CACHEXIA MALIGNANSI (MALNUTRISI PADA KEGANASAN):

MEKANISME DAN IMPLIKASI KLINIS

Oleh :

dr. Istikomah

NIM. S531208017

PRODI ILMU GIZI (Clinical Nutrition)

PPS UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA

TAHUN 2012

1

CACHEXIA MALIGNANSI (MALNUTRISI PADA KEGANASAN):

MEKANISME DAN IMPLIKASI KLINIS

I. PENDAHULUAN

Cachexia adalah proses multifaktorial pada otot rangka dan atrofi jaringan adiposa yang

mengakibatkan penurunan berat badan secara progresif. Hal ini berkaitan dengan kualitas

hidup yang buruk, penurunan fungsi fisiologis, dan prognosis buruk pada pasien kanker.

Beberapa jalur yang terlibat yaitu: sinyal procachectic dan proinflamasi dari sel tumor,

peradangan sistemik dalam host, dan perubahan metabolik yang luas (peningkatan

pengeluaran energi istirahat (BMR) dan perubahan dalam metabolisme protein, lemak, serta

karbohidrat). Apakah hal tersebut terutama didorong oleh tumor atau sebagai akibat dari

respon host terhadap tumor belum sepenuhnya bisa dijelaskan [Tisdale, 2009].Cachexia

diperparah oleh anoreksia dan hubungan antara dua entitas tersebut belum mampu dijelaskan

sepenuhnya. Inkonsistensi dalam definisi cachexia telah membatasi karakterisasi

epidemiologi dan kemajuannya cukup lambat dalam mengidentifikasi agen terapi dan uji

coba klinis. Dengan memahami interaksi kompleksitas antara faktor tumor dan host

diharapkan akan mengarahkan penemuan target terapi baru [Donohoe et al, 2011].

Pada saat ini, belum ada kesepakatan secara luas mengenai definisi operasional cachexia.

Definisi yang muncul adalah: ―cachexia, merupakan sindrom metabolisme yang kompleks

yang berhubungan dengan penyakit yang mendasari dan ditandai dengan hilangnya otot

dengan atau tanpa hilangnya massa lemak.‖ Fitur klinis yang menonjol dari cachexia adalah

penurunan berat badan pada orang dewasa (dikoreksi untuk retensi cairan) atau kegagalan

pertumbuhan pada anak (termasuk gangguan endokrin). Anorexia, peradangan, resistensi

insulin dan kerusakan otot protein yang meningkat seringkali diasosiasikan dengan cachexia.

Cachexia berbeda dari kelaparan, kehilangan yang berkaitan dengan usia, massa otot, depresi

primer, malabsorpsi dan hipertiroidisme berhubungan dengan peningkatan morbiditas.

Meskipun definisi ini belum diuji dalam studi epidemiologi atau intervensi, konsensus

definisi operasional memberikan kesempatan bagi peningkatan penelitian [Evans et al, 2008,

Donohoe et al, 2011].

Istilah malnutrisi sering digunakan dalam konteks penelitian cachexia tetapi harus dihindari

karena menunjukkan bahwa penyakit ini terutama terkait dengan masalah gizi (atau

kegagalan gizi) dan menyiratkan bahwa masalah dapat diselesaikan dengan gizi yang cukup

dan / atau dengan mengatasi masalah penyerapan atau penggunaan nutrients. Meskipun

kekurangan gizi sering hadir pada cachexia [Evans et al, 2008].

2

II. PEMBAHASAN

1. Definisi

Secara Etimologi istilah cachexia diasosiasikan dengan prognosis buruk: berasal dari

Yunani, kakos-hexia atau "kondisi buruk" dan telah lama diakui sebagai tanda utama pada

banyak keganasan. Cachexia telah didefinisikan sebagai sindrom yang ditandai oleh

hilangnya/atrofi otot rangka dan lemak tubuh/ jaringan adiposa secara progresif, merupakan

kondisi multifaktorial yang dapat diperparah oleh anoreksia [Evans et al, 2008].

Terjadi disregulasi keadaan metabolik dengan peningkatan pengeluaran energi basal dan

cenderung resisten terhadap dukungan nutrisi konvensional. Kekacauan metabolik , termasuk

anemia, respon fase akut protein dan perubahan profil lipid plasma [Moldawer et al, 1997].

Perkembangan cachexia umum terjadi pada orang dengan tumor padat seperti pankreas,

paru-paru, lambung dan kanker kolorektal. Penurunan berat badan pada cachexia malignansi

berbeda dari penurunan berat badan karena kelaparan atau anoreksia. Hal ini disebabkan

hilangnya otot rangka dipercepat daripada jaringan adiposa, kehadiran sitokin pro-inflamasi

dan respon protein fase akut (APPR) berkepanjangan yang memberikan kontribusi untuk

meningkatkan pengeluaran energi istirahat dan penurunan berat badan [Tisdale, 1996 cit

Evans et al, 2008].

Pasien dengan cachexia malignansi mengalami anoreksia, cepat kenyang, kelemahan,

sarcopenia, kelelahan, anemia dan penurunan berat badan. Dalam kelaparan lebih dari tiga-

perempat dari berat yang hilang adalah dari lemak tubuh dan hanya sejumlah kecil dari otot.

Pada cachexia malignansi, penurunan berat badan muncul sama dari kehilangan otot dan

lemak [Cohn dkk, 1981cit Bauer et al, 2005, Donohoe et al, 2011].

