Methotrexate (MTX) adalah obat kemoterapi yang secara struktural mirip dengan asam folat. MTX menghambat dihydrofolatereduktase, enzim yang mengurangi asam folat menjadi asam tetrahydrofolic. Penghambatan ini mengganggu DNAsintesis dan reproduksi sel. MTX digunakan dalam pengobatan berbagai penyakit termasuk kanker, arthritisarthritis, lupus eritematosus sistemik, dan psoriasis. Hal ini diberikan secara intravena, intramuskuler, secara lisandan intrathecally.Toksisitas metotreksat berkembang karena peningkatan kerentanan pasien selama pengobatan, berlebihan parenteralatau administrasi intratekal, kesalahan terapi oleh pasien (misalnya, mengambil MTX oral harian bukan mingguan),diri-administrasi untuk menginduksi aborsi, atau overdosis lisan disengaja. Manifestasi klinis toksisitas termasukmual, muntah, diare, mucositis, stomatitis, esofagitis, enzim hati tinggi, gagal ginjal, ruam,myelosupresi (leukopenia, pansitopenia, trombositopenia), cedera akut paru, takikardia, hipotensi,dan disfungsi neurologis (depresi, sakit kepala, kejang, disfungsi motorik, gejala stroke-seperti, ensefalopati,koma).

Efek toksik dapat terjadi jam untuk hari untuk minggu setelah MTX administrasi atau overdosis.Pengobatan MTX toksisitas meliputi pemberian arang aktif dalam hal terjadi, overdosis lisan baru-baru ini.Gagal ginjal dapat dicegah dengan hidrasi yang memadai dan alkalinisasi urin dengan natrium bikarbonat.Ada tiga penangkal yang telah digunakan untuk MTX toksisitas: leucovorin, timidin dan glucarpidase.Leucovorin (asam folinic) adalah bentuk tereduksi dan aktif asam folat. Ini selektif "menyelamatkan" sel-sel normal dariefek toksik yang disebabkan oleh penghambatan MTX terhadap produksi berkurang folat. Dosis yang dianjurkan dalamkebanyakan kasus adalah 100 mg/m2 intravena setiap 3 sampai 6 jam sampai tingkat MTX plasma kurang dari 0,01mcmol / L atau selama 3 hari atau lebih lama jika tingkat tidak tersedia. Timidin menyelamatkan sel dari efek sitotoksikMTX. Penggunaannya diteliti dan hanya diberikan bersama dengan terapi lain. Glucarpidase (carboxypeptidase) adalahpenangkal yang telah digunakan baru-baru ini untuk toksisitas MTX dalam kombinasi dengan leucovorin. Mengkonversi MTX kebentuk tidak aktif dan cepat menurunkan kadar darah MTX. Hal ini diberikan sebagai bolus tunggal 50 unit / kg intravenalebih dari 5 menit. Leucovorin harus dilanjutkan selama 48 jam setelah pemberian glucarpidase. Hemodialisisdan hemoperfusion telah digunakan untuk menurunkan kadar MTX. Overdosis intratekal memerlukan langkah-langkah khusus termasukdrainase cairan serebrospinal dan pertukaran, steroid, dan penangkal.

GAMBARAN

Methotrexate merupakan antagonis asam folat yang dapat menyebabkan kerusakan beberapa organ ketika diambil dalam overdosis. Tunggal ingestions lisan akut seringkali luput cedera sebagai penyerapan methotrexate adalah proses aktif yang jenuh dalam overdosis dan karena itu bioavailabilitas jatuh dengan meningkatkan dosis. Penangkal Asam folinic (leucovorin) harus diberikan secara intravena segera setelah diakui bahwa pasien telah menelan metotreksat sebagai kemanjurannya turun dengan cepat dengan waktu setelah overdosis. Methotrexate (MTX) adalah agen antineoplastik dan imunosupresif banyak digunakan. Toksisitas seluler setelah pemberian parenteral dalam pengaturan terapeutik baik dijelaskan dan, pada kenyataannya, efek yang diinginkan. Dalam situasi ini, 'penyelamatan asam folinic' digunakan untuk membatasi toksisitas. Overdosis oral akut relatif biasa tetapi menimbulkan alarm besar karena toksisitas dikenal terkait dengan penggunaan terapi. Namun, toksisitas seluler yang belum terdeskripsikan dalam pengaturan ini. Isu-isu yang belum terselesaikan utama dalam pengelolaan

overdosis akut oral berhubungan dengan apakah ada risiko toksisitas seluler, dosis apa (jika ada) yang diperlukan dan apa indikasi (jika ada) untuk administrasi obat penawar khusus, asam folinic.

