ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN

KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI

OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER

LAPORAN TUGAS AKHIR

Jurusan Matematika

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan AlamInstitut Teknologi Sepuluh Nopember

Surabaya

Oleh:

Nur Aina Maziun 1206 100 010

Pembimbing:

Drs. Kamiran, M.Si

Drs. M. Setijo Winarko, M.Si

1.1 Latar BelakangI. PENDAHULUAN

Kanker adalah salah satu penyakit berbahaya yang menyebabkanbanyak kematian setiap tahun. Kanker berawal dari pertumbuhansel tubuh secara tidak normal dan tidak terkontrol sehinggakemudian tampak menjadi “benjolan” yang disebut ”tumor“.

Untuk menangani hal tersebut sudah dikembangkan teknologimedis baru oleh para ilmuwan seperti terapi gen danimunoterapi, tetapi teknik tersebut jarang digunakan. Jadipenangganan secara kemoterapi masih diterapkan

Kemoterapi adalah proses penyembuhan yang dalam hal ini menggunakanobat-obatan yang bertujuan untuk membunuh atau memperlambatpertumbuhan sel-sel Kanker. Kemoterapi harus dilakukan dengan hati-hatikarena tidak hanya membunuh sel-sel tumor, tetapi juga membunuhsebagian dari jaringan-jaringan yang sehat atau mengakibatkan kerusakanyang serius pada jaringan yang sehat.

Pada penelitian ini dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada

terapi obat dalam pengobatan kanker dengan menggunakan bang – bang

control dan singular control untuk masalah pertumbuhan kanker.

LANJUTAN…

1.2 Rumusan Masalah

1. Menganalisis model pertumbuhan kanker sehingga jumlah sel-sel kanker dapat dikendalikan dan jumlah kemoterapi yang dilakukan oleh pasien dapat optimal

2. Mensimulasikan bentuk optimal control yang didapatkan dengan software MATLAB

Berkaitan dengan latar belakang yang ada, maka permasalahan dari tugasakhir ini adalah

1.3 Batasan Masalah

Dalam pembahasan tugas akhir ini, permasalahan dibatasi bahwapenyelesaian optimal control pada model sel-sel kanker tidak diselesaikansecara numerik. Dengan asumsi sebagai berikut:

.

1. Model pertumbuhan kanker tidak mencakup karakteristik spasial darijaringan tubuh.

2. Simulasi dilakukan dengan menggunakan DOTcvp toolbox MATLAB 7.5.3. Lama perawatan pada interval waktu tertentu

1.4 Tujuan Penelitian

1. Mendapatkan persamaan optimal control model pertumbuhan kankersehingga jumlah sel-sel kanker dapat dikendalikan dan jumlah kemoterapiyang dilakukan oleh pasien dapat optimal

2. Mensimulasikan optimal control yang didapatkan dengan menggunakansoftware Matlab

1.5 Manfaat Penelitian

Manfaat penulisan tugas akhir ini adalah untuk memberikan informasibahwa penyelesaian optimal control yang diperoleh dapat menjadi suatu solusiyang optimal dalam pengaturan dosis obat, sehingga dapat dilakukan kontrolyang tepat terhadap terapi yang diberikan kepada penderita Kanker.

II. TINJAUAN PUSTAKA2. 1 Model Pertumbuhan Kanker

. . . (2.1)

dengan yang merupakan pengaruh kemoterapi terhadap sistem

NFTNcNbNrN 1422 )1(

TFTNcITcTbTrT 23211 )1(

IFIdITcT

TIsI 311

)(

udvu 2

u

i eauF 1)(

[2]

2.2 Titik Setimbang dan Kestabilannya [3].

Titik Setimbang Sifat

Stabil

Stabil Asimtotis

Tidak Stabil

Untuk sistem taklinear, akar karakteristik diperoleh dengan melinearkanterlebih dahulu sehingga didapatkan bentuk sistem linear.

Titik setimbang dari sistem teklinear

titik simpul

titik pelana

titik fokus

Kriteria kestabilan Routh-Hurwitz adalah suatu metode untukmenunjukkan kestabilan sistem dengan memperhatikan koefisien daripersamaan karakteristik tanpa menghitung akar-akar karakteristik secaralangsung.

