Lipoprotein(a) pada Penyakit Jantung

Lipoprotein(a) pada Cardiovascular Diseases

Michele Malaguarnera, Marco Vacante, Cristina Russo, Giulia

Malaguarnera, Tijana Antic, Rita Bella, Giovanni Pennisi, Fabio Galvano

and Alessandro Frigiola.

Lipoprotein(a) (Lp(a)) merupakan molekul LDL yang terdiri dari partikel

apolipoprotein B-100 (apo(B-100)) yang berdempetan untuk menjebatani apo(a).

Berbagai pengamatan telah menunjukkan bahwa Lp(a) mungkin menjadi faktor resiko

untuk penyakit Jantung. Lp(a) menghambat aktivitas dari transforming growth factor

(TGF) dan menambah pertumbuhan lesi - lesi pada plak asterosklerosis dengan

melakukan proliferasi sel - sel otot polos pembuluh darah dan migrasi sel otot polos pada

sel endotel. Selain itu, Lp(a) menghambat plasminogen berikatan dengan permukaan sel

endotel dan menurunkan aktivitas dari jaringan ikat, yang merupakan plasminogen

aktivator. Lp(a) dapat bertindak sebagai mediator proinflammatory yang menmbah dalam

pembentukan lesi pada plak aterosklerosis. Tingginya serum Lp(a) merupakan prediktor

independent dari penyakit arteri koroner dan infark miokard. Selain itu, Lp(a) merupakan

penanda restenosis setelah angioplasti koroner perkutan transluminal, pemotongan

arterosklerosis dari vena saphena, dan transplantasi jantung. Akhirnya, kemungkinan

bahwa Lp(a) dapat menjadi faktor resiko untuk terjadinya stroke iskemik telah dinilai

dalam beberapa penelitian. Hal terbaru menunjukkan bahwa terapi Lp(a) sedkit

bermanfaat pada pasien dengan tingkat Lp(a) yang tinggi.

1. Pendahuluan

Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab 3% semua kematian di Amerika utara

dan merupakan penyebab paling umum kematian di Eropa pada pria di bawah 65 tahun

dan penyebab kematian kedua paling uum pada wanita. Dengan adanya fakta ini,

menyarankan kita untuk mempertimbangkan strategi baru untuk prediksi, pencegahan,

dan terapi dari penyakit kardiovaskuler. Mekanisme inflamasi memainkan peran sentral

dalam patogenesis aterosklerosis dan komplikasinya. Hal ini telah ditunjukkan dengan

aterogenik lipoprotein seperti apo(B-100), teroksidasi low - ensity lipoprotein (LDL),

lipoprotein sisa (beta-VLDL), dan LP(a) memainkan peran penting dalam

proinflammatory yang reaktif. High-density lipoprotein (HDL) merupakan anti-

aterogenik lipoprotein yang menggunakan fungsi anti-inflamasinya. Plasma kolesterol

LDL merupakan prediksi yang sangat kuat dalam terjadinya coronary artery disease

(CAD), dan banyak pengamatan menunjukkan bahwa Lp(a) dan apo(a) merupakan faktor

resiko terjadinya penyakit kardiovaskuler.

2. Asal Lp(a)

Lp(a) merupakan LDL yang molekulnya mirip dengan partikel apo(B-100) yang

menjembatani apo(a). Konsentrasi plasma Lp(a) merupakan gen apo(a) yang terkontrol

lokasinya pada kromosom. Karakter unik dari Lp(a) didasarkan pada protein apo(a)

memiliki struktural glikosilasi yang homolog dengan plasminogen. Beberapa data yang

dipublikasikan menunjukkan adanya keterikatan bentuk apo(a) dalam darah dan fragmen

ekskresi apo(a). Pada hewan percobaan menunjukkan bahwa apo(a) berfungsi sebagai

penanda khas dalam Lp(a) dan merupakan komponen aterogenik Lp(a). Selanjutnya

apo(a) juga telah dilaporkan berhubungan dengan penyakit arteri koroner serta penyakit

ginjal. Peruraian dari apo(a) dapat menyebabkan tambahan paparan dari lisin yang terikat,