MEKANISME EFEK TOXIC Efek terapi dan beracun metotreksat adalah hasil dari kemampuannya untuk membatasi sintesis DNA dan RNA dengan menghambat reduktase dihydrofolate dan timidilat sintetase. Ini masuk sel melalui sistem transpor aktif digunakan oleh folat dan mengikat dan menghambat enzim. Enzim ini mempertahankan dikurangi dengan mendaur ulang asam folat dihydrofolic yang telah dihasilkan selama sintesis timidilat (lihat diagram). Dihydrofolate reduktase mengurangi asam folat untuk tetrahydrofolate, yang penting co-faktor dalam sintesis nukleotida purin.

Mengurangi folat juga dibutuhkan oleh sintetase timidilat untuk memberikan metil donor untuk pembentukan timidilat, penting untuk sintesis DNA. Dengan demikian, efek keracunan methotrexate yang paling jelas dalam lebih cepat membagi sel-sel seperti saluran pencernaan dan sumsum tulang. Efek juga sering diamati pada hati sebagai konsentrasi yang lebih tinggi metotreksat disediakan ke hati melalui sirkulasi portal sebagai obat ini diserap. Penangkal Asam folinic pasokan tetrahydrofolate dan perlu diberikan selama metotreksat hadir dalam sel (48-72 jam). Gagal ginjal akut dapat disebabkan oleh curah hujan narkoba di tubulus ginjal, terutama pada pasien yang tidak cukup terhidrasi atau tidak alkalinised. Administrasi mengurangi folat dalam bentuk asam folinic (leucovorin) memungkinkan untuk sintesis purin lanjutan pada pasien metotreksat beracun dan digunakan dalam terapi MTX dosis tinggi untuk membatasi efek racun.

KINETIKA DI OVERDOSEPenyerapan Penyerapan MTX setelah pemberian oral adalah saturable. Methotrexate diserap dari saluran pencernaan melalui sistem transpor aktif yang digunakan untuk folat. Bioavailabilitas jatuh dengan meningkatnya dosis dari> 50% sampai <25% dari dosis yang ditelan. Pada dosis kurang dari 30 mg/m2, penyerapan adalah 90% sementara pada dosis lebih besar dari 80 mg/m2, penyerapan kurang dari 20%. Hal ini untuk alasan ini bahwa terapi MTX dosis tinggi harus diberikan parenteral untuk mencapai plasma yang diinginkan penyerapan saturable concentrations.This dapat melindungi terhadap toksisitas setelah overdosis akut oral.Distribusi Volume distribusi metotreksat adalah sekitar 0,6 L / kg. Ini adalah buruk larut dalam lemak dan tidak berdifusi melintasi membran lipid. Satunya metode yang memasuki sel adalah melalui proses transpor aktif. Ia menggunakan sistem transportasi asam folat dan asam folat sehingga dapat bersaing dan folinic untuk transportasi ke dalam sel serta pertentangan efek dalam sel. Methotrexate tidak mendapatkan diangkut ke dalam CSF dan konsentrasi CSF umumnya <5% dari konsentrasi plasma. Setelah di dalam sel methotrexate polyglutamated. Proses polyglutamation menghambat penghabisan metotreksat dari sel. Metotreksat Polyglutamated dapat dipertahankan dalam sel sampai 24 jam setelah konsentrasi methotrexate serum jatuh. Kehidupan setengah metotreksat adalah 8-10 jam. Namun toksisitas dapat terus sampai 24 jam setelah konsentrasi serum jatuh. Hal ini disebabkan perangkap dari polyglutamated methotrexate dalam sel.Metabolisme - Penghapusan Methotrexate dihilangkan hampir seluruhnya oleh ekskresi ginjal. MTX terutama diekskresikan tidak berubah dalam urin dalam waktu 48 jam oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif. Toksisitas tergantung lebih pada durasi konsentrasi daripada dosis yang diberikan. Aspirin dan probenesid menghambat sekresi methotrexate di tubulus proksimal dan blok asam folinic methotrexate reabsorpsi sehingga aspirin dapat meningkatkan toksisitas dan asam folinic dapat mempercepat ekskresi methotrexate. Pembersihan methotrexate sebagian besar tergantung pada laju aliran urin.EFEK KLINIS Gambaran klinis dari MTX toksisitas didominasi GI dan neurologis.Efek gastrointestinal Efek awal adalah pada saluran pencernaan dengan mucositis, stomatitis, mual, muntah dan diare. Ini masih mungkin tertunda beberapa hari di beberapa pasien.Efek hematologis Hal ini terjadi

