Lipoprotein

Lipoprotein plasma mrupakan makromolekular kompleks dari lemak dan protein spesifik

(apilipoprotein atau apoprotein). Partikel lipoprotein termasuk kilomikron, very low density

lipoprotein (VLDL), low density lipoprotein (LDL) dan high density lipoprotein (HDL).

Mereka berbeda pada komposisi protein, ukuran, densitas, dan tempat asal. Fungsi

lipoprotein adalah untuk menjaga komponennya tetap terlarut dalam lemak dan

menstransportkannya ke plasma, juga untuk menyediakan mekanisme untuk transport

komponen lipid ke jaringan.

Lipoprotein mengandung lipid alami (triasil gliserol dan kolestero ester) dikelilingi oleh

cangkang dari apolipopretein, fosfolipid dan kolesterol bebas. Kandungan ampofatik ini

menglilingi, sehingga bagian polarnya terekspos pada permukaan lipoprotein, sehingga

membuat partikel ini larut dalam air. TAG dan kolesterol yang dibawa oleh lipoprotein

didapat dari diet (eksogen) atau juga dari sintesis de novo (endogen).

Ukuran dan densitas partikel lipoprotein : kilomikrin merupakan partikel lipoprotein yang

memiliki densitas terkecil, namun ukurannya paling besar, dan mengandung persentase lipid

yang paling tinggi dan persentasi protein yang paling rendah. VLDL dan LDL densitasnya

lebih besar, dan rasio protein terhadap lipid juga lebih besar. HDL merupakan partikel yang

paling besar densitasnya. Lipoprotein plasma dapat dipishkan oleh pergerakan elektroforetik.

Apoliporotein : apolipoprotein memiliki fungsi untuk menyediakan tempat untuk reseptor

sel pada permukaan dan juga sebagai aktivator atau koenzim pada metabolisme lipoprotein.

Beberapa apolipoprotein sangat dibuthkan dan tidak dapat dipisahkan. Apolipoprotein dapat

diklasfikasikan berdasarkan fungsi dan juga struktur menjadi 5 kelas besar, dan terdapat sub

kelas, seperti A-1, C-II.

A. Metabolisme kilomikron

Kilomikron dibentuk di sel mukosa usus halus dan membawa TAG eksogen, kolesterol,

vitamin larut lemak dan cholesteryl esters ke jaringan perifer

1. Sintesis apolipoprotein : Apoliporotein B-48 unik terhadap kilomikron. Diseintesis

pada RE kasar

2. Penyatuan kilimikron : enzim yang memicu sintesis TAG, kolesterol dan fosfolipid

berada di RE halus. Penyatuan apoliporpotein dan lipid ke kilimikron membutuhkan

MTP/ microsomal triacylglycerol transfer protein, yang akan membawa PO B-48

dengan lipid. Ini terjadi sebelum transisi dari RE ke badan golgi, dimana partikel

disimpan dan disekresikan dalam vesikel. Kemudian bersati dengan membran plasma

dan melepaskan lipoprotein yang dapat masuk ke sistem limfatik dan pembuluh darah.

3. Modifikasi partikel nascent chylomicron : partikel yang dilepaskan dari mukosa

usus halus dinamakan “nascent” kilomikron karena fungsinya belum lengkap. Ketika

mencapai plasma, partikel ini kemudian dengan cepat dimodifikasi, menerima APO E

(oleh reseptor hepatik) dan APO C, termasuk APO C-II yang dibutuhkan untuk

aktivasi lipoprotein lipase, yaitu enzim yang mendegradasi TAG yang ada di

kilomikron. Sumber dari apoliporotein ini berasal dari HDL yang berada di sirkulasi.

4. Degradasi TAG oleh lipoprotein lipase : lipoprotein lipase merupakan enzim

ekstraselular yang ditempelkan oleh heparan sulfat ke dinding kapiler dan kebanyakan

jaringan, namun utamanya pada jaringan adipose dan jantung, juga otot rangka. Liver

orang dewasa tidak mempunyai enzim ini. Lipoprotein lipase diaktivasi oleh APO C-

II yang berada di lipoprotein yang di sirkulasi darah, menghidrolisis TAG yang

terkandung dalam partikel ini menjadi asam lemak dan gliserol. Asam lemak

kemudian di simpan oleh adipose atau digunakan untuk energi oleh otot. Jika mereka

tidak segera di ambil oleh sel, asam lemak rantai panjang akan di transportkan oleh

albumin sampai dipakai. Gliserol digunakan oleh liver, contohnya untuk sintesis lipid,

glikolisis atau glukoneogenesis.

