BAB I

PENDAHULUAN

A. Definisi Antibiotik dan karakteristik

Pengertian antibiotik secara sempit adalah senyawa yang dihasilkan oleh berbagai

jenis mikroorganisme (bakteri, fungi, aktinomisetes) yang menekan pertumbuhan

mikroorganisme lain. Namun, penggunaannya secara umum seringkali memperluas istilah

antibiotik hingga meliputi senyawa antimikroba sintetik, seperti sulfonamida dan kuinolon.

Ratusan antibiotik telah berhasil diidentifikasi dan dikembangkan sehingga dapat

dimanfaatkan dalam terapi penyakit infeksi. Senyawa-senyawa antibiotik sangat berbeda

dalam sifat fisik, kimia, dan farmakologinya, dalam spektrum antibakteri, serta dalam

mekanisme kerjanya. Pengetahuan mengenai mekanis replikasi bekteri, fungi, dan virus

secara molekular sangat membantu dalam pengembangan senyawa-senyawa yang dapat

mengganggu siklus mikroorganisme.

Berdasarkan sifatnya (daya hancurnya) antibiotik dibagi menjadi dua:

1. Antibiotik yang bersifat bakterisidal, yaitu antibiotik yang bersifat destruktif terhadap

bakteri.

2. Antibiotik yang bersifat bakteriostatik, yaitu antibiotik yang bekerja menghambat

pertumbuhan atau multiplikasi bakteri.

Cara yang ditempuh oleh antibiotik dalam menekan bakteri dapat bermacam-macam,

namun dengan tujuan yang sama yaitu untuk menghambat perkembangan bakteri.

B. Klasifikasi dan mekanisme kerja

Secara historis, klasifikasi yang paling umum didasarkan pada struktur kimia dan

mekanisme yang diajukan, sebagai berikut:

1. Senyawa yang menghambat sintesis dinding sel bakteri yang meliputi penisilin dan

sefalosporin yang secara struktur mirip, dan senyawa-senyawa yang tidak mirip

seperti sikloserin, vankomisin, bacitrasin, dan senyawa antifungi golongan azol

( contohnya klortrimoksazol, flukonazol, dan itrakonazol).

1

2. Senyawa yang bekerja langsung pada membran sel mikroorganisme, memengaruhi

permeabilitas dan menyebabkan kebocoran senyawa-senyawa intraselular; dalam

hal ini termasuk senyawa yang bersifat detergen eperti polimiksin dan senyawa

antifungi poliena nistatin serta amfotersin b yang berikatan dengan sterol-sterol

dinding sel.

3. Senyawa yang mempengaruhi fungsi subunit ribososm 30S atau 50S sehingga

menyebabkan penghambatan sintesisi protein yang reversibel; obat bakteriostatik

ini meliputi kloramfenikol; galangan tertrasiklin; eritromisin; klindamisin; dan

pristinamisin.

4. Senyawa yang berikatan dengan subunit ribosom 30S dan merubah sintesis protein,

yang pada akhirnya dapat menyebabkan kematian sel; dalam hal ini termasuk

aminoglikosida.

5. Senyawa yang memengaruhi metabolisme asam nukeat bakteri, seperti golongan

rifamisin (misalnya rifampin), yang menghambat RNA polimerase, dan golongan

kuinolon, yang menghambat topoisomerase.

6. Kelompok antimetabolit, termasuk diantaranya trimetoprim dan sulfonamida, yang

memblok enzim yang penting dalam metabolisme folat.

7. Senyawa antivirus yang terdiri atas beberapa golongan, yakni:

a. Analog asam nukleat, seperti asiklovir atau gansiklovir, yang secara selektif

menghambat DNA polimerase virus, serta zidovudin atau lamifudin, yang

menghambat transkriptase balik.

b. Inhibitor transkriptase balik non-nukleosida, seperti nefirapin atau

efavirenz.

c. Inhibitor enzim-enzim esensial virus lainnya, misalnya inhibitor protease

HIV atau neuraminidase influenza.