Dalam studi meta-analisis yang berkaitan dengan pasien kanker stadium lanjut dan

kelangsungan hidup kurang dari 90 hari, gejala termasuk kehilangan berat badan dan

anoreksia berkorelasi dengan prognosis yang buruk [Maltoni et al, 2005]. Kehilangan lebih

dari 5-10% dari berat badan biasanya diambil sebagai titik penentu bagi cachexia, meskipun

perubahan fisiologis mungkin sudah muncul sebelum cut off point tercapai. Sejauh ini,

tingkat penurunan berat badan yang signifikan berdampak pada prognosis atau kinerja belum

sepenuhnya ditetapkan. Sebuah studi longitudinal menunjukkan bahwa perubahan berat

badan sebesar 2,5 kg selama 6-8 minggu sudah cukup untuk menghasilkan perubahan

signifikan dalam status kinerja [O’Gorman et al, 1999 cit Donohoe et al, 2011]. Kematian

biasanya terjadi ketika ada penurunan berat badan mencapai 30% [Tisdale, 2009].

Fitur klinis yang menonjol dari cachexia adalah penurunan berat badan pada orang dewasa

(dikoreksi untuk retensi cairan) atau kegagalan pertumbuhan anak (termasuk gangguan

endokrin). Anoreksia, peradangan, resistensi insulin, dan peningkatan pemecahan protein otot

sering dikaitkan dengan cachexia [Evans et al, 2008]. Namun, tidak ada definisi konsensus

yang jelas mengenai masalah umum pada pasien kanker yang mengarah ke etiologi kondisi

tersebut. Pada awalnya cachexia dijelaskan sebagai "sindrom wasting‖ yang melibatkan

kehilangan otot dan lemak, langsung disebabkan oleh faktor tumor , atau tidak langsung

disebabkan oleh respon host terhadap tumor [MacDonald et al, 2003].

3

Prevalensi cachexia dianggap mencapai 80% pasien kanker saluran cerna bagian atas dan

60% dari pasien kanker paru-paru pada saat diagnosis. Tidak ada angka yang jelas untuk

perkiraan prevalensi spesifik kanker. Ketika catatan medis elektronik lebih dari 8500 pasien

dengan berbagai macam penyakit berbahaya dianalisis untuk prevalensi cachexia secara

kohort, proporsi bervariasi sesuai dengan standar yang definisi yang digunakan: 2.4%

menggunakan WHO, International Classification of Diseases (ICD) kode diagnosis cachexia

; 5,5%, anoreksia, berat badan normal, dan kesulitan makan; 6,4% adalah peresepan

megestrol asetat, oxandrolone, somatropin, atau dronabinol, 14,7% memiliki> 5% berat

badan [Fox et al, 2009].

Penurunan kekuatan otot dapat membantu membedakan cachexia dari penyebab lain dari

anoreksia dan kelelahan pada pasien kanker [Strasser, 2008]. Kekuatan Decreased muscle

dapat digunakan sebagai kriteria diagnostik dengan sensitivitas dan spesifisitas yang lebih

besar untuk cachexia malignansi. Pasien kanker yang kehilangan berat badan dan memiliki

respon inflamasi sistemik memiliki kinerja yang lebih rendah [O’Gorman, 1999 cit Donohoe

et al, 2011]. Sebuah definisi konsensus baru untuk tujuan diagnostik telah disarankan dan

diuraikan pada Tabel 1 [Evans et al, 2008].

Table 1: Diagnostic criteria for cachexia syndrome [Evans et al, 2008].

Weight loss of at least 5% in 12 months or less

(or BMI <20 kg/m2)

AND 3 of 5 From: Decreased muscle strength

Fatigue

Anorexia

Low fat-free mass index

Abnormal biochemistry: Increased inflammatory markers (CRP, IL-6)

Anaemia (Hb < 12 g/dL)

Low serum albumin (<3.2 g/dL)

Catatan: Kelelahan didefinisikan sebagai kelelahan fisik dan atau mental akibat tenaga,

ketidakmampuan untuk melanjutkan latihan pada intensitas yang sama dengan resultan

penurunan kinerja. Anoreksia didefinisikan sebagai asupan makanan terbatas (total asupan

kalori kurang dari 20 kkal / kg berat badan / hari) atau nafsu makan yang buruk. Indeks massa

Rendah lemak bebas merupakan penipisan jaringan ramping (yaitu, lingkar otot lengan atas

mid <10 persentil untuk usia dan jenis kelamin 'appendicle skeletal Indeks otot dengan

DEXA <5.45 (kg/m2) pada wanita dan <7,25 pada laki-laki).

4

2. Patofisiologi

Perubahan patofisiologi dan konsekuensi klinis cachexia diringkas dalam Gambar 1. o

Gambar 1. Konsekuensi Klinis dari Cachexia Malignansi [Donohoe et al, 2011]

2.1. Perubahan Metabolik.

Perubahan metabolik yang ditemukan di cachexia mirip dengan infeksi pada kelaparan,

bersifat multifaktorial dan kompleks. Penurunan berat badan pada cachexia malignansi

adalah karena kehilangan baik otot rangka maupun massa jaringan adiposa, sedangkan

penurunan berat badan akibat kelaparan terutama dari cadangan dalam jaringan adiposa.

Dalam cachexia ada peningkatan katabolisme protein otot utama dengan kehilangan sebesar

massa otot. Jalur proteolitik ATP ubiquitin-dependent adalah penyumbang terbesar

proteolisis pada cachexia. Jalur proteolitik lainnya seperti lysosomal cathepsins B, H, D, dan

L dan jalur kalsium / calpain juga terlibat [Donohoe et al, 2011].

Peningkatan aktivitas proteolitik intraseluler biasanya dimanifestasikan sebagai kehilangan

berat badan. Proteolisis ini telah terbukti terjadi bahkan tanpa adanya penurunan berat badan

pada pasien kanker. Aktivasi proteolisis terjadi pada awal interaksi Host-tumor.

Gambar 1: konsekuensi klinis cachexia malignansi.

