KOMPLEK IMUN DAN ASPEK KLINIS

I.PENDAHULUAN

Kompleks histokompatibilitas utama (major histocompatibility complex atau MHC)

adalah sekumpulan gen yang ditemukan pada semua jenis vertebrata. Gen tersebut terdiri dari ±

4 juta bp yang terdapat di kromosom nomor 6 manusia dan lebih dikenal sebagai kompleks

antigen leukosit manusia (HLA). Protein MHC yang disandikan berperan dalam mengikat dan

mempresentasikan antigen peptida ke sel T. Molekul permukaan sel yang bertanggung jawab

terhadap rejeksi transplan dinamakan molekul histokompatibilitas, dan gen yang mengkodenya

disebut gen histokompatibilitas. Nama ini kemudian disebut dengan histokompatibilitas mayor

karena ternyata MHC bukan satu-satunya penentu rejeksi. Terdapat pula molekul lain yang

walaupun lebih lemah juga ikut menentukan rejeksi, yang disebut molekul histokompatibilitas

minor. Pada saat ini telah diketahui bahwa molekul MHC merupakan titik sentral inisiasi respons

imun.

MOLEKUL MHC

Gen MHC berhubungan dengan gen imunoglobulin dan gen reseptor sel T (TCR = T-cell

receptors) yang tergabung dalam keluarga supergen imunoglobulin, tetapi pada

perkembangannya tidak mengalami penataan kembali gen seperti halnya gen imunoglobulin dan

TCR. Daerah MHC sangat luas, sekitar 3500 kb di lengan pendek kromosom 6, meliputi regio

yang mengkode MHC kelas I, II, III, dan protein lain, serta gen lain yang belum dikenal, yang

mempunyai peran penting pada fungsi sistem imun

Ekspresi gen MHC bersifat kodominan, artinya gen orang tua akan tampak ekspresinya pada

anak mereka. Selain itu jelas terlihat beberapa gen yang terkait erat dengan gen MHC dan

mengkode berbagai molekul MHC yang berbeda, karena itu gen MHC disebut sebagai gen

multigenik. Pada populasi terlihat bahwa setiap gen tersebut mempunyai banyak macam alel

sehingga MHC bersifat sangat polimorfik. Untuk memudahkan maka semua alel pada gen MHC

yang berada pada satu kromosom disebut sebagai haplotip MHC. Setiap individu mempunyai

dua haplotip, masing-masing satu dari ayah dan ibu yang akan terlihat ekspresinya pada individu

tersebut.

Struktur protein MHC

Protein MHC terdiri dari dua kelas struktur, yaitu protein MHC kelas I dan kelas II.

Protein MHC kelas I

Protein MHC kelas I ditemukan pada semua permukaan sel berinti. Protein ini bertugas

mempresentasikan antigen peptida ke sel T sitotoksik (Tc) yang secara langsung akan

menghancurkan sel yang mengandung antigen asing tersebut. Protein MHC kelas I terdiri dari

dua polipeptida, yaitu rantai membrane integrated alfa (α) yang disandikan oleh gen MHC pada

kromosom nomor 6, dan non-covalently associated beta-2 mikroglobulin(β2m). Rantai α akan

melipat dan membentuk alur besar antara domain α1 dan α2 yang menjadi tempat penempelan

molekul MHC dengan antigen protein. Alur tersebut tertutup pada pada kedua ujungnya dan

peptida yang terikat sekitar 8-10 asam amino. MHC kelas satu juga memiliki dua α heliks yang

menyebar di rantai beta sehingga dapat berikatan dan berinteraksi dengan reseptor sel T.

Protein MHC kelas II

Protein MHC kelas I terdapat pada permukaan sel B, makrofag, sel dendritik, dan beberapa sel

penampil antigen (antigen presenting cell atau APC) khusus. Melalui protein MHC kelas II

inilah, APC dapat mempresentasikan antigen ke sel-T penolong (Th) yang akan menstimulasi

reaksi inflamatori atau respon antibodi.MHC kelas II ini terdiri dari dua ikatan non kovalen

polipeptida integrated-membrane yang disebut α dan β. Biasanya, protein ini akan berpasangan

untuk memperkuat kemampuannnya untuk berikatan dengan reseptor sel T. Domain α1 dan β1

akan membentuk tempat untuk pengikatan MHC dan antigen.

