TUGAS TERSTRUKTUR IMUNOLOGI

MAKALAH

IPILIMUMAB SEBAGAI OBAT PADA KANKER PROSTAT

Disusun Oleh :

SYAEFUL BAHRI

G1F010018

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DANKEBUDAYAAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN

JURUSAN FARMASI

PURWOKERTO

2014

BAB I

PENDAHULUAN

Tujuan

Mengetahui bahwa imunoterapi antibodi monoklonal terhadap CTLA4-

blockade dapat mengobati kanker prostat.

Latar Belakang

Seabad sudah para ilmuan mengeksplorasi imunoterapi kanker, akhirnya pada

dekade terakhir produk berbasis antibodidi bidang onkologi mulai digunakan dalam

tatalaksana berbagai macam kanker. Bahkan sekarang, terapi antibodi ini mendapat

tempat khusus dan paling banyak diteliti secara aktif. Di bidang onkologi sudah

beredar sekitar delapan produk obat di pasaran.

Untuk meneliti bagaimana mekanisme menembak target penyakit secara

spesifik serangkain penelitian telah dilakukan. Pertama kali disadari saat resistensi

terhadap penyakit infeksi bisa dipindahkan dari satu binatang ke binatang lainnya

melalui serum. Proses ini dikenal dengan seroterapi pasif. Pada 1895, Hericourt dan

Richet mengimunisasi anjing dengan sarcomaand manusia kemudian serumnya

dipindahkan pada manusia. Akhirnya pada setengah abad silam diketahui antibodilah

yang berperan dalam efek tersebut.

Imunoterapiuntuk kankerprostat.MetodologiImunoterapiterbagi dalam duakubu besar: antigenbertargetimunoterapidan imunoterapiimunomodulator. Dalamantigenditargetkan,imunoterapitumor terkaitantigen, seperti antigen prostatspesifik (PSA), fosfataseasam prostat(PAP), prostat antigenmembranspesifik (PSMA) dan seluruh-sel vaksin,diperkenalkanke pasiensebagai vaksinuntuk memperolehsuaturesponimunyang menargetkantumor.Dalamimunoterapiimunomodulator, sistem kekebalan tubuh, mungkin prima olehendogentumor terkaitantigen,yangdiperkuatbaikdengan menghalangiefektorkekebalanhambatsepertisitotoksiklimfositterkaitantigen T4 (CTLA4) dan sel proteinmati terprogram1 (PD1) atau dengan memicukekebalanaktivatorsepertiOX40dandiinduksi glukokortikoidreseptoryang berhubungan dengangenTNF(GITR) dengan menggunakan antibodi atauagonis. Hal ini memungkinkansel kekebalan untukmenjadi aktif danuntuk targettumor.Terapi konvensionalseperti radiasi,kemoterapi ataukekurangan androgenberkontribusi ke databaseantigenikdengankematian tumormeningkatkansel.Antigenpenargetan danimmunotherapiesimunomodulatorjuga telah digunakandalam kombinasidalam ujiklinis saat ini.

Rumusan Masalah

1. Bagaimana proses imunoterapi terhadap tumor?

2. Bagaimana antigen mengenali pemblokadean CTLA-4?

3. Uji klinis pemblokadean CTLA-4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Antibodi monoklonal adalah zat yang diproduksi oleh sel gabungan tipe

tunggal yang memiliki kekhususan tambahan. Ini adalah komponen penting dari

sistem kekebalan tubuh. Mereka dapat mengenali dan mengikat ke antigen yang

spesifik. Pada teknologi antibodi monklonal, sel tumor yang dapat mereplikasi tanpa

henti digabungkan dengan sel mamalia yang memproduksi antibodi. Hasil

penggabungan sel ini adalah hybridoma, yang akan terus memproduksi antibodi.

Antibodi monoklonal mengenali setiap determinan yang antigen (bagian dari

makromolekul yang dikenali oleh sistem kekepalan tubuh / epitope). Mereka

menyerang molekul targetnya dan mereka bisa memilah antara epitope yang sama.

Selain sangat spesifik, mereka memberikan landasan untuk perlindungan melawan

patogen. Antibodi monoklonal sekarang telah digunakan untuk banyak masalah

diagnostik seperti : mengidentifikasi agen infeksi, mengidentifikasi tumor, antigen

dan antibodi auto, mengukur protein dan level drug pada serum, mengenali darah dan

jaringan, mengidentifikasi sel spesifik yang terlibat dalam respon kekebalan dan

mengidentifikasi serta mengkuantifikasi hormon.

Nakedmonoclonal antibodies

Naked monoclonal antibodies atau antibodi monoklonal murni adalah antibodi

yang  penggunaanya tanpa dikombinasikan dengan obat lain atau material radioaktif.