C. Resitensi bakteri terhadap senyawa antimikroba

Agar suatu antibiotik efektif, antibiotik tersebut harus mencapai targetnya, berikatan

dengannya, dan mengganggu fungsinya. Resistensi bakteri terhadap senyawa antimikroba

terbagi dalam 3 kelompok umum:

2

1. Obat tidak mencapai targetnya

2. Obat tidak aktif

3. Targetnya berubah.

Mekanisme terjadinya Resistensi karena:

1. Faktor intrinsik bakteri

2. Kemampuan bakteri menghasilkan enzim yang dapat menonaktifkan obat

3. Terjadi perubahan pada molekul target dalam bakteri

4. Kondisi molekul obat

5. Efluks

Gambar mekanisme terjadinya resistensi

Pemicu terjadinya resistensi

1. Penggunaan antibiotik dibawah dosis standar

2. Penggunaan antibiotik terlalu lama

3. Terlalu sering menggunakan antibiotik

Jadi, Antibiotik yang digunakan harus tepat dosis/ sasaran

Penyebab resistensi antibiotik:

1. Transformasi: Masuknya fragmen DNA pembawa sifat resisten kedalam sel bakteri

3

2. Transduksi: Fragmen DNA pembawa sifat resisten masuk kedalam DNA

bakteriofaga à masuk ke sel bakteri lain

3. Konjugasi: Sifat resistensi ditularkan dari sel donor ke sel aseptor

4. Mutasi: dapat terjadi pada gen yang mengode: 1. Protein target, mengubah

strukturnya sehingga tidak lagi mengikat obat tersebut; 2. Protein yang terlibat dalam

transpor obat; 3. Protein yang penting dalam aktivasi obat; atau 4. Dalam gen

pengatur atau promoter yang memengaruhi ekspresi target, protein transpor, atau

enzim penginaktivasi.

Pada materi ini, kami akan membahas antibiotik yang menghambat bersifat antimetabolit.

4

BAB II

PEMBAHASAN

A. Antimetabolit

Antimetabolit adalah zat spesifik siklus sel yang mencegah sintesis nukleutida atau

menghambat enzim dengan menyerupai nukleutida.

B. Mekanisme kerja antibiotik yang menghambat bersifat antimetabolit

Antimikroba yang termasuk dalam kelompok ini ialah sulfonamide, trimetropim,

asam p-aminosalisilat (PAS) dan sulfon. Dengan mekanisme kerja di peroleh efek

bakteriostatik.

Mikroba membutuhkan asam folat untuk kelangsungan hidupnya. Berbeda dengan

mamalia yang mendapatkan asam folat dari luar, kuman pathogen harus mensintesis sendiri

asam folat dari asam amino benzoate (PABA) untuk kebutuhan hidupnya. Apabila

sulfonamide atau sulfon menang bersaing dengan PABA untuk diikut sertakan dalam

pembentukan asam folat, maka terbentuk analog asam folat yang nonfungsional. Akibatnya,

kehidupan mikroba akan terganggung. Berdasarkan sifat kompetisi, efek sulfonamide dapat

diatasi dengan meningkatkan kadar PABA.

Untuk dapat bekerja, dihidrofolat harus di ubah menjadi bentuk aktifnya yaitu asam

tetra hidrofolat. Enzim hidrofolat reduktase yang berperan disini di hambat oleh trimetropim,

sehingga asam hidrofolat tidak dapat direduksi menjadi asam tetrahidrofolat yang fungsional.

PAS merupakan analog PABA, dan bekerja menghambat sintesis asam folat pada

M.Tuberculosis. sulfonamide tidak efektif terhadap M.Tuberculosis dan sebaliknya PAS

tidak efektif terhadap bakteri yang sensitive terhadap sulfonamide. Perbedaan ini mungkin

disebabkan perbedaan enzim untuk sintesis asam folat yang bersifat sangat khusus bagi

masing-masing jenis mikroba.

C. Antibiotik yang menghambat bersifat antimetabolit

Yang termasuk ke dalam golongan ini adalah Sulfa atau Sulfonamide, Trimetophrim

dan Azaserine.

5

1. Sulfonamide

Pada bakteri, Sulfonamide bekerja dengan bertindak sebagai inhibitor kompetitif

terhadap enzim dihidropteroate sintetase (DHPS). Dengan dihambatnya enzim DHPS ini

menyebabkan tidak terbentuknya asam tetrahidrofolat bagi bakteri. Tetrahidrofolat

merupakan bentuk aktif asam folat, di mana fungsinya adalah untuk berbagai peran biologis

di antaranya dalam produksi dan pemeliharaan sel serta sintesis DNA dan protein.

Bakteriostatis yang di induksi oleh sulfonamida dapat dinetralkan secara kompetitif oleh

PABA. Sulfonamide tidak mempengaruhi sel-sel mamalia melalui mekanisme ini karena sel

mamamlia hanya memakai asam folat bentukan dan tidak dapat di sintesis asam folat.