Gen MHC dan polimorfisme

Pada manusia, gen yang mengkodekan MHC terletak pada kromosom nomor 6 dan terbagi

menjadi dua kelas gen, yaitu kelas I untuk MHC I dan kelas II untuk MHC II [4]. Kelompok gen

yang termasuk kelas I terdiri dari tiga lokus mayor yang disebut B, C, dan A, serta beberapa

lokus minor yang belum diketahui. Setiap lokus mayor menyandikan satu polipeptida tertentu.

Pada gen pengkode rantai alfa, terdapat banyak alel atau dengan kata lain bersifat polimorfik.

Rantai beta-2-mikroglobulin dikodekan oleh gen yang terletak di luar kompleks gen MHC,

namun apabila terjadi kecacatan pada gen tersebut maka antigen kelas I tidak bisa dihasilkan dan

dapat terjadi defisiensi sel T sitotoksik. Kompleks gen kelas II terdiri dari tiga lokus yaitu DP,

DQ, dan DR yang masing-masing mengkodekan satu rantai alfa atau beta.Rantai polipetida yang

dihasilkan akan saling berikatan dan membentuk antigen kelas II. Seperti halnya antigen kelas II,

antigen kelas II juga bersifat polimorfik (unik) karena lokus DR dapat terdiri atas lebih dari satu

macam gen penyandi rantai beta

Molekul HLA

Pada manusia terdapat 3 macam molekul MHC kelas I polimorfik, yaitu HLA-A, HLA-B, dan

HLA-C. Molekul HLA kelas I terdiri dari rantai berat a polimorfik yang berpasangan nonkovalen

dengan rantai nonpolimorfik b2-mikroglobulin yang bukan dikode oleh gen MHC. Rantai a yang

mengandung 338 asam amino terdiri dari 3 bagian, yaitu regio hidrofilik ekstraselular, regio

hidrofobik transmembran, dan regio hidrofilik intraselular. Regio ekstraselular membentuk tiga

domain al, a2, dan a3 (lihat Gambar 8-2). Domain a3 dan b2-mikroglobulin membentuk struktur

yang mirip dengan imunoglobulin tetapi kemampuannya untuk mengikat antigen sangat terbatas.

Molekul HLA kelas I terdapat pada hampir semua permukaan sel berinti mamalia, yang

berfungsi untuk presentasi antigen pada sel T CD8 (pada umumnya Tc). Oleh karena itu perlu

terdapat ekspresi MHC kelas I di timus untuk maturasi CD8.

Pada manusia terdapat 3 macam molekulα MHC kelas II polimorfik, yaitu HLA-DR, HLA-DQ,

dan HLA-DP. Molekul HLA kelas II terdiri dari 2 rantai polimorfik a dan b yang terikat secara

nonkovalen, dan masing- masing terdiri dari 229 dan 237 asam amino yang membentuk 2

domain. Seperti halnya rantai a HLA kelas I, maka rantai a dan b kelas II terdiri dari regio

hidrofilik ekstraselular, regio hidrofobik transmembran, dan regio hidrofilik intraselular. Selain

itu terdapat pula rantai nonpolimorfik yang disebut rantai invarian, berfungsi untuk pembentukan

dan transport molekul MHC kelas II dengan antigen.

Molekul MHC kelas II terdapat pada sel makrofag dan monosit, sel B, sel T aktif, sel dendrit, sel

Langerhans kulit, dan sel epitel, yang umumnya timbul setelah rangsangan sitokin. Fungsi

molekul MHC kelas II adalah untuk presentasi antigen pada sel CD4 (umumnya Th) yang

merupakan sentral respons imun, karena itu sel yang mempunyai molekul MHC kelas II

umumnya disebut sel APC (antigen presenting cells). Molekul MHC kelas II perlu terdapat

dalam timus untuk maturasi sel T CD4

Terdapat beberapa molekul lain yang dikode pula dan daerah MHC tetapi mempunyai fungsi

yang berbeda dengan molekul MHC kelas I dan II. Suatu daerah dalam MHC yang dikenal

sebagai regio MHC kelas III mengkode sejumlah protein komplemen (C2, B, C4A, C4) dan