5. Regulasi aktivitas lipoprotein lipase : sintesis lipopreotein lipase dan transfer ke

permukaan luminal dari kapiler distimulus oleh insulin. Isomer dari lipoprotein lipase

mempunyai perbedaan nilai Km untuk TAG. Contohnya, enzim adipose mempunya

Km yang besar dan memungkinkan pelepasan asam lemak dari lipoprotein di sirkulasi

dan penyimpanannya sebagai TAG hanya ketika konsentrasi lipoprotein meningkat.

Lipoprotein lipase pada oot jantung mempunyai Km yang rendah, membuat jantung

terus mendapatkan bahan sirkulasi bahkan ketika konsentrasi lipoprotein rendah.

Konsentrasi lipoprotein lipase yang paling tinggi berada di otot jantung, karena

penggunaan asam lemak untuk menyediakan energi yang cukup untuk fungsi jantung.

6. Formasi sisa kilomikron : kilomikron dan TAG didegradasi oleh lipoprotein lipase,

partikel tersebut mengecil ukurannya dan meningkat densitasnya. Kemudian, APO C

dikembalikan ke HDL. Partikel sisa, disebut renmat/sisa, dengan cepat di

meyabolisme oleh liver, yang membran selnya mengandung reseptor lipoproteon yang

dapat mengikat APO E. Sisa kilomikron berikata dengan reseptor tersebut dan dibawa

ke hepatosit dengan cara endositosis. Vesikel yang masuk menyatu dengan lisosom,

lalu apolipoprotein, CE dan komponen lain didegradasi dengan cara hidrolisis,

melepas asam amino, kolesterol bebas dan asam lemak. Reseptor kemudian di daur

ulang.

B. Metabolisme VLDL

VLDL dihasilkan di liver. VLDL terutama mengandung TAG endogen dan fungsinya

adalah untuk membawa lipid dari liver ke jaringan perifer. Disana, TAG di degradasi oleh

lipoprotein lipase seperti pada kilomikron.

1. Pelepasan VLDL : VLDL disekresi langsung ke pembuluh darah oleh liver sebagai

nascent VLDL yang mengandung APO B-100. Mereka harus mendapat APO C-II da

APO E dari HDL yang berada di sirkulasi. Sama seperti kilomikron, APO C-II

dibutuhkan yntuk aktivasi lipoprotein lipase.

2. Modifikasi VLDL sirkulasi : setelah VLDL melewati sirkulasi, TAG didegradasi

oleh lipoprotein lipase, menyebabkan VLDL mengalami penurunan ukuran dan

densitasnya bertambah. Komponen permukaannya termasuk APO C dan APO E

dikembalikan ke HDL, namun APO B-100 dipertahankan. Akhirnya beberapa TAG

ditransferkan VLDL ke HDL pada reaksi pertukaran yang bersamaan mentrasnferkan

beberapa CE dari HDL ke VLDL. Prtukaran ini dikarenakan ada CETP atau

cholesteryl ester trasnfer protein.

3. Pembentukan LDL dari VLDL : dengan adanya modifikasi tersebut, VLDL dirubah

menjadi LDL di dalam lasma. Ukuran yang menengah, IDL (intermediete density

lipoprotein) atau VLDL renmant, diperhatikan saat transisi ini. ILD dapat di bawa

oleh sel ke reseptor yang dimediasi endositosis oleh APO E sebagai ligan.

C. Metabolisme LDL

Partikel LDL mengandung TAG yang lebih sedikit dibandingkan dengan VLDL, dan

memiliki konsentrasi kolesterol dan CE yang tinggi.

1. Receptor-mediated endositosis : funsgi utama LDL adalah menydiakan kolesterol

untuk jaringan perifer (atau dikembalikan ke liver). Mereka melakukannya dengan

cara berikatan dengan permukaan membran sel respetor LDL yang sensitif terhadap

APO B-100. Karena reseptor LDL ini juga dapat berikatan dengan APO E, mereka

diektahui sebagai reseptor APO B-100/APO E.

- Reseptor LDL merupakan glikoproytein bermuatan negatif yang membentuk

lekukan pada membran sel. Cairan sitosol pada sisi lekukan tersebut diselubungi

oleh protein clathrin, yang menstabilkan bentuk lekukan.

- Setelah berikatan, kompleks LDL-reseptor di masukkan ke dalam sel dengan cara

endositosis.

- Vesikel yang mengandung LDL, kehilangan clathrin dan berfusi dengan vesikel

yang sama, membentuk vesikel yang lebih besar, disebut endosome

- pH endosome menurun karena aktivitas proton pumping pada endosomal ATPase,

yang memungkinkan pelepasan LDL dengan reseptornya. Reseptor kemudian

bermigrasi ke sisi lain dari endosome, sedangkan LDL tetap berada di lumen

vesikel.