meningkatkan afinitas apo(a) untuk modifikasi benang plasmin, sehingga terjadi

fibrinolosis. Apo(a) merupakan kumpulan dari “kringle” yang mengandung protein

seperti palsminogen, tissue plasminogen activator (tPA), protrombin, faktor XII, dan

macrophage stimulating factor (MSF). Lp(a) merupakan tingkatan yang tinggi

identitasnya dengan plasminogen. Kesamaan Lp(a) ditunjukkan melalui fungsi

trombogenesis dan faktor inflamatory. Lp(a) terbukti dapat meningkatkan ekspresi

molekul adesi. Karena struktural yang homolog dengan plasinogen, Lp(a) mungkin

bersifat anti-trombolitik, yang dapat berkonstribusi pada patogenesis penyakit

anterotrombisis. Sebagai contoh, Lp(a) bergerak mengikat fibrinogen dan hasil fibrin

tersebut menghambat plasminogen untuk mengikat substrat. Selain itu, Lp(a)

berkompetisi dengan plasminogen untuk reseptor paa sel - sel endotel yang menyebabkan

berkurangnya pembentukan plasmin, sehingga menunda bekuan lisis dan mendukung

trombosis. Afinitas tinggi Lp(a) yakni menyediakan fibrin secara mekanis untuk

terjadinya plak asterosklerosis. Selain itu, Lp(a) menginduksi monosit chemoattractant

(CC chemokine I-309), yang berfungsi memfagositosis mononuklear ke dinding vaskuler.

3. Dioksidasi Lp(a)

Partikel Lp(a) dapat modifikasi oxidatif dan reseptor dengan akumulasi kolesterol

dan pembentuka sel busa dan menyebabkan arterogenesis. Oksidasi dari LDL dan Lp(a)

mempengaruhi katabolisme dari lipoprotein, termasuk perubahan reseptor, tingkat

katabolik, retensi vaskuler, dan kecenderungan terjadinya ateroskerosis. Modifikasi

oksidatif dari apo(a) telah memberikan pengaruh pada Lp(a) oleh reseptor dari makrofag.

Beberapa studi menunjukkan bahwa partikel Lp(a) rentan terhadap oksidasi da

peningkatan resiko penyakit arteri koroner terkait dengan peningkatan Lp(a) yang

mungkin terkait sebagai modifikasi oksidatif dan serapan oleh makrofag, sehingga

pembentukan makrofag berasal dari sel busa. Bentuk oksidasi dari Lp(a) (oxLp(a))

menipiskan aktivitas fibrinolitik emlalui pengurangan aktivitas plasminogen, peningkatan

PAI-1, produksi sel endotel vaskuler, dan merusak vasodilatasi endotelium-dependent.

Khususnya, peran ox-Lp(a) terkait dengan makrofag yang mengambil ox-Lp(a) melalui

reseptor scavenger serta LDL teroksidasi. Partikel Lp(a) rentan terhadap modifikasi

oksidatif dan reseptor scavevger, menyebabkan kolesterol intraseluler terkumpul dan

memberikan konstribusi lebih lanjut untuk arterogenesis. Morhisita, et.al. menunjukkan

peningkatan nilai ox-Lp(a) pada penyakit arteri koroner.

4. Glikasi Lp(a)

Glikasi nonenzimatik dari lipoprotein dapat berkonstribusi pada aterogenesis dini

pada pasien diabetes melitus dengan mengalihkan lipoprotein katabolisme dari

nonaterogenik ke jalur aterogenik. Hal ini dilihat dari bagian apo (B-100) dalam bentuk

terglikasi yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan diabetes melitus

dibandingkan kelompok non-diabetik, dan dengan kata lain plasma Lp(a) mungkin lebih

meningkat pada pasien diabetes. Sebuah kringle dari apo (a) merupakan homolog dengan

plasminogen, yang masing - masing kringle mengandung potensi N-linked glikasi.