Antibodi murni mengikatkan diri mereka pada antigen spesifik milik sel-sel kanker

dengan berbagai cara. Misalnya, memberi tanda pada sel kanker agar bisa dikenali

dan dirusak oleh sistem imun tubuh. Cara lain dengan mengikatkan diri pada antigen

tertentu yang disebut reseptor, tempat di mana molekul-molekul yang berfungsi

menstimulasi pertumbuhan sel kanker juga akan mengikatkan diri. Dengan

menghambat molekul-molekul pertumbuhan untuk tidak mengikatkan diri, maka

antibodi monoklonal ini sama saja mencegah sel kanker untuk tumbuh dengan cepat.

Trastuzumab (Herceptin), yang merupakan MAb murni dan digunakan untuk kanker

payudara stadium lanjut, adalah contoh antibodi monoklonal yang bekerja dengan

cara ini.

Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) adalah anggota dari

superfamili imunoglobulin CD28-B7 molekul peraturan kekebalan tubuh. Ini

bagiandari dualigan (B7.1, B7.2) dengan co-stimulasi CD28 pasangannya. Bersama-

sama, empat molekul diakui sebagai kofaktor mungkin yang paling penting berfungsi

pada ujung suatu kaskade imunologi, memberikan sinyal yang sangat penting dalam

aktivasi sel T dan toleransi. B7.2 diekspresikan pada tingkat yang rendah dalam DCs

nonactivated dan dapat cepat diregulasi oleh berbagai rangsangan aktivasi(infeksi,

cedera jaringan, sitokin inflamasi dan interaksi dari DCs dengan mengaktifkansel T).

B7.1 hampir absen dari DCs nonactivated, diregulasi oleh rangsangan yang sama,

namun diekspresikan pada permukaan sel lebihlambat dibandingkanpuncak ekspresi

B7.2. Lokalisasi terbatas B7.1 dan ekspresi B7.2 untuk limfoid dan APC

menyediakan kompartementalisasi yang mungkin berfungsi sebagai sarana yang

peristiwa awal dalam aktivasi sel T YANG diarahkan untuk menjaga toleransi perifer

dengan membatasi aktivasi sel T untuk bidang peradangan atau cedera. CD28 ini

konstitutif dinyatakan oleh kebanyakansel T padatikus, 90% dari CD4+ sel T manusia

dan 50% dari CD8+ selTmanusia. Ini menyediakan co-stimulasi sinyal ke sel T

manusiatersebutdari T cell receptor (TCR) ligasi, yang dalam banyak kasus sangat

penting untuk penyebaran respon imun yang

produktif.CTLA4merupakancekpointpenting dalampemeriksaankekebalan

tubuh,blokadeyang dapatmempotensiasianti-tumorkekebalan. CTLA4-blocking

antibodisekarang merupakanpendekatan terapiyang dibuat untukmelanoma

ganas,danuji klinisdenganCTLA4antibodi spesifikdi kanker prostatjuga

menunjukkanaktivitas klinis. Perawatan inidapat memberikan wawasan ke

dalamtargetbahwa sistem kekebalan tubuhmengakuiuntuk

mendorongtumorregresi,dan dapat berpotensimeningkatkan baikhasil

dantoksisitasuntuk pasien dengan kankerprostat.

Antibodi Monoklonal (Monoclonal Antibody Therapy)

Terapi antibodi monoklonal merupakan bentuk pasif dari imunoterapi, karena

antibodi dibuat dalam kuantitas besar di luar tubuh (di laboratorium). Jadi terapi ini

tidak membutuhkan sistem imun pasien untuk bersikap aktif melawan kanker.  

Antibodi diproduksi secara masal dalam laboratorium dengan menggabungkan sel

myeloma (tipe kanker sumsum tulang) dari sel B mencit yang menghasilkan antibodi

spesifik. Sel hasil penggabungan ini disebut hybridoma. Kombinasi sel B yang bisa

mengenali antigen khusus dan sel myeloma yang hidup akan membuat sel hibridoma

menjadi semacam pabrik produksi antibodi yang tidak ada habisnya. Karena semua

antibodi yang dihasilkan identik, berasal dari satu (mono) sel hibridoma, mereka

disebut antibodi monoklonal (kadang disingkat MoAbs atau MAbs).

Ilmuwan bisa membuat antibodi monoklonal yang mampu bereaksi dengan

antigen spesifik berbagai jenis sel kanker. Dengan ditemukannya lebih banyak lagi

antigen kanker, berarti akan semakin banyak antibodi monoklonal yang bisa

digunakan untuk terapi berbagai jenis kanker.

Juni 2007 telah digunakan anti-CLTA-4 monoclonal antibodies :

- ipilimumab

- tremelimumab

BAB III

PEMBAHASAN

MANIPULASI DARI SINYAL COSTIMULATORY DALAM IMUNOTERAPI

TUMOR

Gagasan bahwa salah satu peran utama dari sistem kekebalan tubuh adalah

untuk memberikan perlindungan terhadap timbulnya tumor sejak lama sudah

diusulkanoleh Ehrlich hampir satu abad yang lalu. Sementara bukti eksperimental

untukimunosurveilans tumorcampuran, data cukup mendukung gagasan bahwa sel

tumor dapatmengekspresikan antigenberpotensi mampu mengumpulkan tanggapan sel

T. Juga jelas bahwa tanggapan mungkin sebagian besar tidak efektif. Namun, prospek

memanipulasi sistem kekebalantubuhuntuk mendapatkan penolakan tumor dan

perlindungan terhadap metastasis dan rekurensi adalahmenarik terapi pendekatan,

terutama mengingat alternatif.