Host-Tumour Interaction

•Tumour factors: pro inflammatory, pro-cachectic

•Host Response : Acut Phase Protein response, Neuroendocrine dysregulation

•Host-Tumour Interaction: sistemic Inflammation

Metabolic Dysregulation

• Protein Metabolism : proteolysis

• Lipid Metabolism : lipolysis

• Increased Resting Energy Expenditure

Clinical Endpoints

• Weight loss: decreased lean body mass and fat deposits

• Anorexia

• Reduced overall survival

• Decreased quality of life

• Reduced physical activity

Chachexia

5

Sintesis protein dapat ditingkatkan atau berubah. Kehilangan massa jaringan adiposa adalah

karena lipolisis [Tisdale, 2008]. Proses ini didorong oleh faktor mobilisasi lipid (LMF) dan

tumor (dan host), faktor seng-alpha-2 glikoprotein yang memiliki efek lipolitik langsung dan

sensitises adipocytes untuk rangsangan lipolitik dan menunjukkan peningkatan ekspresi pada

cachexia [Tisdale, 2010]. Faktor peracikan lebih lanjut adalah peningkatan pengeluaran

energi istirahat karena disregulasi metabolisme energi. Pasien kanker memiliki pengeluaran

energi istirahat yang lebih tinggi dibandingkan kontrol noncancer. Spekulasi bahwa ini adalah

karena ekspresi gen yang merubah mitochondrial membrane uncoupling protein dimana

respirasi uncouple dari produksi ATP yang mengakibatkan hilangnya energi sebagai panas

[Tisdale, 2002 cit Donohoe et al, 2011]. Perubahan metabolik terlihat pada cachexia adalah

hasil dari interaksi dari faktor tumor, faktor tuan rumah (host), dan interaksi antara keduanya.

2.2. Faktor Tumor.

Sel tumor menghasilkan faktor proinflamasi dan faktor pro-cachectic.Faktor procachectic

meliputi proteolisis-inducing dan faktor mobilisasi lipid. PIF telah diidentifikasi dalam urin

pasien dengan kanker pankreas, usus besar, paru-paru, ovarium, payudara, dan hati. Pada

hewan, Sinyal PIF via jalur NFκB dan STAT3. Stimulasi jalur tersebut, menyebabkan

proteolisis di otot melalui ubiquitin-proteasome dan dalam hepatosit, hasil dalam produksi

IL-6, IL-8 dan CRP. Tumor xenograft mengekspresikan PIF manusia tidak menyebabkan

cachexia pada tikus. Upaya lebih lanjut untuk mengkorelasikan tingkat PIF dan hasil tidak

menunjukkan korelasi. Oleh karena itu mekanisme yang diusulkan PIF belum divalidasi pada

manusia. Paratiroid hormon peptida terkait (PTHrP), terkait dengan faktor reseptor nekrosis

tumor pada tingkat yang dapat larut lebih tinggi dan dengan tingkat albumin dan transferin

lebih rendah [citasi Donohoe et al, 2011].

Faktor memobilisasi lipid telah ditemukan pada pasien kanker dengan penurunkan berat

badan tetapi tidak pada mereka dengan berat badan yang stabil. Sekarang berpikir

bahwaadeposit LMF sensitif terhadap rangsangan lipolitik dengan meningkatkan produksi

siklik AMP. LMF dapat mengikat reseptor adrenergik beta dan menyebabkan meningkatnya

jumlah reseptor atau peningkatan ekspresi protein G [citasi Donohoe et al, 2011].

2.3. Interaksi Host-Tumor

Produksi sitokin inflamasi oleh lingkungan mikro tumor dalam menanggapi sel-sel tumor

dapat mendorong proses cachexia. Hewan pengerat model tumor menampilkan peningkatan

inflamasi sistemik produksi sitokin, yang berkorelasi dengan jumlah penurunan berat badan.

Model murine cachexia malignansi berhubungan dengan inflamasi sistemik menunjukkan

bahwa ada interaksi antara IL-1β dan IL-6 dalam tumor mikro, yang menyebabkan

amplifikasi mereka [Yasumoto et al, 2005 cit Donohoe, 2011].

Pengurangan IFN-γ dengan pengobatan antibodi monoklonal membalikkan cachexia pada

karsinoma paru pada tikus. Sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan termasuk TNF-α, IL-1 dan

IL-6 [Tisdale,2009]. Hal ini belum pasti apakah produksi sitokin terutama dari tumor atau

dari sel-sel inflamasi host. Telah menjadi hipotesis bahwa baik produksi sitokin pro-inflamasi

sel tumor atau respon inflamasi sel-sel tumor adalah sumber respon protein fase akut yang

tampak pada banyak keganasan dan cachexia. Satu studi menunjukkan kanker

6

oesophagogastric konsentrasi protein sitokin IL-1β, IL-6 dan TNF-α secara signifikan

meningkat pada jaringan tumor. Konsentrasi protein IL-1β jaringan tumor berkorelasi dengan

konsentrasi serum CRP (r = 0,31, P = .05; regresi linier) dan tumor dengan inflamasi selular

infiltrasi atau difus dikaitkan dengan serum CRP [Deans et al, 2006]. Demikian pula

produksi IL-6 oleh Darah Peripheral mononuklear Sel (PBMC) pada pasien kanker pankreas

diinduksi respon protein fase akut dalam studi lain. Martignoni et al. telah menyarankan

bahwa IL-6-berlebih di pasien kanker pankreas kurus terkait dengan kemampuan IL-6 tumor

memproduksi untuk menyadarkan PBMC dan menginduksi IL-6 ekspresi di PBMC. TNF-

alpha dan faktor tumor proteolisis-inducing Faktor adalah pesaing utama untuk atrofi otot

rangka pada pasien kurus. Mereka berdua peningkatan degradasi protein melalui jalur

ubiquitin-proteasome dan menekan sintesis protein melalui fosforilasi eukariotik inisiasi

faktor 2 alpha [Tisdale, 2010]. Penelitian telah menunjukkan bahwa kadar faktor proteolisis-

inducing berkorelasi dengan penampilan cachexia, namun ada beberapa ketidaksepakatan

tentang korelasi antara tingkat serum TNF-alpha dan berat rugi. Selain itu, hanya antagonis

untuk proteolisis-inducing faktor mencegah hilangnya otot pada pasien kanker, menunjukkan

bahwa Faktor tumor yang paling penting [Donohoe et al., 2011].