Resistensi terhadap sulfonamida pada bakteri kemungkinan merupakan konsekuensi

dari perubahan enzimatik sel bakteri, yang ditandai oleh:

a. Affinitas terhadap sulfonamide menurun karena suatu perubahan strukturdalam enzim

folat sintetase yang disebabkan oleh produksi PABA yang berlebihan.

b. Menurunkan Kehilangan permeabilitas bakteri atau terjadinya efluks obat secara aktif.

c. Jalur metabolit alternatif untuk sintesis metabolik esensial.

d. Peningkatan produksi metabolik esensial atau antagonis esensial

Ada beberapa obat golongan sulfonamide yang berfungsi sebagai antimetabolit

contohnya sulfadiazin. Sulfadiazin mempunyai spektrum luas yang mencakup gram positif

dan gram negatif. Sulfadiazin mempunyai mekanisme kerja yaitu bersaing dengan PABA

untukk bergabung ke dalam folat. Bila telah bergabung, sulfonamide menghambat enzim-

enzim. Bakteri yang rentan tergantung pada folat yang diproduksi sendiri, sedangkan sel

manusia dapat menggunakan folat eksogen. Sulfadiazin dapat diabsoprsi dengan baik dalam

saluran cerna, mudah menembus SSP, sendi, mata. Mengendap dalam urin asam.

6

Sifat farmakologi masing-masing sulfonamide:

a. Senyawa yang absorbsi dan ekskresinya cepat seperti sulfisoksazol dan sulfadiazin.

b. Senyawa yang absorbsinya sangat buruk jika doberikan secara oral sehingga aktif

dalam lumen usus, seperti sufasalazin.

c. Sulfonamida yang digunkan terutama untuk penggunaan topikal, seperti

sulfasetamida, mafenit, dan perak sulfadiazin.

d. Sulfonamida kerja-lama, seperti sulfadokzsin yang cepat di absorbsi namun lambat di

ekskresi.

Sulfonamide dapat dibuat dan didistribusikan dengan murah dan karena itu

merupakan preparat antimikroba utama yang tersedia dibanyak negara berkembang didunia.

Sulfonamide tetap berguna untuk kelainan-kelainan yang tersebar luas.

a. Interaksi obat

Sulfonamid dapat berinteraksi dengan antikoagulan oral, antidiabetik sulfonylurea dan

fenitoin. Penggunaan sulfonamide sebagai obat pilihan pertama dan untuk pengobatan

penyakit infeksi tertentu makin terdesak oleh perkembangan obat antimikroba lain yang lebih

efektif serta meningkatkanjumlah mikroba yang resisten terhadap sulfa. Namun peranannya

meningkat kembali dengan ditemukannya kotrimoksazol. Penggunaan topical tidak

dianjurkan karena kurang/tidak efektif, sedangkan risiko terjaadinya reaksi sensitisasi tinggi,

kecuali pemakaian local daro Na-sulfasetamid pada infeksi mata

b. Efek Samping

Sulfonamide dapat menghasilkan sejumlah besar efek yang tidak menguntungkan,

sebagian karena alergi dan sebagian karena toksisitas langsung serta harus dipertimbangkan

bila muncul gejala atau tanda yang tidak dapat dijelaskan pada pasien yang mendapatkan obat

ini. Semua sulfonamide merupakan cross-allergenic, termasuk penghambat karbonik

anhidrase, tiazid, furosemid, bumetanid, diazoksid, dan obat hipoglikemik sulfonylurea.

Efek samping yang paling sering ialah demam, rash kulit, fotosensitivitas, utikaria,

mual, muntah, diare dan kesulitan-kesulitan pada saluran kemih. Yang lain meliputi

stomatitis, konjungtivitis, arthritis, gangguan hematopoietic, dermatitis eksfoliatif,

poliarteritis nodosa, sindrom stevens-jhonson, psikosis, dan banyak lagi.

7

1) Gangguan darah : Anemia hemolitik terjadi pada penderita dengan defisiensi glukosa

6-fosfatase dehidogenase.Granulositopenia dan trombositopenia juga dapat terjadi.

2) Karnikterus : Gangguan ini mungkin terjadi pada neonatus karena sulfa

menggantikan bilirubin dari tempat ikatannya pada albumin serum.kemudian

bilirubinsecara bebas masuk kedalam sistem saraf pusat.

3) Potensiasi Obat : Potensiasi efek hipoglikemik tolbutamid atau efek antikoagulan

warfarin atau bishidroksikumarin disebabkan pemindahan dari tempat

pengikatan pada albumin serum. Kadar metitreksat bebas mungkin juga meningkat

melalui pemindahannya.