Salah satu alasan untuk imunogenisitas miskin tumor adalah kegagalan untuk

mengekspresikan costimulatory ligan. Jadi, meskipun ekspresi antigen yang relevan,

tumor mungkintidak terlihat pada sistem kekebalan tubuh sampai sel T diberitahu

oleh cross-priming oleh APC profesional. Pentingnya costimulation untuk respon

kekebalan tumor ditunjukkan oleh fakta bahwa dalam banyak kasus pengenalan

ekspresi B7 untuk tumor sel sudah cukup tidak hanya untuk menghasilkan penolakan,

tetapi juga untuk mendorong profilaksis imunitas. Karya ini menunjukkan relevansi

costimulation untuk kekebalan tumor dan menawarkan strategi baru untuk

imunoterapi.Namun, pendekatan initerbatas pada aplikasi untuk tumor inheren

imunogenik. Dan, sementara mampumerangsang kekebalan profilaksis, B7+ tumor

vaksin sel umumnya dari terbatas efektivitas dalam mengobati tumor mapan.

Mengingat kemampuan menunjukkan dari CTLA-4 blokade untuk meningkatkan

respon sel T dalam berbagai pengaturan, itu wajar untuk menentukan apakah bisa juga

meningkatkan anti-tumor respon. Pentingnya costimulation disediakan oleh APC host

untuk anti-tumor tanggapan dikonfirmasi dalam percobaan menunjukkan bahwa

pertumbuhan tumor yang ditransplantasikan relatif imunogenik dipercepat oleh

blokade costimulation dengan anti-CD28 antibodi. CTLA-4 blokade, di sisi lain, telah

terbukti menyebabkan penolakan dari sejumlah imunogenik baris sel tumor yang

ditransplantasikan, termasuk karsinoma kolorektal, kanker ginjal, limfoma, dan garis

fibrocarcoma sel.

Dalam beberapa eksperimen, administrasi anti-CTLA-4 mengakibatkan

penolakan bahkan ketika pengobatan ditunda sampai minggu setelah implantasi tumor

dan ketika ada massa tumor yang cukup besar. IniHasil menunjukkan bahwa respon

lemah ditimbulkan oleh tumor dapat dikonversikedalam tanggapan kuat cukup untuk

penolakan tumor dengan penghapusan penghambatanefek CTLA-4. Dalam sistem

tumor lain, CTLA-4 blokade efektif jika diberikan hanya selama tahap awal

pertumbuhan tumor. Dalam beberapa, tapi tidak semuamodel tumor, CTLA-4 blokade

mampu membalikkan tumor yang diinduksi selThyporesponsiveness.Sementara

pekerjaan ini dengan jelas menunjukkan potensi dari pendekatan ini sebagai

strategiuntuk imunoterapi tumor, CTLA-4 blokade dengan sendirinya tidak efektif

terhadap semua eksperimental tumor-kerentanan tampaknya berkorelasi dengan

imunogenisitas yang melekat tumor.

Hal ini menyebabkan pemeriksaan dari efektivitas CTLA-4 blokade dalam

kombinasi dengan strategi lain untuk terapi dari tumor buruk imunogenik. Salah satu

pendekatan yang tampaknya saling melengkapiuntuk CTLA-4 blokade adalah

penggunaan iradiasi vaksin sel tumor direkayasa untuk mengekspresikan sitokin GM-

CSF. GM-CSF vaksin sel tumor yangefektif dalammerangsang tanggapan terhadap

melanoma B16 buruk imunogenik oleh mekanisme yang melibatkan peningkatan

lintas-priming oleh APC host. Sementara efektif di profilaksis, GM-CSF sel tumor

vaksin dengan sendirinya tidak cukup untuk mendapatkan penolakan terhadap tumor

ditetapkan. Ketika dikombinasikan dengan CTLA-4 blokade,Namun, GM-CSF yang

memproduksi vaksin sel tumor yang efektif dalam mendorong kembali proyeksi dari

melanoma B16 dan lain tumor buruk imunogenik, susukarsinoma SM-1. Demikian

pula, CTLA-4 blokade dalam kombinasi dengan GM-CSF-vaksin telah efektif dalam

menunda dan mengurangi keparahan adenokarsinoma utama dalam sistem Tramp,

model transgenik prostat kanker. Dalam setiap sistem ini, efektivitas terapi hilang jika

dimulai terlambat, yang mungkin akibat dari tumor melewati massa kritis atau

inaktivasi sel T berpotensi reaktif. Namun, sinergi kuat diamati pada sistem jelas

menunjukkan potensi CTLA-4 sebagai bagian dari kombinatorial pendekatan untuk

imunoterapi tumor.Penggunaan CTLA-4 blokade dalam strategi kombinatorial tidak

terbatas pada con-konvensional imunomodulator. Anti-CTLA-4 dapat bersinergi

dengan dosis rendahobat-obat kemoterapi untuk mencapai penolakan tumor (137).