2.4. Respon Faktor Host

2.4.1. Respon Protein Fase Akut.

Perubahan sistemik dalam respon terhadap peradangan ditandai respon fase akut. Hingga

50% dari pasien dengan epitel kanker yang solid mungkin memiliki protein fase akut dengan

respon meningkat. Respon protein fase akut (APPR) ini dikaitkan dengan hipermetabolisme:

pada pasien kanker pankreas pasien (APPR) berkorelasi dengan pengeluaran energi istirahat

yang meningkat dan berkurangnya asupan energy [Citasi Donohoe et al, 2011].

Mekanisme pasti yang menghubungkan cachexia, APPR, dan hasil yang buruk tidak

diketahui. Hal ini mungkin karena perubahan sistemik dalam metabolisme protein memacu

proteolisis otot rangka untuk bahan bakar beralih ke reaktan produksi fase akut. APPR ini

membutuhkan sejumlah besar penting asam amino: 2,6 g protein otot harus dikatabolisasi

untuk menghasilkan 1 g fibrinogen [Reeds, 1999 cit Donohoe et al., 2011].

2.4.2. Faktor Neuroendokrin.

Sejumlah faktor neuroendokrin tampaknya mengalami disregulai dalam keadaan kanker yang

dihasilkan resistensi oleh insulin, penurunan aktivitas anabolik, dan peningkatan kortisol

[Skipworth et al, 2007]. Disregulasi ini mungkin didorong oleh respons inflamasi sistemik

yang terkait dengan kanker. Sitokin inflamasi seperti TNF-α dan IL-6 telah terlibat dalam

resistensi insulin. Endogen produksi dari atau respon terhadap faktor pertumbuhan anabolik

pada pasien mungkin akan terpengaruh baik oleh tumor atau respon host terhadap tumor dan

dapat menyebabkan cachexia. Testosteron atau turunannya telah terbukti meningkatkan

sintesis protein dan massa otot.

7

2.5. Anoreksia dan Cachexia

Sementara kehilangan nafsu makan dan resultan penurunan asupan energi diragukan

berkontribusi terhadap penurunan berat badan yang berhubungan dengan cachexia

malignansi, apakah anoreksia terjadi oleh proses yang independen atau merupakan hasil dari

proses inflamasi cachexia belum sepenuhnya dipahami. Anorexia sendiri memiliki gejala

mual, sensasi rasa berubah [Tisdale, 2002], kesulitan menelan, atau depresi. Secara khusus,

sitokin dapat menghambat neuropeptida melalui jalur Y ormimic, feed back negatif dari

leptin pada hipotalamus, yang menyebabkan anoreksia.

Dalam sebuah studi, pasien dengan keganasan gastro-oesophageal (N = 220), 83% di

antaranya mengalami penurunan berat badan, uji regresi mengidentifikasi beberapa faktor,

antara lain: asupan makanan (perkiraan efek: 38%), CRP serum konsentrasi (perkiraan efek:

34%), dan stadium penyakit (perkiraan efek: 28%) sebagai variabel independen dalam

penurunan berat badan pada pasien [Deans et al., 2009 cit Donohoe et al, 2011]. Jika serum

CRP diambil sebagai ukuran proksi peradangan sistemik karena cachexia malignansi, ini

menunjukkan bahwa penurunan berat badan pada kanker bukan hanya karena berkurangnya

asupan kalori.

Baru-baru ini, pemahaman tentang mekanisme fisiologis pengaturan nafsu makan semakin

meningkat. Ada dua set neuron dalam nukleus arkuata hipotalamus yang diidentifikasi

terlibat: sistem melanocortin dan sistem Y neuropeptida. Neuropeptida Y merangsang nafsu

makan sendiri atau melalui pelepasan protein orexigenic lainnya. Neuron yang melepaskan α-

melanosit-stimulating hormone (α-MSH) dan sinyal melalui melanocortin-3 dan 4 reseptor

(MC3R, MC4R) mengakibatkan penurunan dalam perilaku mencari makanan, meningkatkan

tingkat metabolisme basal dan penurunan massa tubuh. Neuron ini merupakan konstitutif

aktif sebagai hasil mutasi MC4R dalam obesitas. Agouti-related protein (AgRP) diproduksi

oleh neuron (Yang juga memproduksi neuropeptide Y) dan menetralkan aksi MC4R-

stimulating protein yang mempromosikan nafsu makan. "neuron nafsu makan" ini juga

mengekspresikan reseptor untuk mengedarkan leptin dan interleukin-1β (IL-1β), baik

regulator penurunan nafsu makan maupun reseptor untuk ghrelin (Protein orexigenic, yang

meningkatkan AgRP)[Donohoe et al, 2011].

3. Konsekuensi

Konsekuensi terjadinya cachexia pada kondisi peradangan aktif dimana faktor tumor yang

diturunkan dan respon host yang menyimpang dari faktor-faktor tersebut dalam keadaan

katabolik. Apakah keadaan katabolik ini merupakan penyebab utama kematian di beberapa

pasien tidak diketahui, meskipun diketahui persentase besarnya pasien kanker yang

meninggal dengan gejala cachexia [Bruera, 1997 cit Donohoe et al, 2011]. Cachexia

berdampak langsung dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, kualitas hidup, dan

aktivitas fisik.

8

3.1. Kelangsungan Hidup.

Berat badan telah diindikasikan sebagai faktor prognostik untuk pasien kanker. Sebuah studi

klasik oleh DeWys dan rekan menggarisbawahi dampak dan hasil penurunan berat badan

pada pasien kanker. Menggunakan Evaluasi retrospektif dalam studi multisenter lebih dari

3000 pasien dengan jenis tumor yang berbeda, para peneliti melaporkan penurunan moderat

berat badan yang parah pada 30% sampai 70% dari pasien, tergantung pada jenis tumor.

