Tipe KolestasisTipe kolestasis didefinisikan sebagai peningkatan ALP > 2 kali ULN atauR 2.3. Tipe CampuranTipe campuran didefinisikan sebagai peningkatan ALT > 2 kali ULN dan 2