CTLA-4 blokade dimulai setelah reseksi bedah adenokarsinoma prostat yang

ditransplantasikan pada situs utama mengurangi kejadian metastasis di lymphnodes

pengeringan.

Studi persyaratan seluler untuk efek terapeutik CTLA-4 blokade telah

memberikan wawasan tentang mekanisme yang terlibat. Tanggapan menimbulkan

oleh vaksin GM-CSF B16 sel benar-benar tergantung pada CD4+ T sel. Sementara

CD8+ T sel terlibat dalam respon, kontribusi mereka minimal. Perlindungan tumor

memerlukan sitokin Th2, dan sel-sel efektor untuk penolakan sel-sel tumor, yang

tidak mengekspresikan MHC kelas II produk gen, mungkin eosinofil. Dalam

pengobatan kombinasi dengan anti-CTLA-4 namun, CD4+ sel benar-benar dibuang

hanya CD8+ sel T dan NK1. Sel1+diperlukan. Memang, efek anti-tumor bahkan lebih

kuat di absen CD4+ sel T. Temuan ini memiliki dua implikasi penting. Yang pertama

adalah bahwa CTLA-4 blokade mungkin menurunkan ambang untuk aktivasi CD8+ T

sel oleh tuan rumah APC, mungkin dengan menghilangkan kebutuhan untuk lisensi

oleh CD40L atau T sel CD4+ yang lain tergantung mekanisme. Kedua, seperti yang

dibahas secara lebih rinci di atas, mekanisme yang CTLA-4 blokade meningkatkan

respon anti-tumor berada pada tingkat sel efektor, dan tidak menghambat efek supresi

Treg sel.Konsekuensi menarik dari induksi kekebalan tumor di B16 dan Model Tramp

adalah pengembangan spesifik jaringan otoimun.

Tikus yang telah menolak melanoma B16 mengembangkan depigmentasi

progresif sebagai hasilnya eliminasi melanosit normal. Depigmentasi ini belum

pernah diamati pada tikus yang diobati dengan GM-CSF memproduksi vaksin sel B16

saja. Demikian pula, imunisasi mencit dengan GM-CSF memproduksi TRAMP sel

tumor berbaris bersama-sama dengan anti-CTLA-4 hasil dalam pengembangan

prostatitis autoimun, tetapi tidak depigmentasi. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan

bahwa respon anti-tumor ditingkatkan dengan CTLA-4 blokade ini sebagian besar

diarahkan terhadap jaringan yang normal-produk turunan gen, bukan spesifik tumor

antigen. Untuk mendukung ide ini, target utama sel T dari tikus sembuh dari

melanoma adalah peptida, normal unmutated berasal dari gen trp-2, yang dinyatakan

dalam melanoma normal (A van Elsas, J Ziskin, N Restif, dan JP Allison, hasil tidak

dipublikasikan).

Temuan ini menunjukkan bahwa efek anti-tumor CTLA-4 blokade dalam

Model merupakan konsekuensi dari pengangkatan sel T constraintson ditujukan

terhadap antigen jaringan normal, yang memungkinkan elaborasi respon yang

menghilangkan sel-sel tumor berdasarkan jaringan asal mereka. Ini memiliki dua

implikasi penting. Pertama, pendekatan ini untuk terapi tidak akan memerlukan

pengetahuan tentang ekspresi individual antigen tumor spesifik dan mungkin lebih

biasanya berguna di klinik. Namun, fitur yang sama mungkin membatasi kegunaan

pendekatan untuk pengobatan tumor dari jaringan yang tidak penting. Bahkan dengan

keterbatasan ini, daftar akan termasuk kanker lazim, seperti melanoma, prostat,testis,

ovarium, dan tumor mammae.

PENGENALAN ANTIGEN DENGAN BLOKADE CTLA4

Menentukan antigen bahwa sel T dapat mengenali pada blokade CTLA4 harus

mengungkapkan efektor kanker antigen baru dan jalurnya. Beberapa antigen sel T

menanggapi kemungkinan akan dimodifikasi antigennya sendiri, seperti kanker

prostat dapat memiliki mutasi genetik dan menyebabkan translokasi protein baru yang

diubah dari protein normalnyasendiri bahwa T sel mentolerir. Sel T yang mengenali

protein mutan bisa diperkuat oleh blokade CTLA4. Antigen tumor ini dapat

diidentifikasi baik dengan mengisolasi tumor sel T spesifik atau dengan memeriksa

respon humoral induksi dimediasi oleh sel B. Tumor-spesifik sel T telah dihasilkan