- Reseptor dapat didaur ulang, sedangkan sisa lipoprotein dalam vesikel dibawa ke

lisosom dan didegradasi oleh asam hidroasle, melepaskan kolesterol bebas, asam

amino, asam lemak dan fosfolipid.

2. Efek endositosis kolesterol pada homeostasis kolesterol di selular : sisa

kilomikron, IDL dan LDL yang merupakan derivat kolesterol, berpengaruh terhadap

isi kolesterol selular dari beberapa jalur. Pertama, HMG CoA reduktase diinhibisi

oleh kolesterol yang tinggi, sebagai hasil dari sintesis kolesterol dari jalur de novo

yang menurun. Kedua, sintesis reseptor LDL baru yang dikurangi karena penurunan

ekspresi gen reseptor LDL, yang berakibat terbatasnya LDL yang masuk ke sel.

Ketiga, kolesterol tidak dibutuhkan secara langsung untuk beberapa struktur atau

tujuan sintesis, maka akan diesterfikasi oleh CoA:cholesterol acyltrasnferase

(ACAT). ACAT membawa asam lemak dari acyl coA diturunkan menjadi kolesterol

dan memproduksi CE yang dapat disimpan di dalams sel.

3. Penggunaan LDL yang dimodifikasi oleh makrofag scavenger receptors : sebagai

tambahan, makrofag memiliki kadar pengambil/scavenger aktivitas reseptor. Reseptor

ini, diketahui sebagai scavenger receptor kelas A (SR-A), yang dapat berikatan

dengan ligan dalam jumlah besar, dan memediasi endositosis dari LDL yang sudah

dimodifikasi, yang komponen lipidnya atau APO B sudah teroksidasi. Tidak seperti

reseptor LDL, scavenger receptor tidak diregulasi dalam respon untuk menurnkan

kolesterol intraselular. CE dapat berakumulasi pada makrofag dan menyebabkan

trasnformasi menjadi sel “foam”, yang menyebabkan formasi dari atherosclerotic

plaque.

D. Metabolisme HDL

HDL meliputi keluarga heterogen lipoprotein yang metabolismenya kompleks dan belum

sepenuhnya diketahui. HDL dibentuk di darah oleh lipid ke APO A-1, yaitu apoliporotein

yang spesifik untuk HDL. HDL berfungsi untuk :

- HDL merupakan resevoir apolipoprotein : partikel HDL menyediakan resevoir

APO C-II (untuk VLDL dan CM sebagai aktivator lipoprotein lipase) dan APO E

(apolipoprotein yang dibutuhkan untuk receptor-mediated endocytosis dari IDL

dan CM renmants)

- HDL mengangkut kolesterol : HDL nascent bentuknya seperti cakram,

mengandung fosfolipid dan apolipoprotein A, C dan E. Mereka mengangkut

kolesterol dari jaringan periferl (non hepatic) dan mengembalikan ke liver sebagai

CE.

- Esterefikasi kolesterol : ketika kolesterol diambil oleh HDl, merka langsung

diesterfikasi oleh enzim lechitin:cholsterol acytrasnferase atau LCAT. Enzim ini

disintesi di liver. LCAT berikatan dengan HDL nascent dan diaktifkan oleh APO

A-I. LCAT memindahkan asam lemak dari 2 karbon fosfatidilkolin ke kolesterol.

Hal ini menyebakan terbentuknya CE yang hidrofobik, yang disiolasi di inti HDL,

dan lisofosfatidilkolin yang berikatan dengan albumin. Esterfikasi menjaga

konsetrasi gradien kolesterol, menyebabkan efflux kolesterol ke HDL. Nascent

HDL mengumpulkan CE, awalnya menjadi bulat, disebut HDL 3 (poor CE),

kemuidan menjadi HDL 2 (rich CE) yang membawa CE ke liver. Cholesterol ester

protein (CETP) memindahkan CE dari HDL ke VLDL dalam pertukaran untuk

TAG, melepaskan prduk untuk inhibisi LCAT.

- Reverse cholesterol trasnport : secara selektif memindahkan kolesterol dari se

perifer k HDL, dan dari HDL ke liver untuk diajadikan bile acid atau dibuang

melalui bile, dan ke sel sterdoidgenic untuk sintesis hormon. Trasnport kolesterol

ke liver menyebakan efflux kolesterol dari sel perifr ke HDL, esterfikasi kolesterol

oleh LCAT, ikatan CE-HDL 2 ke liver dan sterdogenic sel, pelepasan lipid-

depleted (HDL 3). Efflux kolesterol dari sel perifer dimediasi oleh protein

trasnport yaitu ABCA1. Pengambilan CE oleh liver dimediasi oleh reseptor

permukan sel, SR-B1 yang berikatan dengan HDL. Setelah CE diekstraksi, HDL

kembali dilepaskan ke darah.