Kandungan karbohidrat dari apo (a) telah ditentukan dan mewakili 28% dari berat

protein. Tingkat Lp(a) telah diteliti di beberapa penelitian yang melibatkan pasien

diabetes karena kosentrasi Lp(a) berhubungan dengan resiko tinggi terhadap penyakit

jantung koroner, dan pasien diabetes cenderung berkembang menjadi penyakit jantung

koroner. Hal ini telah ditunjukkan dengan peningkatan produksi dari PAI-1 dan

melemahkan sintesis t-PA induced oleh Lp(a) arterial dan venous endothelial cells (EC).

Formasi lebih lanjut dari glycation end-products (AGEs) dan modifikasi oksidatif EC

dapat berkontribusi dalam perubahan generasi PAI-1 dan t-PA yang disebabkan oleh

terglikasi Lp(a). Kombinasi dari hiperglyaemia dan hiperlipoprotein (a) dapat

mengurangi aktivitas fibronolitik EC, yang dapat memajukan perkembangan trombosis

dan aterosklerosis pada subjek dengan diabetes.

5. Mekanisme Aterogenik dan proinflamasi dari Lp(a)

5.1 Lp(a) dan gangguan Endotel. Progress pembentukan plak, groeth factor dan

pengeluaran sitokin oleh makrofag dan sel busa dalam plak merangsang pertumbuhan sel

otot pols pembuluh darah dan mensintesis interstitial kolagen. Selain itu, apo (a)

komponen dari Lp(a) telah terbukti meningkatkan ICAM-1. Demikian, efek ini pada

fungsi sel endotel mungkin menyediakan mekanisme yang berkonstribusi dengan Lp(a)

untuk mengembangkan lesi ateroklerotik. Penurunan nitit okside (NO) juga

memprakarsai aktivasi matriks metaloproteinase MMP-2 dan MMP-9 dan selanjutnya

mengurangi penghambatan agregasi platelet. Dengan demikian, disfungsi endotel yakni

dengan mengurangi biovabilitas NO, meningkatkan kelebihan oksidan, dan ekspresi

adhesi molekul yang memberikan konstribusi tidak hanya untuk permulaan tetapi juga

untuk pogesitifitas pembentukan plak aterosklerosis dan memicu kejadian kardiovaskuler.

Dalam studi vitro menunjukkan bahwa Lp(a) meningkatkan sintesis PAI-1 oleh sel

endotel. PAI-1 adalah penghambat utama dari sistem fibrinolitik. Hal lain yang

berpotensi penting dari Lp(a) adalah pengurangan transformating growth factor (TGF)

oleh plasminogen dari permukaan makrofag pada plak asterosklerosis. Dengan tidak

diaktifkannya TGF, sitokin mungkin menyebabkan proliferasi sel otot polos dan

transformasi sel - sel ini untuk lebih aterogenik fenotipe selulernya. Pada tahun 1992,

Cohn et al mempelajari mengenai kelainan vaskuler dalam hipertensi dan

mempertunjukkan vasodilatasi yang dihambat oleh ox-Lp(a). Juga, menunjukkan bahwa

elevasi ox-Lp(a) dapat menjelaskan dysfungsi endotel yang diamati pada pasien

hipertensi karena ox-Lp(a) dapat meningkatkan Lp(a) akibat produksi PAI-1 pada sel

endotelial pembuluh darah. Namun, peran dari ox-Lp(a) masih belum diketahui dan saat

ini lebih kuat keterlibatan ox-Lp(a) dalam mengembangkan arterosklerosis dan lebih

buruk terjadi stroke dan kegagalan jantung. Fakta dari ox- Lp(a) dapat disebabkan oleh

stimulasi dari produksi superokxide mengingat bahwa Lp(a) itu sendiri disebabkan oleh

produksi superoxide sendiri. Akumulasi Lp(a) sendiri mungkin meningkatkan

stimulasidari ox-Lp(a), yang lebih berpotensi pada lipoprotein aterogenik di dinding

vaskuler.