Jumlah penurunan berat badan tergantung pada lokasi tumor, ukuran, jenis, dan stadium. Usia

dan Jenis pengobatan juga berperan. Insiden terbesar penurunan berat badan yang terlihat di

antara pasien dengan tumor solid, misalnya, lambung, pankreas, paru-paru, kolorektal, kepala

dan leher. Pasien dengan tumor padat sering cenderung kehilangan 10% atau lebih dari berat

badan mereka yang biasa. Ada risiko yang lebih rendah dari penurunan berat badan dan

hematologi pada pasien dengan kanker payudara. Dalam setiap jenis tumor, waktu

kelangsungan hidup yang lebih pendek untuk pasien yang telah mengalami penurunan berat

badan dibandingkan mereka yang tidak. Tidak hanya berat badan memprediksi kelangsungan

hidup secara keseluruhan, tetapi juga menunjukkan kecenderungan respon kemoterapi

rendah.

3.2. Kualitas Hidup.

Cachexia memberi kontribusi besar untuk morbiditas pada pasien kanker. Hal ini terkait

dengan gejala seperti kelelahan, kelemahan, kinerja fisik yang buruk, dan sehingga mengarah

ke self-rated kualitas hidup yang rendah. Memang, ketika dampak dari berbagai faktor

berkaitan dengan self-rated kualitas skor kehidupan, proporsi ditentukan oleh berat badan

adalah 30% dan dengan asupan gizi 20%, dibandingkan dengan lokasi kanker (30%), durasi

/lamanya penyakit (3%), dan stadium (1%) . Pasien yang terus mengalami penurunan berat

badan saat menerima kemoterapi paliatif telah mengurangi kualitas global hidup dan skor

kinerja jika dibandingkan dengan mereka yang berat badannya stabil [Persson dan Glimelius,

2002 cit Donohoe et al., 2011].

3.3. Aktivitas Fisik.

Aktivitas fisik telah dijelaskan secara obyektif, dan ukurannya kuat secara fungsional.

Tingkat aktivitas dipengaruhi oleh beberapa kualitas konvensional domain kehidupan. pasien

cedera yang tinggal di rumah dan sangat berkurang dibandingkan kontrol normal. Dalam

sebuah studi yang lebih baru oleh Dahele et al. (2007). Hasil fungsi fisik pada penurunan

status kinerja, kemampuan untuk melakukan aktivitas sehari-hari, menurun sosial interaksi,

dan perubahan citra tubuh, semuanya bermanifestasi sebagai penurunan kualitas hidup.

Intervensi yang meningkatkan aktivitas fisik akan sangat menguntungkan. Terapi

antineoplastik seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi, juga dapat berdampak pada

pengembangan peradangan sistemik dan khususnya dapat berdampak pada kesulitan menelan

dan anoreksia karena mual [Donohoe et al, 2011].

9

4. Pendekatan Terapi

Pilihan pengobatan untuk cachexia terbatas. Sayangnya, refeeding pasien dengan cachexia

tidak memperbaiki masalah. Bahkan dengan nutrisi parenteral total, stabilisasi berat badan

tidak mencegah hilangnya terus massa otot rangka atau mengoreksi kelainan yang mendasari

dalam keadaan metabolik. Beberapa agen farmakologis yang potensial adalah androgen,

selektif reseptor androgen modulator, anti-obat myostatin, hormon pertumbuhan dan

pertumbuhan seperti insulin faktor, dan potensi agen orexigenic seperti melanocortin

antagonis dan hormon pertumbuhan secretagogue, ghrelin, Namun data yang menunjukkan

efektivitas agen ini kurang. Pada saat ini, uji anti-inflamasi (gagal jantung dan kanker) belum

cukup menjanjikan.33, 34 Namun, jika peradangan adalah penyebab penting dari cachexia,

pemeriksaan lanjutan agen anti-inflamasi atau anti-sitokin harus dilakukan. Obat Orexi-genic

dengan efek positif tambahan pada peradangan atau retensi nitrogen mungkin juga efektif,

terutama ketika digunakan dalam kombinasi dengan pendekatan terapi lain. Di saat ini,

pengobatan berbasis bukti untuk cachexia sangat terbatas. Definisi standar cachexia akan

membantu mengatasi menjawab berbagai permasalahan pada pasien dengan cachexia [Evans

et al, 2008].

4.1. Tujuan Terapi.

Karena cachexia malignansi terkait dengan prognosis yang buruk, tujuan dari manajemen

adalah mengatasi gejala dan meningkatkan atau mempertahankan kualitas hidup. Respon

terhadap pengobatan kemoterapi sering menyebabkan perbaikan dalam status kesehatan yang

rendah. Titik akhir primer pengobatan yang optimal dari cachexia malignansi adalah

perbaikan-perbaikan dalam massa tubuh tanpa lemak, menurunkan pengeluaran energi,

kelelahan, anoreksia, kualitas hidup, status kinerja, dan penurunan pro-inflamasi sitokin.

Sebuah pemahaman yang lebih besar dari proses peradangan dan peran mendasar dalam

perkembangan cachexia telah membuka jalan pendekatan pengelolaan klinis pasien.

Hipotesis bahwa pengobatan efektif cachexia malignansi akan meningkatkan status kinerja

dan kualitas hidup dan dengan menghambat proses berlangsungnya cachexia, kelangsungan

hidup dapat ditingkatkan. Pada pasien yang tidak mengalami penurunan berat badan saat

menerima kemoterapi untuk kanker pencernaan, survival terbukti meningkat (15,7 bulan vs

8,1 bulan, P = 0,0004) [Andreyev et al, 1998 cit Donohoe et al. 2011].

Tabel 3: Endpoint untuk mengevaluasi intervensi dalam cachexia malignansi[ Donohoe et

al., 2011].