dari tikus yang divaksinasi dengan garis sel Tramp mengekspresikan GM-CSF dan

diobati dengan antibodi CTLA4-spesifik. Untuk identifikasi antigen yang sesuai, sel T

yang tergabung dengan sel yang mengandung Inducible NFAT, lacZ promotorreporter

membangun untuk menghasilkan sel T hibridoma. Sel-sel ini dapat mengukur TCR-

dimediasi ligan spesifik aktivasi dan digunakan untuk menyaring perpustakaan cDNA

yang dihasilkan dari tumor Tramp. Sebuah epitop SPAS-1 diidentifikasi yang berisi

mutasi titik yang ditemukan dalam sel Tramp tetapi tidak pada tikus normal. Epitop

yang tidak bermutasi bersangkutan akan ditemukan dalam orthologue endophilin

manusia B1 (SH3GLB2), dan spesifik aktivitas sel T untuk peptida dapat dihasilkan

dengan sel T manusia. SH3GLB2 overekspresi telah dilaporkan dalam metastasis

kanker prostat.

Respon sel T untuk PSA oleh enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT)

telah dilaporkan pada pasien dengan mAIPC diobati dengan ipilimumab ditambah

PROSTVAC6, tetapi dalam kasus ipilimumab ditambah GM-CSF tanpa vaksin

antigen-spesifik tanggapan kekebalan terhadap sel T yang dikenal antigen (seperti

PAP, PSA, PSMA, ephrin tipe A reseptor 2 (EphA2) dan survivin (juga dikenal

sebagai BIRC5)) tidak dapat dideteksi. Hasil ini menunjukkan bahwa respon imun

endogen berpotensidengan blokade CTLA4 mengenali antigen tumor lainnya yang

tidak diketahui dalam menengahi respon anti-tumor.

Dalam jurnal ini, peneliti telah mengamati bahwa Sel B (humoral)

menanggapi NY-ESO-1, antigen kanker testis diketahui meningkat pada pasien

dengan baik kanker prostat metastatik atau melanoma yang telah diobati dengan

antibodi CTLA4. Antibodi terhadap NY-ESO-1 pada kelompok prostat adalah

diidentifikasi menggunakan bakteri yang menyatakan perpustakaan fag tampilan

antigen kanker testis saat ini dikenal melihat ke membran nitroselulosa. Antibodi

terhadap NY-ESO-1 pada kelompok melanoma terdeteksi menggunakan enzyme-

linked immunosorbent assay (ELISA), dan NY-ESO-1-spesifik sel T terdeteksi oleh

sel T merangsang ke kelompok peptida tumpang tindih mencakup seluruh NY- ESO-1

urutan dan pengujian untuk aktivitas sel T melalui produksi interferon-γ (IFNγ),

tumor necrosis factor (TNF) dan 1β protein makrofag hambat (MIP1β).

Respon antibodi yang dihasilkan dari blokade CTLA4 menunjukkan bahwa

antigen-spesifik sel B juga diaktifkan, mungkin melalui aktivasi sel TH (Gambar 2).

Fokus dari respon sel T anti-tumor kekebalan telah terjadi di TH1-jenis respon imun;

yaitu, diproduksi CD4 IFNγby + dan CD8 + Teff sel. Namun, respon TH1-jenis

kekebalan mungkin tidak eksklusif dalam menengahi efek anti-tumor. Tanggapan

pembantu TH2 dan folikel sel T mengaktifkan sel B untuk berfroliferasi dan

berdiferensiasi menjadi sel plasma sebagai respon terhadap antigen. Sel TH2 juga

mempromosikan beralih isotipe, sehingga IgG, IgA dan IgE antibodi dapat diproduksi

selain antibodi IgM dan IgD. Sampai sekarang, tanggapan ini TH belum benar-benar

teruji pada pasien yang diobati dengan CTLA4 antibodi spesifik.

Pada pasien dengan melanoma, lima dari 15 pasien yang diobati dengan anti-

CTLA4 dengan dosis> 10 mg per kg menghasilkan antibodi terhadap NY-ESO-1

yang berkorelasi dengan respon terapeutik. Namun, dalam studi yang berbeda, tidak

ada korelasi ditemukan antara respon klinis dan adanya NY-ESO-1 antibodi pada

pasien dengan meta-statis melanoma diobati dengan CTLA4 anti bodi, meskipun

terpadu NY-ESO-1 dan CD8 + T respon sel tidak berkorelasi dengan manfaat klinis

pada pasien dengan melanoma metastasis dalam penelitian lain. Namun, dalam

sembilan pasien dengan kanker prostat yang diobati dengan anti-CTLA4 dengan

dosis> 3 mg per kg, produksi NY-ESO-1 antibodi dalam dua pasien ini tidak

berkorelasi dengan respon klinis. Tumor lain terkait antigen yang lebih baik mungkin

berhubungan dengan hasil klinis dan belum ditentukan.