5.2 Inflamasi, Aterosklerosis dan Lp(a). Lp(a) dapat bertindak sebagai mediator

proinflamasi yang menambah lesi pada plak aterosklerotik. Lp(a) dapat menyebabkan

suatu proses inflamasi dengan menginduksi molekul adesi pada sel - sel endotel,

kemoktaksis monosit dan proliferasi sel otot polos. Selain itu, Lp(a) dapat meningkatkan

produksi sitokin oleh sel vaskuler, dan melalui mekanisme autokrin dan parakrin, reaksi

inflamasi dapat menyebabkan lingkaran setan dalam perkembangan lesi. Lp(a) dapat

bekerja pada sistem fibrinolitik dalam beberapa cara meliputi menghambat plasminogen

untuk mengikat dan beraktivasi, dengan demikian merusak aktivitas fibrinolitik dan

pembubaran trombus. Tingginya kosentrasi dari Lp(a) dapat meningkatkan resiko formasi

trombus dengan menghalangi mekanisme fibrinolitik di bagian plak tersebut. Beberapa

mekanisme yang terlibat ke dalam pengembangan aterosklerotik yakni Lp(a)

menghambat aktivasi dari transforming growth factor (TGF) dan berkonstribusi dalam

pertumbuhan lesi arterosklerosis arterial dengan mempromosikan proliferasi sel - sel otot

polos pembuluh darah dan migrasi sel otot polos ke sel endotel. Selain itu, Lp(a)

menghambat plasminogen mengikat aktivitas ke permukaan sel endotel dan menurunkan

aktivitas dari jaringan fibrin - aktivasi plasminogen. Selanjutnya, Lp(a) meningkatkan

aktivitas plasminogen dalam enghambat aktivasi dalam sel endotel dan mempromosikan

arterotrombosis. Fungsi lainnya terkait dengan interaksi sel inflamasi dengan Mac-1

integrin, angiogenesis, dan penyembuhan luka. Namun orang tanpa Lp(a) atau memiliki

Lp(a) yang rendah terkesan sehat. Demikian plasma Lp(a) tidak berarti setidaknya

apabila di bawah normal.

6. Lp(a) dan Penyakit Kardiovaskular

Hubungan antara tingkat Lp(a) dan keparahan dari atherosclerosis pada pasien

dengan angina tidak stabil atau Infark Miokard Akut (IMA) telah dianalisa dalam

beberapa studi dengan hasil controversial [77-79]. Nilai potensi apo(a) kecil isoform

dalam memprediksi berat arterosclerosis angiografi dibuktikan tetap tidak jelas.

Peningkatan serum Lp(a) adalah predictor independen Penyakit Arteri Koroner (CAD)

dan infark miokard [64,68,80]. Motta et al. mempelajari peningkatan kadar serum

transien lipoprotein selama Infark Miokart Akut (IMA). Korelasi positif antara nilai rata-

rata Lp(a) pada hari 1 dan 7 dan ukuran area nekrotik menyarankan peran aterogenik dan

prothrombotik Lp(a). selain itu peningkatan nilai Lp(a) yang berkaitan dengan kerusakan

jaringan yang lebih besar. Penelitian ini menunjukkan bahwa penentuan nilai secara

berkala dalam subjek dengan penyakit koroner mungkin berguna unutk memprediksi

kejadian veskuler akut. [81]. Tingkat Lp(a) sebaiknya menjadi penanda restenosis setelah

perkutan transluminal koronari angioplasty[82]. Vena saphenous memintas cangkok

aterosklerosis [83], dan aterosklerosis koroner transplantasi jantung[84]. Beberapa

penelitian menunjukkan bahwa Lp(a) tidak berkaitan dengan atherosclerosis, dan yang

lain telah menunjukkan bahwa tingkat serum yang tinggi merupakan factor risiko utama

untuk atherosclerosis dan perkembangan penyakit arteri koroner.[85-87]. Tingkat serum

Lp(a) yang tinggi mungkin factor risiko yang tinggi untuk CCSP (Clinical Coronary

Stenosis Progression) dan restenosis setelah PCI (Percutaneous Coronary Progression).