enzim sitokrom p450 2l-hidroksilase. Selain itu terdapat pula gen sitokin TNF a dan b, atau gen

lain yang mengkode molekul yang berfungsi untuk pembentukan dan transport molekul MHC

dalam sel. βα

Gen respons imun (Ir) semula diterangkan pada hewan percobaan sebagai gen yang menentukan

respons imun individu terhadap antigen asing tertentu. Dengan pemetaan genetika klasik terlihat

bahwa gen Ir mirip dengan gen MHC kelas II, sehingga diangap bahwa molekul MHC keIas II

adalah produk gen Ir. Studi tentang struktur molekul kelas I dan II, serta tempat ikatan antigen

pada molekul kelas II, memperkuat anggapan bahwa molekul kelas II merupakan mediator gen

Ir.

Keragaman tempat ikatan antigen dalam berbagai molekul kelas II, serta perbedaan kemampuan

molekul kelas II tertentu untuk mengikat antigen spesifik, menimbulkan dugaan bahwa hanya

molekul keIas II tertentu saja yang dapat mempresentasikan suatu antigen tertentu pula. Hal ini

terlihat pada pemetaan bahwa hanya individu yang mempunyai gen kelas II tertentu saja yang

dapat bereaksi terhadap suatu antigen khusus.

Contoh tentang efek gen Ir pada manusia adalah respons antibodi IgE terhadap antigen ragweed

Ra5 yang sangat berhubungan dengan HLA-DR2, serta respons IgE terhadap antigen ragweed

Ra6 yang sangat berhubungan dengan HLA-DR5. Walaupun belum jelas terbukti, antigen

ragweed dipercaya terikat pada molekul MHC kelas II.

Hubungan dengan penyakit tertentu

Selain peran dalam rejeksi transplan, beberapa alel spesifik mempunyai hubungan dengan

penyakit tertentu yang umumnya mempunyai kelainan dasar imunologik. Mayoritas penyakit

tersebut berhubungan dengan HLA kelas II, dan ini menunjukkan peran penting molekul kelas II

untuk presentasi antigen pada sel T CD4. Hubungan itu dinyatakan dengan nilai risiko relatif.

Semakin besar nilai tersebut untuk alel HLA tertentu maka semakin meningkat pula risiko

seseorang untuk mendapat penyakit tersebut.

Terdapat beberapa hipotesis untuk menerangkan asosiasi penyakit dengan HLA ini, yaitu 1)

molekul HLA sebagai reseptor etiologi, 2) HLA bersifat selektif untuk antigen, 3) TCR sebagai

penentu predisposisi penyakit, 4) agen penyebab menyerupai molekul HLA, dan 5)

penyimpangan ekspresi molekul kelas II.

Molekul HLA dapat berlaku sebagai reseptor untuk etiologi penyakit seperti virus atau toksin.

Dugaan ini berdasarkan bukti bahwa molekul lain pada permukaan sel dapat berlaku sebagai

reseptor etiologi, misalnya molekul CD4 selaku reseptor HIV.

Hanya tempat ikatan antigen pada lekukan molekul HLA tertentu saja yang dapat mengikat suatu

antigen penyebab penyakit. Jadi hanya individu yang mempunyai molekul HLA seperti itu saja

yang dapat menderita penyakit tersebut.

TCR sebagai penentu predisposisi penyakit

TCR bertanggung jawab terhadap predisposisi untuk suatu penyakit, tetapi karena pengenalan

antigen oleh sel T ditentukan oleh molekul HLA maka sebetulnya asosiasi dengan penyakit

tersebut adalah dengan HLA.

Agen penyebab menyerupai molekul HLA

Hipotesis ini memiliki dua alternatif. Pertama, karena kemiripan agen penyebab dengan molekul

HLA maka akan dianggap sebagai antigen diri sehingga dapat menimbulkan kerusakan tubuh

tanpa perlawanan sistem imun. Kedua, agen penyebab dikenal sebagai antigen asing sehingga

mendapat perlawanan respons imun, dan karena mirip dengan molekul HLA maka sistem imun

tubuh akan menyerang molekul HLA pula sehingga terjadi kerusakan jaringan seperti pada

penyakit autoimun.