Serum dari pasien dengan melanoma yang menanggapi vaksinasi dengan

vaksin GM-CSF yang mensekresi sel tumor dan anti-CTLA4 pengobatan telah

digunakan untuk menyaring perpustakaan ekspresi cDNA dibangun dari metastasis

melanoma.Beberapa antigen diidentifikasi, termasuk MHC kelas I rantai yang

berhubungan dengan protein A (MICA). Akibatnya, tambahan pasien yang

menanggapi vaksinasi baik denganGM-CSF-mensekresi tumor vaksin sendiri atau

dikombinasikan dengan pengobatan anti-CTLA4 ditemukan memiliki antibodi

terhadap antigen tersebut. Namun, frekuensiantibodi yang diinduksi untuk setiap

antigen yang cukup rendah, mencerminkan heterogenitas tumor. MICA adalah ligan

dari NKG2D, sebuah reseptor mengaktifkan pada pembunuh alami(NK) sel dan CD8

+ T limfosit, yang berkontribusi terhadap kehancuran tumor kekebalan dimediasi.

Penumpahan Peningkatan MICA larut oleh sel tumor diperkirakanmenjadi mekanisme

lain penghindaran dari sistem kekebalan tubuh, dan ini peningkatan ekspresi dapat

meningkatkan genicity immuno dari MICA.

Antibodi terhadap MICAterdeteksi dalam sera pasien berkorelasi dengan

tingkat penurunan MICA larut,peningkatan kadar NKG2D, dan pemulihan sel NK dan

CD8 + limfosit fungsi. Selain itu, para peneliti juga menemukan bahwa pengobatan

dengan GM-CSF yang mensekresi vaksin tumor sel dan blokade CTLA4 juga memicu

reaksi humoral terhadap sitokin angiogenik ganda, seperti faktor inhibisi migrasi

makrofag (MIF). MIFmerupakan sitokinyangtelah terlibat dalampembentukan

pembuluhdarahtumorpada tikus. Serum dari pasien yang menanggapi pengobatan

dengan anti-CTLA4 dan ditemukan mengandung antibod-ies untuk MIF mampu

memusuhi dalam tes angiogenesis vitro.

Pada konsentrasi yang sama dengan antibodi MIF-spesifik, serum ini

menghambat produksi matriks metalloproteinase 9 (MMP9) dan ekspresi MIF

diinduksi angiopoietin 1(ANGPT1, juga dikenal sebagai TIE2) pada monosit. Oleh

karena itu, penentuanantigen target yang diakui oleh sistem kekebalan tubuh setelah

pemberian terapi imunomodulator dapat mengungkapkan bagaimana tumor

menghindari imunosurveilans, seperti penumpahan MICA, dan juga dapat

diidentfikasi faktor fungsi penting yang terlibat dalam pertumbuhan tumor, seperti

MIF. Untuk mengidentifikasi prostat endogen spesifik tumor antigen diakuianti-

CTLA4 blokade yang berhubungan dengan efek anti-tumor, khususnya tanpa

kehadiran vaksin untuk kanker prostat, kami telah menggunakan serum dari pasien

yang responding dan non-responding dengan mAIPC, yang telah dirawat dengan

blokade CTLA4 saja dan GM-CSF , untuk menyaring array protein.

Gambar 2. CTLA4 antibodi spesifik mempotensiasi TH sel-sel B tergantung aktivasi. T helper (TH) sel (TH2 dan folikel sel T pembantu) diaktifkan melalui stimulasi-co dua kompleks reseptor sinyal. Sinyal pertama melibatkan penyajian antigen peptida pada reseptor sel T (TCR) pada sel TH untuk histokompatibilitas kompleks mayor (MHC) II antigen presenting cells (APC). Sinyal kedua terjadi melalui pengikatan molekul CD28 pada sel TH dengan molekul B7 di APC. Sel TH juga diaktifkan oleh interleukin (ILS) yang disekresikan oleh APC. Sel B juga diaktifkan oleh sel TH diaktifkan melalui co-stimulasi. Sinyal pertama terdiri dari pengikatan antigen peptida yang disajikan oleh TCR pada sel TH untuk MHC II diekspresikan oleh sel B. Sinyal kedua diberikan oleh pengikatan ligan CD40 pada sel TH ke molekul CD40 yang diekspresikan pada sel B. Sel B-mengaktifkan interleukin juga disekresikan oleh sel TH aktif. Aktivasi sel B juga membutuhkan pengikatan reseptor sel B (BCR) untuk sebuah peptida antigen yang diakui oleh sel B. Sebagai T sitotoksik limfosit terkait antigen 4 (CTLA4)-antibodi spesifik meningkatkan aktivasi sel TH, sel TH selanjutnya dapat meningkatkan aktivasi sel B, menghasilkan produksi antibodi yang mengenali antigen yang ditargetkan

UJI KLINIS DARI BLOKADE CTLA4

Meskipun ipilimumab adalah antibodi CTLA4 spesifik monoklonal IgG1

manusia sepenuhnya yang telah disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan

dioperasi melanoma tingkat lanjut, itu sebenarnya pertama diberikan kepada pasien

dengan kanker prostat. Dalam sidang awal, dosis tunggal ipilimumab pada 3 mg per

kg diberikan kepada pasien dengan hormon-refraktori kanker prostat mengakibatkan

penurunan ≥ 50% pada tingkat PSA di dua dari 14 pasien, dan penurunan <50%

dalam delapan orang lain. Dua responden tidak memiliki penyakit diukur, tetapi yang

dikembangkan kelas 3 toksisitas yang bersifat inflamasi (ruam). Dari dua pasien lain

yang memiliki penyakit diukur pada awal yang dievaluasi dengangambar radiografi

mengulang, tidak menunjukkan respon obyektif seperti yang didefinisikan oleh

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).