Peningkatan konsentrasi Lp(a) adalah predictor yang signifikan dari hasil yang

merugikan dalam jangka panjang pada pasien AMI yang diobati dengan primer perkutan

transluminal koronari angioplasty [88]. Tingkat serum Lp(a) ≥ 25 mg/dL dicatat pada

67% dari pasien dengan progresi cepat CAD tapi hanya 33% pasien tanpa progresi

CAD[89]. Trauma et al. mempelajari hubungan antara tingkat Lp(a) serum dan

angiograpi dinilai perkembangan penyakit arteri koroner tanpa infark miokardial yang

baru, melaporkan suatu hubungan yang signifikan.[90]. Pada pasien dengan tingkat serum

Lp(a) ≥ 30 mg/dL, perkembangan stenosis koroner muncul, dan revaskularisasi untuk lesi

restenotic target atau lesi baru yang dilakukan sekitar 7 bulan setelah infark miokard

pertama: CCSP terjadi dalam waktu yang relatif singkat setelah yang pertama AMI pada

pasien dengan Lp(a) yang tinggi [91]. Meta-analisis menunjukkan bahwa Lp (a) tingkat

dapat dianggap sebagai faktor risiko untuk penyakit jantung [92,93]. Studi pertama dari

hubungan antara Lp (a) dan berbagai titik akhir kardiovaskular termasuk indeks kognitif

dan kecacatan pada orang tua dilakukan oleh Gaw et al. Temuan utama adalah bahwa

tingkat Lp (a), meskipun dipengaruhi oleh sejumlah karakteristik dasar, bukan merupakan

prediktor yang signifikan dari fungsi kognitif atau tingkat kecacatan tetapi prediktor

gabungan kejadian kardiovaskular lebih dari rata-rata 3,2 tahun tindak lanjut [94 ]. San

dholzer et al, melaporkan bahwa pada pasien dengan penyakit jantung koroner dini

(PJK), alel yang di apo (a) lokus menentukan risiko PJK melalui efeknya pada Lp plasma

(a) tingkat. Penelitian ini menyarankan bahwa Lp (a) dapat dianggap sebagai faktor risiko

genetik utama untuk PJK [95]. Beberapa penelitian epidemiologi telah menilai hubungan

antara Lp (a) dan penyakit aterosklerosis (Tabel 1). Banyak berbasis populasi studi

prospektif telah melaporkan hubungan antara kontroversial Lp (a) tingkat dan risiko PJK.

Beberapa penelitian, bagaimanapun, telah cukup meneliti aspek-aspek penting dari

asosiasi, seperti ukuran risiko relatif dalam subkelompok klinis yang relevan (seperti

pada pria dan wanita atau pada tingkat yang berbeda dari faktor risiko yang ditetapkan)

[56-63, 65-67, 69, 70, 73, 74,96-98]. Satuan tugas bagi munculnya faktor risiko menilai

hubungan antara Lp (a) konsentrasi dan risiko vaskular utama dan hasil nonvascular.

Dalam studi prospektif jangka panjang ini, Lp (a) kadar plasma dan morbiditas vaskular

utama selanjutnya dan / atau mortalitas penyebab khusus yang tercatat. Lp (a) yang lemah

berkorelasi dengan beberapa faktor risiko vaskular konvensional, dan itu sangat konsisten

di dalam diri seseorang selama beberapa tahun. Perbandingan risiko PJK, disesuaikan

dengan usia dan jenis kelamin saja, 1,16 per 3,5 kali lipat lebih tinggi dari biasanya Lp (a)

konsentrasi (yaitu, per 1 SD), dan itu adalah 1.13 berikut penyesuaian lebih lanjut untuk

lipid dan faktor risiko konvensional lainnya. Rasio risiko yang disesuaikan sesuai adalah

1.10 untuk stroke iskemik, 1.01 untuk agregat kematian non vaskular, 1,00 untuk

kematian akibat kanker, dan 1,00 untuk kematian non vaskular selain kanker. Hasil

penelitian menunjukkan bahwa ada terus menerus, independen, dan asosiasi sederhana Lp

(a) konsentrasi dengan risiko PJK dan stroke yang muncul eksklusif untuk hasil vaskular

[99]. Program Jantung Kota Copenhegen (CCHS) menemukan bahwa tingkat Lp(a) yang

ekstrim > 95 persen memprediksi kenaikan 3 sampai 4 kali lipat risiko infark miokard