dengan lag 7-10 hari dan leukopenia dan trombositopenia dari keracunan methotrexate mungkin mendalam. Ini biasanya sembuh dalam 2 minggu ketika methotrexate digunakan dalam dosis terapi namun pemulihan mungkin akan lebih tertunda dalam overdosis. Pansitopenia dapat terjadi dalam waktu 2 minggu.Efek hepatik Kenaikan transaminase sangat sering diamati. Ini hepatitis akut tidak menyebabkan sirosis kronis (lih fibrosis hati terkait dengan keracunan kronis methotrexate). Hepatitis biasanya tidak secara klinis parah.Efek ginjal Gagal ginjal terjadi dan mungkin karena pengendapan methotrexate dalam tubulus ginjal. Hal ini terjadi dengan konsentrasi ginjal tinggi, terutama pada pH urin asam. Dengan demikian pemeliharaan urin baik dan alkalinisasi ringan urin dianjurkan.Central efek sistem saraf Neurotoksisitas tidak diharapkan dengan ingestions oral metotreksat sebagai methotrexate larut dalam air dan melintasi penghalang darah otak buruk. Sejumlah reaksi neurotoksik telah terjadi dengan methotrexate intratekal. Fitur neurologis kejang dan disfungsi neurologis fokal akut.Efek lainnya Pneumonitis telah dilaporkan dengan penggunaan methotrexate kronis tapi tidak dengan overdosis akut. Ruam sering dilaporkan dalam overdosis akut. Methotrexate adalah embriotoksik dan teratogenik.PENILAIAN RISIKO MTX toksisitas belum dijelaskan mengikuti overdosis akut oral. Pasien yang menelan lebih dari 500 mg pada orang dewasa atau lebih dari 5 mg / kg pada anak-anak harus dirujuk untuk pemeriksaan lebih lanjut. Ingestions akut oleh orang dewasa lebih besar dari 500 mg sangat tidak biasa, karena ini adalah dosis yang terkandung dalam satu botol penuh. Demikian pula, konsumsi pediatrik disengaja lebih dari 20-30 mg jarang. MTX dosis parenteral kurang dari 2 mg / kg biasanya tidak dikaitkan dengan toksisitas dan kemungkinan bahwa bioavailabily miskin setelah pemberian oral, terutama setelah overdosis, memberikan perlindungan lebih besar. Plasma MTX adalah prediksi risiko toksisitas dan nomogram yang digunakan untuk memandu kebutuhan penyelamatan asam folinic setelah terapi parenteral dosis tinggi. Konsentrasi yang lebih besar dari 10 micromole / L pada 0 jam, 5 micromole / L pada 6 jam atau 1 micromole / L pada 12 jam menunjukkan risiko toksisitas.

Methotrexate diciptakan untuk bersaing

dengan asam folat untuk aktivitas biologis dalam tubuh. itu

sehingga oleh kompetitif mengikat dengan enzim dihydrofolate

reduktase dengan afinitas jauh lebih besar daripada asam folat [9]. ini

mencegah konversi dihydrofolate untuk tetrahydrofolate,

yang penting dalam sintesis de novo purin

nukleotida dan timidilat, yang dengan sendirinya penting

substrat sintesis DNA, perbaikan, dan proliferasi sel

[1, 10] (Gambar 1). Methotrexate sehingga menghambat proliferasi sel

dalam fase S dari siklus sel selama replikasi DNA

terjadi, membuat sel-sel membelah dengan cepat seperti trofoblas

sangat rentan terhadap aksinya [1, 10]. Ini juga berarti bahwa

methotrexate memiliki mekanisme nonspesifik tindakan, dan

dengan ini datang potensi berbagai efek samping.