Clinical Functional Biochemical

Nutritional status Performance score (ECOG; Karnofsky) Plasma fatty acid composition

Tolerance of diet Quality of life scores Pro-inflammatory cytokines

GI symptoms Appetite Acute phase protein reactants

Infections Fatigue

Survival Physical activity as measured electronically

Muscle strength

10

Tabel 3 meringkas berbagai endpoint yang dapat digunakan. Satu studi dari 388 nonsmall sel

kanker paru-paru pasien menemukan bahwa jumlah penurunan berat badan adalah prediktor

terbaik dari prognosis daripada kecepatan penurunan berat badan [Buccheri dan Ferrigno,

2001 cit Donohoe et al, 2011]. Namun, penurunan berat badan saja tidak mengidentifikasi

efek penuh dari cachexia pada fungsi fisik [Fearon et al, 2006]. Ini adalah hilangnya massa

bebas lemak (FFM) yang bertanggung jawab untuk berkurangnya status fungsional,

peningkatan mortalitas, dan hasil negatif lainnya yang terkait dengan gizi buruk. Lemak

tubuh lebih mudah untuk diuker daripada FFM, sehingga studi yang menunjukkan

peningkatan berat badan mungkin tidak menerjemahkan dalam penurunan morbiditas atau

perbaikan fungsional status.

Untuk meningkatkan kemampuan fungsional dan kualitas hidup pasien tidak perlu hanya

menjadi stabil berat badannya, tapi mendapatkan kembali jaringan ramping yang hilang

dalam proses cachexia. Dengan demikian, intervensi yang mengarah pada peningkatan status

fungsional diperkirakan akan menyebabkan peningkatan massa tubuh tanpa lemak daripada

massa lemak, bagaimanapun, perbedaan ini sering tidak dilaporkan dalam intervensi. Karena

dampak yang kuat dari cachexia malignansi dalam mempengaruhi kualitas hidup, maka

masalah gizi harus dipertimbangkan dari awal dari sejarah alami kanker, konsep ini disebut

jalur paralel [Muscaritolli et al, 2008]. Memang studi intervensi gizi yang telah melaporkan

pemeliharaan berat badan yang lebih baik pada pasien berada pada mereka yang dirawat di

"precachexia" fase, yaitu, sebelum kehilangan> 10% dari berat badan dan sebelum

peningkatan CRP. Konseling diet dengan atau tanpa suplemen gizi oral telah terbukti

khasiat dalam menstabilkan status gizi pada pasien pra-cachectic [Ravasco et al, 2005].

Penilaian gizi untuk mencari penyebab reversibel kehilangan berat adalah langkah pertama

dalam manajemen pada pasien kurus. Evaluasi terbesar dari literatur mengenai suplemen gizi

(NS) (Oral atau tube) pada pasien kanker adalah review sistematis oleh Elia et al. (2006)

menunjukkan tidak ada perbedaan dalam mortalitas di pasien yang menjalani kemoterapi /

radioterapi (4 RCT) atau operasi (4 RCT). Peninjauan sistematis parenteral nutrisi pada

pasien kanker menunjukkan tidak ada perbedaan mortalitas (19 RCT), peningkatan jumlah

tingkat komplikasi yang diberi nutrisi parenteral (8 RCT), dan secara signifikan tingkat

respons tumor yang lebih rendah pada pasien yang menerima parenteral nutrisi (15 RCT)

[Koretz et al, 2001 cit Donohoe et al, 2011].

Hal ini mungkin karena respon inflamasi cachexia mencegah anabolisme. Hasil buruk

diamati dengan dukungan gizi konvensional pada pasien cachexia menyebabkan munculnya

socalled nutraceuticals atau suplemen immunonutrition, untuk memodifikasi lingkungan

metabolik dengan menyediakan zat anti-inflamasi, seperti eicosapentaenoic acid (EPA), di

tingkat yang jauh lebih tinggi daripada yang biasanya ditemukan dalam makanan.

11

4.2. Asam Eicosapentaenoic.

Asam eicosapentaenoic (EPA), sebuah Asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang (PUFA)

dari keluarga omega-3 (n-3), telah diteliti dalam hubungannya dengan cachexia malignansi

selama lebih dari 15 tahun. Hal yang menarik dalam konteks cachexia malignansi karena

memiliki potensi berdampak pada kelainan metabolik tumor yang diinduksi penurunan berat

badan, serta memodulasi fungsi kekebalan tubuh. Ketika EPA dikonsumsi pada tingkat di

atas yang biasanya ditemukan dalam makanan, itu menggantikan asam arakidonat (AA), n-6

PUFA, dalam sel membran fosfolipid. Ini kemudian bertindak sebagai substrat untuk

produksi prostaglandin seri 3 dan seri 5 leukotrien. Eikosanoid disintesis dari n-3 PUFA

(yaitu, EPA) daripada n-6 PUFA (yaitu, AA) memiliki potensi yang lebih rendah untuk

mempromosikan peradangan. Modulasi asam lemak makanan sehingga dapat berdampak

pada banyak proses imun seperti proliferasi, fagositosis, sitotoksisitas, dan produksi sitokin

[Fritsche, 2006 cit Donohoe et al, 2011].

4.3. Agen Farmakologis.

Di antara agen orexigenic, megestrol asetat adalah yang paling banyak diresepkan dan

setidaknya 15 uji klinis acak terkontrol telah menunjukkan bahwa

obat ini, pada dosis mulai dari 160-1600mg /hari, signifikan meningkatkan nafsu makan

dibaandingkan dengan plasebo [Lopez et al, 2008 cit Donohoe et al, 2011]. Agen anti-

inflamasi (inhibitor COX) dapat mengurangi penurunan berat badan dan pemeliharaan

bantuan status kinerja di maju kanker. COX-2 inhibitor, meloxicam

menunjukkan aktivitas terhadap PIF diinduksi proteolisis, sebelum penarikan dari pasar.