(MI) dan 10-tahun risiko absolut dari 20% dan 35% pada wanita dan laki-laki berisiko

tinggi [100]. Dalam penelitian ini diamati perkiraan risiko yang lebih besar untuk Lp (a)

dari studi-studi sebelumnya, kemungkinan besar karena penulis terfokus pada tingkat

ekstrim, tingkat diukur segera setelah pengambilan sampel, terkoreksi untuk bias dilusi

regresi, dan dianggap MI daripada penyakit jantung iskemik (IHD). Untuk pertama

kalinya CCHS tersedia mutlak perkiraan risiko 10 tahun pada populasi umum untuk MI

dan IHD sebagai fungsi Lp (a) tingkat stratifikasi faktor risiko lain, yang memungkinkan

dokter untuk menggunakan tingkat ekstrim Lp (a) dalam penilaian risiko pasien individu

[101]. Dalam kesimpulan, sebagian besar tapi tidak semua studi prospektif pada Lp (a)

dan risiko PJK telah menemukan asosiasi positif, dan tingkat Lp (a) juga telah

berhubungan dengan beratnya penyakit. Lp (a) tingkat berbeda antara kelompok etnis,

sehingga hasil dari sebuah penelitian mungkin tidak berlaku untuk kelompok etnis lain.

Rekomendasi baru-baru ini menyatakan bahwa Lp (a) skrining tidak dibenarkan untuk

pencegahan primer dan penilaian risiko kardiovaskular saat ini, tetapi pengukuran Lp (a)

dapat berguna pada pasien dengan riwayat keluarga yang kuat dari penyakit

kardiovaskular atau jika risiko penyakit kardiovaskular adalah dianggap menengah atas

dasar faktor risiko konvensional [102]. the European Atherosclerosis Society Consensus

Panel [103] telah menyarankan skrining untuk peningkatan Lp (a) pada mereka yang

CVD / risiko PJK menengah atau tinggi, tingkat yang diinginkan <50 mg / dL sebagai

fungsi dari risiko kardiovaskular global, dan penggunaan niacin untuk Lp (a ) dan

pengurangan risiko CVD.

7. Kesimpulan

Kepentingan klinis di Lp (a) sebagian besar berasal dari perannya sebagai faktor

risiko kardiovaskular. Meskipun tidak dianggap sebagai faktor risiko, tingkat Lp (a) yang

telah dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular dalam berbagai studi [72104105]. Baru-

baru Lp (a) tingkat serum ditemukan terkait dengan tingkat keparahan aterosklerosis

aorta, terutama di aorta abdominal, serta aterosklerosis koroner [106]. Apalagi sebuah

studi oleh Momiyama et al. [107] menunjukkan bahwa Lp tinggi (a) memiliki nilai

prognostik tambahan pada pasien dengan gejala revaskularisasi arteri koroner [108]. Lp

(a) terlibat dalam pengembangan atherothrombosis dan aktivasi peradangan akut

mengerahkan efek proatherogenic dan hypofibrinolytic. Lp (a) memainkan peran penting

dalam reaksi proinflamasi dan dapat dianggap sebagai gabungan umum di antara sistem

metabolisme yang berbeda. Tindakan lain Lp (a) bisa dilanjutkan sebagai berikut:

penghambatan aktivasi plasminogen; penghambatan aktivasi TGL-B; aktivasi peradangan

akut; indikasi ekspresi molekul adhesi; elevasi produksi sitokin. Apalagi Lp (a) yang

terlibat dalam aktivasi serapan endotel, modifikasi oksidatif, dan pembentukan sel busa,

menunjukkan bahwa proses ini dapat memainkan peran penting dalam aterosklerosis.

Temuan terbaru menunjukkan bahwa Lp (a) terapi untuk menurunkan mungkin

bermanfaat, setidaknya dalam beberapa sub kelompok pasien dengan tingkat Lp(a) yang

tinggi. Pendekatan terapi dimasa depan dapat mencakup apheresis pada pasien berisiko

tinggi dengan sudah berkurang secara maksimal kadar kolesterol LDL untuk mengurangi

kejadian serangan jantung utama [72]. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

menentukan subkelompok tersebut berkaitan dengan Lp (a) tingkat, apo (a) ukuran, dan

adanya faktor risiko lain.