2.3 Kriteria Kestabilan Routh-Hurwitz [10]

2.4 Masalah Optimal Control [11]

Secara umum, formulasi pada permasalahan optimal control adalah1. Mendiskripsikan secara matematik artinya mendapatkan metode

matematika dari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalambentuk variabel keadaan).

2. Spesifikasi dari performance index.3. Menentukan kondisi batas dan konstrain fisik pada keadaan (state) dan atau

kontrol.

2.5 Pontryagin Minimum Principle dengan Kontrol Terbatas

Perhatikan permasalahan berikut ini:

kendala

,

ft

t

ff dtttutxfttxJ

0

),(),(),(min

ttutxgx ),(),(

00 )( xtx btua )(

Nilai fungsi Hamiltonian tttxtvH ),(),(),( sebagai berikut

),,(),,(),(),(),( vxtgvxtftttxtvH

Karena kontrol )(tu terbatas, maka Fungsi Hamiltonian-Lagrange tttxtvL ),(),(),(

diperoleh dari nilai fungsi Hamiltonian tttxtvH ),(),(),( ditambah pengali Lagrange

k

ktttxtvHtttxtvL ),(),(),(),(),(),(

Fungsi tersebut optimal jika memenuhi persamaan

1. Kondisi stasioner

0),,(),,(

tuxgtuxf

u

Luu (2.2)

2. Persamaan keadaan

Lx

x

L

dengan00 )( xtx dan 0)( ft

Dari Persamaan (2.2) dapat diperoleh bentuk optimal control )( *u

.

2.6 Bang-bang control dan Singular control

Bang-bang control dan Singular control muncul ketika persamaan Hamiltonianbergantung secara linear dengan kontrol dapat dinyatakan dalam bentuku

, utxuH ),,()(

Jika kontrol mempunyai batas atas dan batas bawah , makauntuk meminimalkan diperlukan untuk membuat sebesar dan sekecilmungkin, bergantung pada tanda yang didefinisikan sebagai fungsiswitching, yang dapat ditulis :

maxmin uuu ),(uH u

),,( tx

0),,(

0),,(

0),,(

)(

min

sin

max

txjikau

txjikau

txjikau

tu g

Kontrol akan menghasilkan busur singular yang optimal jika :1. Persamaan Hamiltonian 0)( H

2. Kondisi Kelley yang dinyatakan oleh persamaan sebagai berikut :

,1,0,0)1(

2

kH

dt

d

uu

k

k Kondisi ini disebut juga kondisi Generalisasi Legendre-Clebs.

III. METODE PENELITIAN

Studi Pendahuluan

Penyelesaian optimal control

Analisis Kestabilan Lokal

Simulasi

Analisis hasil simulasi

Penarikan kesimpulan dan pemberian saran

Bebas Penyakit Endemik

IV. HASIL PENELITIAN4.1 Analisis Stabilitas

4.1.1 Daerah Penyelesaian Model

Berdasarkan analisis keterbatasan dari model (2.1), daerah penyelesaian modeladalah :

11

3 0,1

0,10:),,(d

sI

bTNITN

4.1.2 Penormalan Model

1

2

44

2

1

22

3

3

3

2

1

2

2

22

2

2

2

11

1 ˆˆˆˆ

bb

r

cc

ttt

r

rr

rb

cc

IIx

d

dd

r

scc

TTx

r

r

cc

NNx

s

rITbN 2

2ˆ,

1ˆ,ˆ 2

ˆ rt dengan dan

.

Hasil penormalan diperoleh sebagai berikut :

11

1

2214111 )1( xFrxxcxxx

22

1

2213322222 )1( xFrxxcxxcbxrxx

33

1

23321

2

323

)1(1 xFrdxxxc

x

xxx

4.1.3 Daerah Penyelesaian Model

Berdasarkan analisis keterbatasan dari model bentuk normal, daerahpenyelesaian model didapat sebagai berikut :

1

321

3

321

10,

10,10:),,(

dx

bxxxxx

Titik Setimbang adalah titik yang invariant terhadap waktu sehingga titik-titiksetimbang diperoleh dari dan Jika tidak ada pengaruhobat maka didapat :

4.1.4 Titik Setimbang dari Model Bentuk Normal

,01 dt

dx02

dt

dx.03

dt

dx

,

11

1,0,0

322221

2

xxdxxc

x

,

2212121

21,21332,0

xxdxxc

x

rb

xcxcr

,

11

1,0,1

22221

2124

xxdxxc

xxc

dan

22221

2133224

11

1,,1

xxdxxc

x

rb

xcxcrxc

Dalam hal ini ada dua titik setimbang yaitu titik setimbang bebas penyakit(disease-free equilibrium) dan titik setimbang endemik.