4) Gangguan saluran kemih : sulfonamide dapat mengendap di urin, terutama dalam

keadaan netral atau pH asam, membentuk kristaluria, hematuria atau bahkan

obstruksi. Hal ini dapat dicegah dengan baik, dengan menggunakan sulfonamide yang

paling larut, menjaga pH urin alkali (dengan 5-15g natrium bikarbonat setiap hari),

banyak minum dan melakukan pemeriksaan urin setiap minggu. Sulfonamide tidak

boleh diberikan bersama persenyawaan metenamin, karena endapan dapat terbentuk.

5) Gangguan hematopoietic : sulfonamide dapat menimbulkan anemia (hemolitik atau

aplastik), granulositopenia, trombositopenia, atau reaksi leukemoid. Semuanya jarang

terjadi kecuali pada orang tertentu yang memilik resiko tinggi. Sulfonamide

menyebabkan reaksi hemolitik, terutama pada pasien yang eritrositnya kekurangan

glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Sulfonamide yang dimakan pada akhir kehamilan

meningkatkan resiko kernikterus pada bayi baru lahir.

2. Trimetoprim

Trimetophrim juga menghambat pembentukan DNA dan protein melalui

penghambatan metabolisme, hanya mekanismenya berbeda dari Sulfonamide. Trimetophrim

akan menghambat enzim dihidrofolate reduktase yang seyogyanya dibutuhkan untuk

mengubah dihidrofolat (DHF) menjadi tetrahidrofolat (THF).

8

a. Mekanisme kerja

Mekanisme Kerja. Bentuk folat aktif adalah derivate tetrahidro yang dibentuk melalui

reduksi oleh dihidrofolat reduktase. Reaksi enzimatik ini dihambat oleh trimetoprim, yang

menimbulkan turunnya koenzim folat purin, pirimidin dan sintesis asam amino. Afimitas

enzim reduktase bakteri terhadap trimetoprm lebih kuat dibandingkan dengan enzim

mamalia, yang dapat diperhitungkan sebagai toksisitasselektif obat. Spektrum antibakteri.

Spektrum antibakteri trimetoprim mirip sulfametoksazol; namun demikian, trimetoprim 20 –

50 kali lebih poten dari sulfinamida. Trimetoprim dapat digunakan secara tunggal untuk

pengobatan infeksi traktus urinarius akut dan prostatitis bakterial.

b. Resistensi

Resistensi terhadap trimethoprim dapat disebabkan oleh penurunan permeabilitas sel,

produksi berlebih dehidrofolat reduktase yang telahdiubah sehingga menyebabkan penurunan

ikatan obat. Oleh karena itu,untuk menghindari resistensinya lebih lanjut yang semakin

seringerjadi,sebaiknya jangan digunakan sebagai obat pencegah

c. Farmakokinetik

Trimetoprim dapat diserap baik dalam usus dan didistribusikan dalam cairan dan

jaringan tubuh termasuk cairan serebrospinalis. Oleh karena trimetropim lebih mudah larut

dalam lipid, dibandingkan dengan sulfametoksazol, trimethoprim memiliki volume distribusi

yang lebih besar daripada sulfametoksazol. Karena itu, bila 1 bagian dari trimetoprim

diberikan dengan 5 bagian sulfametoksazol, konsentrasi puncak dalam plasma berada dalam

rasio 1:20, yang optimal untuk efek kombinasi dari obat ini in vitro. Trimetoprim

terkonsentrasi dalam cairan prostatic dan cairanvagina yang lebih asam daripada plasma.

Oleh karena itu, trimetoprim memiliki aktivitas antibakteri yang lebih besar dalam cairan

prostaticdan vagina daripada obat antimikroba lainnya.

d. Efek Samping

Trimethoprim dapat menyebabkan efek samping. Antara lain sebagai berikut 

1) Anemia megaloblstik 

2) Leukopenia

3) Granulositopenia

9

Hal ini dapat dicegah dengan pemberian asam folinat 6-8mg/hari secara bersamaan.

Sebagai tambahan, kombinasi trimetoprim-sulfametoksazol dapat menyababkan semua reaksi

tidak menguntungkan yang berkaitan dengan sulfonamide. Kadang-kadang, terdapat juga

mual dan muntah, demam obat, vaskulitis, kerusakan ginjal, atau gangguan saraf pusat.

Pasien AIDS dan pneumonia pneumosistis, terutama mempunyai frekuensi reaksi tidak

mnguntungkan yang tinggi terhadap trimetoprim-sulfametoksazol, terutama demam, rashes,

leucopenia, dan diare.

3. Azaserine (O-diazo-asetyl-I-serine)

Azaserine yang dikenal sebagai purin-antagonis dan analog-glutamin. Azaserin

mengganggu jalannya metabolisme bakteri dengan cara berikatan dengan situs yang

berhubungan sintesis glutamin, sehingga mengganggu pembentukan glutamin yang

merupakan salah satu asam amino dalam protein sehingga tidak terjadi asam dihidrofolat.