Percobaan ini menunjukkan bahwa mg 3 dosis tunggal per kg ipilimumab

ditoleransi, tetapi juga menunjukkan risiko terkait pengobatan peristiwa kekebalan

tubuh. Secara keseluruhan, ada sepuluh uji klinis yang baik telah mengeksplorasi atau

exploring penggunaan CTLA4 antibodi spesifik dalam pengaturan kanker prostat

(Tabel 1). Sebagai hasil dari data dari tikus Tramp yang diobati dengan CTLA4

antibodi spesifik dikombinasikan dengan perawatan lain, enam uji klinis telah

meneliti kombinasi dengan adjuvant kekebalan lainnya (GM-CSF), kanker vaksin

(GVAX dan PROSTVAC), kemoterapi, radiasi dan anti-androgen terapi. Meskipun

studi ini terlalu kecil untuk menjadi definitif, trialshave ini mencatat penurunan secara

keseluruhan di tingkat PSA dan rendah frekuensi pada respon radiografi pada dosis

ipilimumab ≥ 3 mg per kg. Respon radiografipada kanker prostat sangat sulit untuk

dideteksi karena metastasis tulang, yang umum dengan kanker prostat, sulit untuk

diukur.

Dalam uji coba Tahap I menggabungkan GM-CSF dengan meningkatnya

dosis ipilimumab, 22% pasien yang menerima ipilimumab ≥ 3 mg per kg mengalami

respon PSA signifikan. Pada saat itu laporan ini, satu pasien memiliki respon tujuan

parsial dalam metastasis hati disesuaikan dengan RECIST. Menggabungkan vaksin

kanker dan ipilimumab akanmungkin meningkatkan aktivitas anti-tumor dengan

respon imun penguatan yangdifokuskan pada antigen yang relevan, sebagai

demonstrasi pada tikus. Dalam uji coba menyelidiki ipilimumab dengan GVAX, lima

dari 28 pasien yang menyelesaikan pengobatan memiliki penurunan ≥ 50% pada

tingkat PSA, dan 12 memiliki stabilisasi penyakit tulang metastatik untuk

diperpanjang-pertanyaan dura (12-21 bulan). PROSTVAC juga telah dikombinasikan

dengan ipilimumab.

Dalam uji coba Fase II acak, PROSTVAC saja secara signifikan

meningkatkan keseluruhan sur-vival dibandingkan dengan plasebo dalam sehat,

berkinerja baik pasien dengan mAIPC. Dalam percobaan kombinasi, lima dari

sembilan kemo-naif pasien dengan mAIPC yang menerima 3 atau 5 mg per kg

ipilimumab ditambah PROSTVAC memiliki ≥ penurunan 50% pada tingkat PSA.

Secara keseluruhan, 14 dari 30 pasien pada setiap tingkat dosis ipilimumab (1, 3, 5

dan 10 mg per kg) memiliki beberapa penurunan kadar PSA. Penyusutan tumor fisik,

bagaimanapun, adalah jarang. Dari sembilan pasien sebelumnya,empat memiliki

penyakit stabil pada ≥ 6 bulan, dan dua memiliki respon parsial belum

dikonfirmasi.Sembilan dari 15 menerima 10 mg per kg ipilimumab memiliki penyakit

stabil pada ≥ 6 bulan.Meskipun jumlah terbatas penyusutan tumor terlihat, baik

GVAX danPROSTVAC dengan cobaan ipilimumab menunjukkan sejumlah besar

pasien dengan stabi-lization penyakit mereka di bawah terapi kombinasi yang dapat

berlangsung selama beberapa bulan, dan perawatan ini mengakibatkan managea-ble

efek samping. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk melihat apakah

kombinasi ini lebih efektif daripada baik ipilimumab atau vaksin saja.