Bebas Penyakit 02 x

dE

1,0,01

.1

,0,12

dE

Endemik 02 x

)(,,03 afaE

)(,),(4 bfbbgE

denganrb

xcxcra 1332

untuk 3E dan rb

xcxcrb 1332

untuk 4E

4.1.5 Matriks Jacobian Model Bentuk Normal

3

3

3

2

2

2

1

1

1

x

Z

x

Y

x

X

x

Z

x

Y

x

X

x

Z

x

Y

x

X

J

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

J

21

2

2312

2

3

221332223

14241

110

2

021

4.1.5.1 Kestabilan Lokal Titik Setimbang

Bebas Penyakit

dE

1,0,01

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

J

21

2

2312

2

3

221332223

14241

110

2

021

dd

cd

dcJ 0

0

11

10

0

0

1

1

2

0

110

01

0

001

1

2

dd

cd

dc d

dc

3221 ,1

,1 011 tidak stabil

Bebas Penyakit

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

J

21

2

2312

2

3

221332223

14241

110

2

021

dE

1,0,12

dd

cd

cd

cr

c

EJ

110

00

01

1

32

4

2

0

110

00

01

1

32

4

dd

cd

cd

cr

c

dcd

cr

332

21 ,,1

10 R 10 R

2E 2Estabil tidak stabil

dengandcc

drR

32

0

Endemik )(,,03 afaE 323 ,,0 xxE

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

J

21

2

2312

2

3

221332223

14241

110

2

021

dxcx

xxc

x

x

xcxcrbxrxc

xc

EJ

21

2

2312

2

3

2232223

24

3

110

2

001

)(

0

110

2

001

21

2

2312

2

3

2232223

24

dxcx

xxc

x

x

xcxcrbxrxc

xc

01 241

xcA3E tidak stabil

Endemik )(,),(4 bfbbgE 3214 ,, xxxE

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

J

21

2

2312

2

3

221332223

14241

110

2

021

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

EJ

21

2

2312

2

3

221332223

14241

4

110

2

021

)(

0

110

2

021

21

2

2312

2

3

221332223

14241

dxcx

xxc

x

x

xcxcxcrbxrxc

xcxcx

4EStabil, berdasarkan initial valuepada pembahasan berikutnya

4.2 Penyelesaian Kontrol Optimal

)()(),(min 2 ff txtTvxJ

ftt 0

dengan kondisi batas:

075.0)(),,( 1 txvtxk

0)0( xx

4.2.1 Penyelesaian Model Pertumbuhan Kanker dengan Teori Kontrol Optimal

Dengan menggunakan bang-bang control dan Singular control maka diperoleh :

0

0

0

0

)( sin

v

v

v

g

H

H

H

jika

jika

jika

va

tv

dengan :42

333222111

24333333222222111111

sin

4

xdxaxaxa

e

dxaxaxaxaxaxa

vx

g

4.3 Simulasi4.3.1 Analisis Hasil Simulasi

Percobaan pertama yang dilakukan dengan mensimulasikan optimal controltanpa menggunakan obat dengan kata lain , maka akan didapat hasilseperti berikut

0b

Final state values :

001357178.4001639517.5001361455.4

3

2

1

exexex

Percobaan kedua dilakukan dengan mensimulasikan optimal control dengan obatyang diberikan, nilai dan . Pada gambar 4.2 dapat ditunjukkanpengaruh obat kepada pasien.