Beta-adrenoreseptor blokade dapat mengurangi pengeluaran energi istirahat pada pasien

dengan kanker (n = 10) tapi belum diuji coba di studi skala luas. Mereka dianggap

menghambat proteolisis dan lipolisis dan telah terbukti downregulate katekolamin-induced

katabolisme pada pasien luka bakar. Agen yang mengurangi tingkat sitokin seperti

thalidomide dan pentoxifylline hanya ditampilkan sederhana atau minimal kegiatan. Pada

RCT, thalidomide telah ditunjukkan untuk menipiskan penurunan berat badan dan

menyebabkan peningkatan fungsi fisik. Pentoxifylline tidak memiliki manfaat klinis. Spesifik

antitumor Faktor-(TNF-) α agen, etanercept dan nekrosis infliximab, tidak menunjukkan efek

positif pada selera atau berat badan di RCT. Kortikosteroid, meskipun banyak digunakan,

memiliki efek samping yang signifikan, termasuk protein breakdown, resistensi insulin,

retensi air, dan adrenal penindasan dan cenderung digunakan selama preterminal fase

penyakit pasien . Derivatif steroid anabolik seperti nandrolone dan oxandrolone belum diteliti

dalam uji klinis dalam kohort kanker. Insulin, ATP infus, dan melatonin telah menghasilkan

efek positif dalam uji klinis kecil dan membutuhkan penelitian lebih lanjut [ Citasi Donohoe

et al, 2011].

4.4. Terapi Kombinasi.

Dalam kasus kanker yang dioperasi, saat ini belum ada tujuan pengobatan standar yang dapat

mengurangi katabolisme dan peradangan, merangsang nafsu makan dan meningkatkan

asupan dan akibatnya mempromosikan anabolisme (khusus massa tubuh). Oleh karena itu

Pendekatan multimodal telah dianjurkan dalam pengobatan cachexia malignansi. Mantovani

(2010) secara acak terhadap 332 pasien dengan kanker yang berhubungan anoreksia /

cachexia sindrom salah satu dari lima program pengobatan: (1) medroxyprogesterone 500mg

/ d atau megestrol asetat 320mg / d, (2) suplementasi oral dengan eicosapentaenoic acid

12

(EPA), (3) L-karnitin 4 g / d, (4) thalidomide 200mg / d; (5) kombinasi di atas untuk total 4

bulan [Mantovani et al, 2010]. Hasil menunjukkan keunggulan program ke- 5 di atas yang

lain untuk semua endpoint primer. Perbaikan yang signifikan yang diamati pada lengan 5 di

LBM, skor kelelahan, nafsu makan, dan jumlah energi dan pengeluaran energi aktif dengan

REE menurun signifikan. Toksisitas diabaikan dan dibandingkan antara kelompok

pengobatan.

4.5. Potensi Terapi Target.

Karena kurangnya efikasi klinis agen yang tampak menjanjikan di laboratorium, penelitian

yang sedang berlangsung terus mengeksplorasi target terapi baru dan untuk mengembangkan

agen baru. Sebagian besar ini telah difokuskan pada manipulasi sistem melanocortin dari

regulasi napsu makan [Deboer et al, 2010 cit donohoe et al, 2011]. Aktivasi melanocortin-4-

reseptor (MC4R) dalam model murine mengurangi perilaku mencari makanan, meningkatkan

tingkat metabolisme basal, dan menurunkan massa tubuh tanpa lemak [Mark et al, 2001 cit

donohoe et al, 2011].

III. KESIMPULAN

Sebuah kesepakatan definisi yang menggabungkan aspek klinis, fungsional, dan parameter

biokimia diperlukan untuk secara memadai mengidentifikasi dan mengobati pasien dengan

cachexia malignansi. Sebuah pemahaman yang lebih besar mengenai patofisiologi,

khususnya di hal proses yang mendorong cachexia akan membuka jalan menuju

pengembangan target terapi. Sejumlah masalah tetap harus diselesaikan termasuk apakah

proses peradangan atau produk sampingan dari proses yang mendasari terjadinya cachexia.

Apakah pembalikan penurunan berat badan saja mengakibatkan peningkatan kelangsungan

hidup? Dengan meningkatkan cachexia (yaitu, yang mengarah ke peningkatan fisik dan

fisiologis fungsi) di cachexia, dapatkah pasien menjadi lebih mampu mentolerir terapi

antikanker seperti kemoterapi? Endpoint komposit yang mengukur secara relevan hasil klinis

seperti aktivitas fisik dan kualitas hidup yang diperlukan untuk menilai dampak terbaik dari

intervensi cachexia malignansi.

Belum ada kriteria diagnostik standar pasti yang disepakati untuk diagnosis cachexia

malignansi. Tanda-tanda klinis dari anoreksia dan penurunan berat badan ≥ 5% lebih dari 6

bulan pada pasien yang didiagnosis dengan kanker bisa digunakan, tapi penilaian klinis

diperlukan. Mayoritas pasien kanker mengalami penurunan berat badan sebagai akibat

perjalanan penyakit mereka dan secara umum, penurunan berat badan adalah utama.

Indikator prognostik kelangsungan hidup buruk dan respon terganggu untuk pengobatan

kanker. Insiden malnutrisi di antara pasien dengan kanker telah diperkirakan antara 40 - 80%.

Prevalensi gizi buruk tergantung pada tumor jenis, lokasi, panggung dan pengobatan.

Konsekuensi malnutrisi dapat mencakup peningkatan risiko komplikasi, penurunan respon

dan toleransi terhadap pengobatan, kualitas hidup yang rendah, mengurangi kelangsungan

hidup dan biaya perawatan kesehatan yang lebih tinggi.