Dalam uji coba Fase II yang dikombinasikan dengan radioterapi ipilimumab,

tidak ada perbedaan dalam jumlah pasien yang memiliki penurunan kadar PSA ≥ 50%

terlihat antara pasien yang diobati dengan ipilimumab saja (lima dari 16 kemo-naif

pasien) versus pasien ipilimumab dan radioterapi (empat dari 15 kemo-naif pasien),

dan lebih sedikit pada kelompok pasca-kemoterapi memiliki penurunan kadar PSA ≥

50% ketika diobati dengan ipilimumab dan Radiasi (salah satu dari 14). Sebuah uji

coba fase II acak membandingkan ipilimumab pada 3 mg per kg sendirian dengan

ipilimumab ditambah dosis tunggal docetaxel menunjukkan num ber-terbatas

tanggapan PSA: dua dari 23 pasien yang diobati dengan ipilimumab saja, dan salah

satu dari 20 pasien yang diobati dengan kombinasi- tion terapi. Tidak ada pasien yang

menunjukkan respon radiografi objektif. Namun, dalam percobaan acak Tahap II dari

ablasi ipilimumab dan androgen, pasien yang diobati dengan ipilimumab dan ablasi

androgen lebih cenderung memiliki tingkat tidak terdeteksi oleh PSA 3 bulan (55%

versus 38%).

Antibodi monoklonal manusiayang lain IgG2 (tremelimumab) telah diuji

dalam Tahap I percobaan dalam kombinasi dengan elevasi depri-androgen pada

pasien dengan PSA-berulang non-metastasis kanker prostat tetapi hasilnya belum

tersedia. Memblokir CTLA4 pada pasien dengankanker prostat mengungkapkan pola

respon tumor yang sebelumnya tidakdihargai dengan menggunakan model tikus

inbrida. Sebagai contoh, penurunan kadar PSA dapat terjadi segera setelah

pengobatan tetapi juga setelah periode penyakit stabil atau bahkan setelah

perkembangan penyakit. Untuk uji coba tahap awal, yang dirancang untuk menangkap

titik akhir awal, seperti keamanan atau tanggapan PSA, tidak cukup waktu mungkin

telah berlalu untuk melihat respon tumor objektif oleh RECIST. Meskipun demikian,

lebih banyak pasien mencapai stabilisasi penyakit daripada penyusutan tumor oleh

penilaian radiografi. Satu penjelasan potensial adalah bahwa sebagian besar

AIPCmetastasizes ke tulang, dan lesi tulang, apakah kemunduran atau kemajuan,

adalah sangat sulit untuk mengukur dengan teknik radiografi saat ini. Sebaliknya,

pola-pola respon secara konsisten diamati pada pasien dengan metastasis terukur di

melanoma maju, tetapi respon objektif masih tetap rendah secara keseluruhan (~

10%). Jika kontrol tumor ditopang, bagaimanapun, pasien dapat hidup lebih lama.

Memang, kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata dalam percobaan

kombinasi-tion PROSTVAC adalah 31,8 bulan, durasi yang signifikan pada pasien

dengan mAIPC, dan dalam melanoma metastatik pra-perawatan, blokade CTLA4

secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup hingga 4 bulan lebih gp100

vaksin, meskipun tidak ada perbaikan dalam waktu untuk perkembangan atau

kelangsungan hidup bebas perkembangan.

BAB III

PENUTUP

KESIMPULAN

Pemblokiran antibodi monoklonal terhadap CTLA-4 dengan obat ipilimumab

dapat memberikan efek terapi pada pasien penderita kanker

prostat.PenggunaanmAbsuntuk terapikankeradalah salah satukisah suksesbesarpada

dekade terakhir. Keberhasilan inididasarkan padasejarah panjangpenyelidikan

ilmiahyangbertujuan untukmemahami kompleksitasantibodiserologi,pemilihan target,

antibodireseptorfungsidan regulasikekebalanpertumbuhan tumormasa depanjanjiterapi

antibodipada kankertergantungpada memilikipemahaman yang lebih

baikdaripelajarandari penelitian laboratoriumdan uji klinis, pada

penerapanpendekatan inovatifuntuk target danseleksiantibodidan padauji klinis fase

awalyang akan memandustrategipembangunan yang tepat, yang mengarah ke manfaat

klinis padakankerpasien.

DAFTAR PUSTAKA

Amaylia Oehadian, Hematology -Medical Oncology Subdivision, Department of

Internal Medicine, Padjadjaran University, Hasan Sadikin Hospital Bandung,

Cancer immunotherapy (2009)

Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok and Lloyd J. Old, Antibody therapy of

cancer (April, 2012)

Cynthia A. Chambers, Michael S. Kuhns, Jackson G. Egen, and James P. Allison,

CTLA-4-Mediatedinhibition Inregulation Of T Cell responses: Mechanisms

And Manipulation In Tumor Immunotherapy (2001)

Karl S Peggs, Sergio A Quezada, Alan J Korman and James P Allison,Principles

and use of anti-CTLA4 antibody in human cancer immunotherapy (2006)

Olivera J. Finn, Ph.D. , Cancer Immunology (Januari, 2010)

Serena S. Kwek, Edward Cha and Lawrence Fong, Unmasking The Immune

Recognition Of Prostate Cancer With CTLA4 Blockade (April, 2012)

Weber J,.2010. Immune Checkpoint Proteins: A New Therapeutic Paradigm

For Cancer--Preclinical Background: CTLA-4 And PD-1 Blockade, Semin

Oncol 37(5):430-9.