Folat (vitamin B9) harus diaktifkan sebelum pemanfaatan jalur metabolisme satu-karbon diperlukan untuk sintesis DNA. Hal ini dikurangi terlebih dahulu oleh reduktase dihydrofolate untuk dihydrofolate (FH2), dan kemudian lagi oleh reduktase dihydrofolate untuk "aktif" tetrahydrofolate (FH4). FH4 memperoleh karbon dari serin untuk membentuk 5,10-methylene-FH4. Sintase timidilat kemudian menggunakan 5,10-methylene-FH4 untuk membuat timidin dari urasil, 5,10-methylene-FH4 diubah kembali menjadi FH2 dalam proses.Methotrexate kompetitif menghambat reduktase dihydrofolate sehingga tidak FH2 maupun aktif FH4 dapat dihasilkan dari folat, juga dapat existing FH2 didaur ulang. Metabolit metotreksat tambahan menghambat sintase timidilat, sintesis timidin menghambat lanjut. Sel cepat berkembang biak (misalnya keganasan dan orang-orang di saluran, sumsum tulang gastrointestinal atau kulit) yang sangat bergantung pada de novo nukleotida penciptaan untuk replikasi DNA dan sintesis RNA yang paling terpengaruh oleh methotrexate. Karena kemampuannya untuk merusak replikasi seluler, methotrexate telah menggunakan selain rejimen kemoterapi konvensional (misalnya karsinoma payudara, koriokarsinoma, limfoma, dan osteosarkoma). Ini termasuk pengobatan rheumatoid arthritis dan psoriasis, dan sebagai terapi ablatif untuk kehamilan ektopik. Methotrexate dapat diberikan melalui oral, intravena, atau intratekal rute.Bagaimana metotreksat keracunan dengan dosis terapi terjadi?Rute utama Methotrexate tentang eliminasi ginjal. Pasien dengan ada atau potensi gangguan fungsi ginjal (misalnya mereka yang memakai obat nefrotoksik) berada pada peningkatan risiko mengembangkan keracunan methotrexate. Selain itu, curah hujan metotreksat atau metabolit yang relatif tidak larut dalam tubulus ginjal bisa menyebabkan gagal ginjal akut dan nekrosis tubular, ekskresi kecacatan lebih lanjut. Konsentrasi serum tinggi terus menerus menyebabkan kelainan hematologi, seperti myelosupression, dan efek nonhematological, yang biasanya mencakup stomatitis / mucositis dan diare, dermatitis, dan hepatotoksisitas. Toksisitas paru dan neurotoksisitas (setelah baik terapi intravena dosis tinggi atau penggunaan intratekal) kurang umum.Bagaimana pasien dengan toksisitas methotrexate dicurigai dievaluasi dan diobati?Salah satu gejala di atas harus mendorong dokter untuk mendapatkan konsentrasi methotrexate serum, serta menilai ginjal, hematologi, dan fungsi hati.Cairan intravena harus diberikan untuk membalik setiap deplesi volume dan mempertahankan diuresis cepat (> 60 ml / jam) dan sangat penting untuk memaksimalkan penghapusan methotrexate. Karena curah hujan kemih methotrexate yang ditingkatkan oleh aciduria, intravena natrium bikarbonat secara rutin diberikan bersama dengan hidrasi agresif untuk memaksimalkan kelarutan kemih. Pada pH 7.5 methotrexate adalah sepuluh kali lebih larut dari pada pH 5,5.Folat adalah penangkal efektif karena blok methotrexate enzim yang bertanggung jawab untuk aktivasi (meskipun folat akan menghambat resorpsi ginjal metotreksat). Leucovorin (5-formil-FH4, asam folinic, faktor citrovorum) efektif, melewati jalur diblokir dan mempertahankan siklus folat. 10 mg/m2 intravena dosis leucovorin untuk kemoterapi "penyelamatan" Terapi harus meningkat secara signifikan pada pasien dengan konsentrasi methotrexate tinggi. Dosis intravena leucovorin dari 100 mg/m2, 1000 mg/m2, atau bahkan lebih tinggi setiap enam jam (pada tingkat yang tidak melebihi 160 mg / menit pada orang dewasa) mungkin diperlukan. Dengan tidak adanya konsentrasi methotrexate, empirik leucovorin (berat molekul 511) harus diberikan untuk mendapatkan konsentrasi plasma sama dengan atau lebih besar dari perkiraan methotrexate (MW 455) konsentrasi. Pada pasien yang tidak dirawat dengan methotrexate untuk keganasan, leucovorin dilanjutkan sampai konsentrasi methotrexate serum kurang dari 10 nmol / L, atau kurang dari 50-100 nmol / L pada pasien yang menerima terapi methotrexate. Leucovorin kehilangan kemanjurannya pada