75.0a 07.0b

cost function akhir 00000000.0)(min ftJ

Final state values :

002790839.5000545518.1010317050.9001943748.9

4

3

2

1

exexexex

Percobaan ketiga dilakukan dengan mensimulasikan optimal control yang diberikan,nilai konsentrasi obat dua kali lipat dari nilai konsentrasi obat sebelumnya yaitu

dan . Hal ini dilakukan untuk melihat pengaruh penambahankonsentrasi obat dalam darah terhadap cost function dan ketiga sel tersebutseperti berikut :

75.0a 14.0b

0.00044975)(min ftJcost function akhir

Final state values :

001275519.7000086191.1004499142.4001477768.9

4

3

2

1

exexexex

V. Kesimpulan dan Saran5.1 Kesimpulan

1. Pada analisis stabilitas lokal dapat diketahui bahwa :diperoleh 2 titik setimbang yang stabil yaitu dan

2. Pada optimal control dapat diketahui bahwa :Kontrolnya berupa bang – bang control dan singular control yang bergantungpada nilai fungsi switching pada interval waktu yang berbeda – beda, yangdinyatakan sebagai berikut

dE

1,0,12

.)(,),(4 bfbbgE

0

0

0

0

)( sin

v

v

v

g

H

H

H

jika

jika

jika

va

tv dengan : 42

333222111

24333333222222111111

sin

4

xdxaxaxa

e

dxaxaxaxaxaxa

vx

g

4vH

3. Hasil simulasi menunjukkan keefektifan kontrol dengan pemilihansehingga tercapai jumlah yang optimal dari sel-sel normal dan sel-sel imundengan sel-sel tumor dan cost function yang minimal. Pada penelitian inidengan memilih nilai yang lebih tinggi, terlihat masa pemulihan semakinlama dan hasil yang diperoleh kurang optimal. Dalam penambahan konsentrasiobat tersebut juga harus memperhatikan efek yang akan ditimbulkan karenakemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel tumor tetapi juga bisamenyebabkan terbunuhnya sel-sel normal dan sel-sel imun walaupun dalamyang jumlah minimal termasuk memperhatikan kondisi tubuh pasien.

07.04 x

4x

5.2 Saran

Pada penelitian ini tidak dibahas mengenai cara meminimumkanjumlah obat dan menghilangkan residu yang terdapat dalam tubuhpasien, maka agar dapat memperoleh hasil yang lebih baik penulismenyarankan untuk melanjutkan pada tahapan tersebut.

VI. DAFTAR PUSTAKA[1]. Bryson, A. E. dan Ho, Y. C. 1975. Applied Optimal Control. New York: Taylor

& Francis Group.[2]. De Pillis, L.G. , Radunskaya, A.E. 2003. “The Dynamics Of An Optimally

Controlled Tumor Model: A case study”. Journal of Mathematicaland Computer Modelling, Vol 2003 No. 37 pp 1-23.

[3]. Finisio dan Ladas. 1998. Differential Equations with Modern Applications.2st edition. Wadsworth, New York: Inc.

[4]. Itik, Mehmet, Salamci , Metin U. , Banks, Stephen P. 2009. “Optimal Controlof Drug Therapy In Cancer Treatment”. Journal of Nonlinear Analysis, Vol2009 No. 71 pp 1-14.

[5]. Kamien, M. I. dan Schwartz, N. L. 1981. Dynamic Optimization : TheCalculus of Variations and Optimal Control in Economics and Management.1st edition. North Holland, Amsterdam: Elsevier Science Publishing Co, Inc.

[6]. Murray, J.M. 1990. “Optimal Control For A Cancer Chemotherapy ProblemWith General Growth and Loss Functions”. Journal of MathematicalBiosciences, Vol 1990 No. 98 pp 1-14.

[7]. Naidu, D. S. 2002. Optimal Control Systems. USA: CRC Presses LLC.[8]. Putri, R. 2009. Kontrol Optimal Pada Model Tumor Anti Angiogenesis.

Tugas Akhir Jurusan Matematika ITS.

Lanjutan…….[9]. Subchan, S. dan Zbikowski, R. 2009. Computational Optimal Control: Tools and

Practice. UK: John Wiley & Sons Ltd.[10]. Subiono. 2008. Matematika Sistem. Versi 1.0. Surabaya: Jurusan Matematika

FMIPA ITS.[11]. Subiono. 2010. Optimal Kontrol. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS.[12]. Wikipedia. 2010. Cancer. <URL http://en.wikipedia.org/wiki/cancer>. Diakses pada

tanggal 25 Februari 2010.[13]. Wikipedia. 2010. Tumor. <URL http://en.wikipedia.org/wiki/tumor>. Diakses pada

tanggal 25 Februari 2010.

TERIMA KASIH