Penyimpangan ekspresi molekul MHC kelas II

Diduga bahwa induksi ekspresi kelas II pada permukaan sel yang tidak biasa mengekspresikan

molekul tersebut dapat menimbulkan penyakit. Dalam keadaan normal, molekul spesifik pada

permukaan sel selalu mengalami pergantian dan degradasi. Bila sel tersebut tidak mempunyai

ekspresi molekul kelas II maka degradasi molekul spesifik itu tidak membawa akibat bila

terpajan antigen. Tetapi bila pada sel tersebut timbul ekspresi molekul kelas II, maka degradasi

molekul spesifik tersebut akan memulai pemrosesan antigen. Fragmen peptida molekul spesifik

yang mengalami degradasi tadi akan terikat pada tempat ikatan antigen molekul kelas II,

sehingga terbentuk kompleks imun yang merangsang respons imun terhadap molekul spesifik

tersebut. Bila hanya molekul kelas II tertentu saja (misalnya HLA-DR3) yang dapat mengikat

fragmen molekul spesifik, barulah terlihat asosiasi antara HLA dengan penyakit tertentu.

PENYAKIT AUTOIMUN

Sebagian besar penyakit yang berhubungan dengan HLA adalah kelompok penyakit autoimun,

dan prototip asosiasi ini adalah hubungan antara HLA-B27 dan spondilitis angkilosis. Dengan

risiko relatif 91, maka individu ras Kaukasia HLA-B27 (+) mempunyai risiko 91 kali lebih besar

untuk mendapat spondilitis angkilosis dibandingkan dengan individu HLA-B27 (-). Ekspresi

molekul MHC pada berbagai ras dapat berbeda bermakna sehingga harus selalu dibandingkan

dengan kontrol. Contohnya, HLA-B27 terdapat pada 48% ras hitam penderita spondilitis

angkilosis di USA dibandingkan dengan 2% pada kelompok kontrol ras yang sama sehingga

risiko relatif ras hitam di USA adalah 31.

Karena daerah MHC sangat luas maka dapat saja terjadi rekombinasi genetik pada berbagai

lokus individu. Rekombinasi ini tidak seluruhnya terjadi secara acak karena terbukti bahwa

beberapa alel memperlihatkan kecenderungan tinggi untuk merangkai dengan alel lain, yang

disebut sebagai rangkaian yang tidak seimbang (linkage disequilibrium). Jadi dapat saja suatu

penyakit yang selama ini kita kenal sebagai berhubungan dengan alel MHC tertentu, sebetulnya

dipengaruhi alel lain yang terangkai dengan alel terdahulu. Contohnya adalah sindrom Sjogren

yang dikenal berhungan dengan HLA-B8, sebetulnya dipengaruhi oleh HLA-DR3 yang

terangkai dengan HLA-B8. Yang sangat menarik adalah bahwa ternyata hubungan antara

penyakit autoimun dengan HLA-DR3 cukup sering terlihat.

Defek respons imun

Keadaan lain yang dihubungkan dengan MHC adalah defek respons imun. Kemampuan individu

untuk membuat respons imun adekuat berhubungan dengan regio MHC kelas II, yang

menentukan kemampuan presentasi antigen kepada sel T yang harus berkaitan dengan molekul

HLA. Selain itu antigen tertentu lebih suka bergabung dengan molekul HLA tertentu pula. Jadi

suatu molekul HLA kelas II dapat lebih baik mengikat antigen dibanding molekul HLA kelas II

lainnya, sehingga presentasi antigen pun akan lebih efektif. Karena itu jenis HLA seseorang akan

menentukan baik-buruknya respons imun yang berhubungan dengan produk MHC miliknya.

Suatu antigen hanya akan dikenal oleh sel T (melalui TCR) bila berasosiasi dengan molekul

HLA tertentu, dan hal ini dikenal sebagai terbatas HLA (HLA restricted). Gabungan antigen

dengan molekul HLA membentuk ligan untuk TCR tertentu, dan ikatan ini dapat mengaktivasi

sel T. Asosiasi antara suatu antigen dengan molekul HLA sangat bervariasi, tetapi akan terbatas

oleh molekul HLA yang tersedia pada sel T. Bila molekul HLA hanya sedikit maka asosiasi yang

terbentuk mungkin terlalu lemah untuk mengaktivasi sel T .