konsentrasi methotrexate diatas 100 umol / L. Leucovorin tidak boleh diberikan secara intratekal.Hemodialisis fluks tinggi atau arang hemoperfusion diindikasikan untuk pasien berisiko untuk mengembangkan toksisitas metotreksat meskipun pengobatan leucovorin, terutama dengan memburuknya fungsi ginjal. Jumlah klinis signifikan methotrexate dapat dihapus, meskipun sering rebound dalam konsentrasi methotrexate sekunder untuk redistribusi. Dialisis peritoneal tidak efektif. Carboxypeptidase (lihat di bawah) sebagian besar menggantikan kebutuhan untuk dialisis.Timidin penyelamatan ("timidilat menyelamatkan") memberikan hilir nukleosida penting dari situs inhibisi. Namun, timidin dengan cepat dibersihkan dan harus diberikan dengan infus kontinu. The diteliti Dosis untuk timidin adalah 8 grams/m2 per hari IV. Ini tersedia dari National Cancer Institute (NCI: 888-624-1937 atau 301-496-5725). Carboxypeptidase (lihat di bawah) menggantikan kebutuhan untuk penyelamatan timidin.Glutamat carboxypeptidase (CPDG2, glucarpidase), sebuah bakteri yang diturunkan, seng-dependent Metallo-enzim, metotreksat langsung memecah menjadi aktif asam 4-amino-4-deoksi-10-methylpteroic (DAMPA) dan glutamat. Khas dosis untuk dewasa adalah 50 unit per kilogram intravena selama lima menit. Administrasi CPDG2 menghasilkan pengurangan cepat dari konsentrasi methotrexate serum (dengan 95-99%). DAMPA dikenal untuk cross-bereaksi dengan immunoassays methotrexate paling komersial, sehingga konsentrasi tinggi terus menerus metotreksat dapat dilaporkan jika assay berbasis imunologi selanjutnya digunakan. Kromatografi cair kinerja tinggi harus digunakan untuk menentukan konsentrasi methotrexate serum sebenarnya. CPDG2 memiliki setidaknya afinitas sepuluh kali lipat lebih tinggi untuk methotrexate daripada yang dilakukannya untuk leucovorin. Meskipun demikian, banyak protokol menyarankan leucovorin tidak diberikan selama 2 jam sebelumnya, dan sampai 2 jam setelah CPDG2 disediakan. Dosis kedua CPDG2 dapat diberikan pada 48 jam karena CPDG2 bertindak hanya pada metotreksat ekstraseluler dan redistribusi lambat metotreksat dari kompartemen intraseluler mungkin terjadi. Hal ini membutuhkan melanjutkan terapi leucovorin (banyak protokol menyarankan 250 mg/m2 selama 48 jam setelah dosis kedua carboxypeptidase). Kemudian, leucovorin dilanjutkan berdasarkan konsentrasi methotrexate sampai kurang dari 50 nmol / L.CPDG2 tersedia di AS secara penuh kasih-penggunaan dari NCI dan bawah protokol pengobatan open-label. Pertanyaan Darurat dan rincian pasokan juga dapat diarahkan untuk AAIPharma: 866-918-1731 (darurat intravena) atau Protherics Inc: 888-327-1027 (darurat intratekal). Pusat kanker khusus yang mungkin memiliki akses ke obat penawar ini juga bisa berfungsi sebagai sumber. Efek samping yang umum termasuk perasaan kehangatan, kesemutan jari, flushing, gemetar, terbakar pada wajah dan ekstremitas, dan pruritus.Bagaimana pasien lakukan?Pasien menerima hidrasi garam, alkalinisasi urin dengan natrium bikarbonat, dan leucovorin (1500 mg/m2). CPDG2 (50 U / kg) diberikan pada 68 jam pasca-infus diikuti dengan dosis yang identik kedua 48 jam kemudian. The methotrexate konsentrasi dengan immunoassay turun sekitar 90%. Kreatinin pasien mencapai puncaknya pada 2,95 mg / dL; aminotransferase (AST dan ALT) naik menjadi 815 U / L dan 1574 U / L dengan bilirubin 3,5 mg / dL. Dalam waktu 24 jam administrasi CPDG2, ginjal dan disfungsi hati stabil dan mulai cenderung menurun. Ia melakukan mengembangkan sakit perut yang dibutuhkan opioid parenteral selama beberapa hari. Gejala Visual cepat diselesaikan. Akhirnya ia diberhentikan dan mampu menjalani siklus kemoterapi berikutnya.