Sebuah agen antibiotik dan antitumor, azaserine digunakan dalam studi klins sebagai agen

antineoplastik potensial.

4. Kombinasi antimikroba

Kombinasi antimikroba yang digunakan menurut indikasi yang tepat dapat memberi

manfaat klinik yang besar. Terapi kombinasi antimikroba yang tidak terarah akan

meningkatkan biaya dan efek samping, menseleksi galur kuman yang resisten terhadap

banyak antimikroba, dan tidak meningkatkan efektifitas terapi.

a. Mekanisme kerja.

Aktivitas anti mikroba , kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazaol dihasilkan dari

kerjanya pada dua tahap jalur enzimatik untuk sintesis asam tetraidrofolat. Sulfonamid

menghambat peggabungan PABA ke dalam asam folat dan trimetoprim mencegah reduksi

dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat.

Interaksi sinergis antara sulfonamid dan trimetoprim dapat diramalkan dari

mekanisme masing-masing, ada rasio konsentrasi optimal bagi kedua senyawa agar mencapai

sinergis, dan nilai ini sama denga rasiokonsentrasi hambat minimal kedua obat jika bekerja

secara terpisah. Meskipun rasio ini bervariasi untuk bakteri-bakteri ynag berbada, rasio yang

paling efektif untuk sebagian besar mikroorganisme adalah 20 bagian sulfametoksazol

10

dengan 1 bagian trimetoprim. Karenanya kombinasi ini diformulasikan untuk mencapai

konsentrasi sulfametoksazol in vivo yang 20 kali lebih besar daripada trimetoprim.

b. Indikasi penggunaan kombinasi:

1) Pengobatan infeksi campuran. Beberapa infeksi tertentu dapat disebabkan oleh

lebih dari satu jenis mikroba terhadap antimikroba yang berbeda.

2) Pengobatan awal pada infeksi berat yang etiologinya belum jelas. Beberapa

infeksi berat misalnya septikemia, meningitis purulenta dan infeksi berat lainnya

memerlukan kombinasi antimikroba, karena keterlambatan pengobatan dapat

membahayakan jiwa pasien, sedangkan kuman penyebab belum diketahui. Kombinasi

antimikroba disini diberikan dalam dosis penuh.

3) Mendapatkan efek sinergis. Sinergisme terjadi bila kombinasi antimikroba

menghasilkan efek yang lenih besar daripada sekedar efek aditif saja terhadap kuman

tertentu. Kombinasi seperti ini bermanfaat untuk infeksi pseudomonas pada pasien

neutropenia.

4) Memperlambat timbulnya resistensi. Bila mutasi merupakan mekanisme timbulnya

resistensi terhadap suatu antimikroba, maka secara teoritis kombinasi antimikroba

merupakan cara efektif untuk memperlambat resistensi.

5) Pada infeksi campuran. Misalnya kombinasi obat-obat antikuman atau antifungi,

atau dua antibiotik dengan spektrum sempit untuk memperluas efek terapi dan untuk

memperoleh potensial, misalnya sulfametoksazol dan trimetoprim. Aktivitas

kombinasi sulfametoxazol dan trimetoprim berdasarkan atas kerjanya pada dua tahap

yang berurutan pada reaksi enzimatik untuk membentuk asam tetrahidrofolat.

Sulfametoxazol menghambat masuknya molekul pada PABA kedalam molekul asam

folat, dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari asam dihidrofolat

menjadi tetrahidrofolat. Trimetoprim menghambat enzim dihidrofolat reduktase

mikroba secara sangat selektif.

11

BAB III

PENUTUP

Kesimpulan

1. Antibiotik adalah zat yang dibentuk oleh mikroorganisme yang dapat menghambat

atau membunuh pertumbuhan mikroorganisme lain khususnya dalam proses infeksi

oleh bakteri.

2. Antimetabolit adalah zat spesifik siklus sel yang mencegah sintesis nukleutida atau

menghambat enzim dengan menyerupai nukleutida.

3. Mekanisme kerja di peroleh efek bakteriostatik à Kuman pathogen mensintesis

sendiri asam folat dari asam amino benzoate (PABA) untuk kebutuhan hidupnya à

Jika sulfonamide menang bersaing dengan PABA à terbentuk analog asam folat yang

nonfungsional à kehidupan mikroba akan terganggu

4. Antibiotik yang bersifat antimetabolit diantaranya ialah Sulfa atau Sulfonamide,

Trimetophrim dan Azaserine.

12