13

Cachexia malignansi telah terlibat dalam kematian 30 sampai 50% dari semua pasien kanker,

karena banyak meninggal akibat pemborosan terkait dengan kondisi. Penyebab penurunan

berat badan pada pasien dengan kanker adalah multifaktorial dan mungkin karena gejala

mengurangi asupan, pengobatan terkait atau mekanik obstruksi, atau cachexia. Gejala seperti

anoreksia, depresi, kecemasan, kelelahan,kenyang dan nyeri dapat mengakibatkan nafsu

makan menurun dan asupan makanan. Pengobatan kanker dapat menyebabkan penurunan

berat badan, contoh operasi (malabsorpsi), radioterapi (mual, nyeri, diare, mucositis), dan

kemoterapi (mual, muntah, diare, mucositis). Berat badan mungkin karena obstruksi mekanis

yang disebabkan oleh kanker itu sendiri, seperti obstruksi esofagus menyebabkan masalah

menelan dan asupan berkurang.

Dukungan nutrisi yang tepat diberikan selama radioterapi dapat membantu mengatasi

beberapa gejala dampak gizi dan membantu pasien untuk menjaga berat badan dibandingkan

dengan praktek standar di mana pasien terus menurunkan berat badan selama pengobatan

radioterapi. Namun jika penurunan berat badan adalah karena cachexia, hal itu mungkin tidak

reversibel karena metabolisme perantara tuan (Karbohidrat, protein dan lemak metabolisme)

tidak normal, membatasi keberhasilan intervensi gizi. Banyak terapi obat (misalnya

megestrol, steroid) telah diujicobakan pada pasien dengan cachexia malignansi untuk

merangsang nafsu makan atau perubahan metabolik menghaluskan. Beberapa percobaan

dengan agen progesteron sintetik telah menunjukkan pengaruh menguntungkan pada berat

badan, namun hal ini terutama disebabkan oleh peningkatan massa lemak

14

DAFTAR PUSTAKA

1. M. J. Tisdale, ―Mechanisms of cancer cachexia,‖ Physiological Reviews, vol. 89, no.

2, pp. 381–410, 2009.

2. Donohoe C. L., Ryan A. M. dan Reynolds J. V. ―Cancer Cachexia: Mechanisms and

Clinical Implications‖. Review article. Gastroenterology Research and Practice vol.

2011, pp.1- 13. 2011.

3. M. Maltoni, A. Caraceni, C. Brunelli et al., ―Prognostic factors in advanced cancer

patients: evidence-based clinical recommendations—a study by the steering

committee of the European association for palliative care,‖ Journal of Clinical

Oncology, vol. 23, no. 25, pp. 6240–6248, 2005.

4. M. J. Tisdale, ―Cachexia in cancer patients,‖ Nature Reviews Cancer, vol. 2, no. 11,

pp. 862–871, 2002.

5. W. J. Evans, J. E. Morley, J. Argil´es et al., ―Cachexia: a new definition,‖ Clinical

Nutrition, vol. 27, no. 6, pp. 793–799, 2008.

6. N. MacDonald, A. M. Easson, V. C. Mazurak, G. P. Dunn, and V. E. Baracos,

―Understanding and managing cancer cachexia,‖ Journal of the American College of

Surgeons, vol. 197, no. 1, pp. 143–161, 2003.

7. K. C. Fearon, A. C. Voss, and D. S. Hustead, ―Definition of cancer cachexia: effect of

weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and

prognosis,‖American Journal of Clinical Nutrition, vol. 83, no. 6, pp. 1345–1350,

2006.

8. K.M. Fox, J.M. Brooks, S. R. Gandra, R. Markus, and C. F. Chiou, ―Estimation of

cachexia among cancer patients based on four definitions,‖ Journal of Oncology, vol.

2009, Article ID 693458, 2009.

9. F. Strasser, ―Diagnostic criteria of cachexia and their assessment: decreased muscle

strength and fatigue,‖ Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol.

11, no. 4, pp. 417–421, 2008.

10. M. J. Tisdale, ―Cancer cachexia,‖ Current Opinion in Gastroenterology, vol. 26, no.

2, pp. 146–151, 2010.

11. G. Mantovani, A. Macci `o, C. Madeddu et al., ―Randomized phase III clinical trial of

five different arms of treatment for patients with cancer cachexia: interim results,‖

Nutrition, vol. 24, no. 4, pp. 305–313, 2008.

12. C. Deans, S. Wigmore, S. Paterson-Brown, J. Black, J. Ross, and K. C. H. Fearon,

―Serum parathyroid hormone-related peptide is associated with systemic

inflammation and adverse prognosis in gastroesophageal carcinoma,‖ Cancer, vol.

103, no. 9, pp. 1810–1818, 2005.

13. D. A. C. Deans, S. J. Wigmore, H. Gilmour, S. Paterson-Brown, J. A. Ross, and K. C.

H. Fearon, ―Elevated tumour interleukin-1beta is associated with systemic

inflammation: a marker of reduced survival in gastro-oesophageal cancer,‖ British

Journal of Cancer, vol. 95, no. 11, pp. 1568–1575, 2006.

14. G. Biolo, B. Ciocchi,M. Stulle et al., ―Metabolic consequences of physical inactivity,‖

Journal of Renal Nutrition, vol. 15, no. 1, pp. 49–53, 2005.

15. Moldawer LL, Copeland EM. Proinflammatory cytokines, nutritional support and the

cachexia syndrome. Cancer. 1997;79(9):1828-39.

15

16. R. J. E. Skipworth, G. D. Stewart, C. H. C. Dejong, T. Preston, and K. C. H. Fearon,

―Pathophysiology of cancer cachexia: much more than host-tumour interaction?‖

Clinical Nutrition, vol. 26, no. 6, pp. 667–676, 2007.

17. M. Muscaritoli, P. Costelli, Z. Aversa, A. Bonetto, F. M. Baccino, and F. R. Fanelli,

―New strategies to overcome cancer cachexia: from molecular mechanisms to the

’Parallel Pathway’,‖ Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, vol. 17, supplement ,

pp. 387–390, 2008.

18. P. Ravasco, I. Monteiro-Grillo, P. M. Vidal, and M. E. Camilo, ―Impact of nutrition

on outcome: a prospective randomized controlled trial in patients with head and neck

cancer undergoing radiotherapy,‖ Head and Neck, vol. 27, no. 8, pp. 659–668, 2005.