kejadian efek samping obat anti tuberkulosis pada...

J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016222

Reni: Kejadian Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis pada Pasien TB

Korespondensi: Reni Email: [email protected], [email protected]; Hp: 081386822758

Kejadian Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis pada Pasien Tuberkulosis

Reni,1,2 Tri Yunis Miko Wahyono,1 Yulismar3

1Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia2Badan Pengawas Obat dan Makanan

3Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia Wilayah DKI Jakarta

Abstrak Latar belakang: Tahun 2015 Indonesia berada pada peringkat 2 dari 20 negara dengan penderita tuberkulosis terbesar. Pengobatan tuberkulosis dalam waktu lama dan polifarmasi meningkatkan keluhan efek samping obat (ESO) yang akan mempengaruhi kepatuhan dan kesuksesan pengobatan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui faktor-faktor yang berhubungan dengan ESO anti tuberkulosis. Metode: Penelitian dengan desain studi kasus kontrol pada Januari 2014 sampai dengan Maret 2016 di Klinik Paru PPTI wilayah DKI Jakarta. Kasus adalah pasien yang mengalami ESO dan kontrol adalah pasien yang tidak mengalami ESO saat pengobatan. Jumlah sampel 342 terdiri dari 171 kasus dan 171 kontrol. Hasil: Analisis multivariat membuktikan 4 faktor yang berhubungan dengan ESO yaitu umur, jenis kelamin, BTA(+) dan riwayat pengobatan TB dengan peran yang berbeda terhadap ESO ringan dan ESO berat. Faktor yang berhubungan dengan kejadian ESO ringan adalah usia ≥40 tahun (OR = 2,17; 95% CI 1,60– 4,75), jenis kelamin perempuan (OR= 4,67; 95% CI 1,26–17,33). Faktor yang berhubungan dengan kejadian ESO berat adalah usia ≥40 tahun (OR = 3,22; 95% CI 1,73–5,96), jenis kelamin perempuan (OR= 2,92; 95% CI 1,07 – 7,97), BTA(+) (OR= 0,59; 95% CI 0,35–0,98), dan riwayat pengobatan TB (OR= 3,19; 95% CI 1,16–8,74).Kesimpulan: Umur, jenis kelamin, BTA(+) dan riwayat pengobatan TB merupakan faktor yang berhubungan dengan kejadian ESO ringan dan ESO berat. Pasien dengan faktor risiko tersebut harus diberi perhatian khusus dengan memberikan konseling/informasi terkait ESO TB dan melakukan monitor yang ketat terhadap keluhan efek samping selama menggunakan obat anti tuberkulosis. (J Respir Indo. 2016; 36: 222-30)Kata Kunci: ESO ringan dan ESO berat, faktor risiko, obat anti tuberkulosis

Adverse Drug Reaction (ADR) of Anti-Tuberculosis Treatment Among TB Patients

Abstract Background: In 2015, Indonesia was ranked 2nd out of 20 countries with the highest tuberculosis patients in the world. Long term exposure to anti-tuberculosis medication and polypharmacy increase risk of ADR and which might determine adherence and therefore theraphy succes. This study aimed to determine factors associated with anti-tuberculosis ADR. Methods: A case control study was performed between January 2014 to March 2016 in PPTI lung clinic of Jakarta. Controls were defined as not having reported as side effect, receiving anti-TB during the same time that the case had appeared. A total of 342 patients (171 cases and 171 controls) were analyzed. Results: Multivariate analysis model proved that 4 factors (age, gender, BTA+ and previous anti-Tb therapy) associated with ADR in different role. In multivariable model, age especially those over 40 years (OR=2.17; 95% CI 1.60 – 4.75), gender (OR= 4.67; 95% CI 1.26 – 17.33) were independently associated with mild-ADR and age over 40 years (OR= 3.22; 95% CI 1.73 – 5.96), gender (OR=2.92; 95% CI: 1.07 – 7.97), BTA(+) (OR= 0.59; 95% CI 0.35 – 0.98) and previous anti-Tb therapy (OR= 3.19; 95% CI: 1.16 – 8.74) were independently associated with severe ADR. Conclusion: Age, gender, acid-resistant bacteria and previous TB therapy were factors associated with mild ADR and severe ADR. Patients with such risk factors should be given special attention by providing counseling or information related to TB ADR and monitoring strictly on the side effects of using anti tuberculosis drugs. (J Respir Indo. 2016; 36: 222-30)Keywords: Mild ADR and severe ADR, risk factor, anti-TB drugs

J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016 223


PENDAHULUAN

Penyakit Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit menular yang masih menjadi perhatian dunia. Menurut laporan World Health Organization (WHO) tahun 2015 pada 20 High Burden Country List, Indonesia berada pada peringkat 2 dari 20 negara berada di bawah India dengan persentase TB sebesar 10.3%.1 Pada tahun 2011 WHO menyatakan penyakit TB setiap tahunnya menginfeksi sekitar 9.000.000 orang dan membunuh hampir 1.400.000 orang di seluruh dunia. Prevalensi TB di Indonesia tahun 2013 sebesar 0,4%. Lima provinsi dengan TB tertinggi adalah Jawa Barat (0,7%), DKI Jakarta (0,6%), Papua (0,6%) Gorontalo (0,5%), Banten (0,4%), dan Papua Barat (0,4%).

Sebesar 44% penduduk terdiagnosis TB diobati dengan obat program dengan menerapkan sistem directly observed treatment shortcourse (DOTS) yaitu strategi pengobatan TB dengan pengawasan langsung terhadap pengobatan.3,4 Kom ponen obat dalam DOTS merupakan kombinasi obat yang harus diminum berkesinambungan selama 6 sampai dengan 9 bulan yaitu Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamide (Z), Ethambutol (E) bertujuan un tuk

mendapatkan efek terapi yang optimal. 4

Pengobatan polifarmasi dengan waktu yang cukup

lama memperlihatkan adanya efek samping obat (ESO) mulai dari ringan sampai berat seperti hepatotoksik, gangguan pencernaan/gastrointestinal disorders, reaksi alergi, arthralgia dan gangguan neurologi. Angka insiden ESO juga sangat bervariasi dalam rentang 5,1%83.5%.5,6 Penelitian oleh Kemen terian Kesehatan, melaporkan efek samping yang paling sering timbul yaitu mual 32,6%, diikuti pusing 19,5%, gatal 16,3%, nyeri sendi dan pegal 14,3%, warna kemerahan pada air seni

1,1% dan penglihatan terganggu 0,1%.7

Efek samping obat yang dialami pasien tidak hanya ter gantung pada karakteristik pasien saja tetapi juga kondisi (penyakit) yang menyertainya.8 Dampak negatif ESO akan menyebabkan penggan tian regimen, penundaan dan penghentian obat semen tara saat terjadinya ESO serta akan meningkatkan ketidakpatuhan dalam meminum obat yang sangat menentukan kesuksesan terapi dan juga mempengaruhi pengen

dalian epi demik TB, karena penderita TB akan menginfeksi lebih dari 1015 orang dalam 12 bulan.9 Penelitian ini bertujuan mengetahui dan menilai faktor risiko yang berhubungan dengan kejadian ESO anti tuberkulosis perlu dilakukan.

METODE

Desain penelitian yang digunakan adalah kasus kontrol dengan menggunakan data rekam medik pasien TB yang mendapatkan terapi obat anti tuberkulosis (OAT) periode 1 Januari 2014 sampai dengan Maret 2016 di Klinik Paru PPTI wilayah DKI Jakarta. Kasus adalah pasien yang mengalami satu atau lebih dari satu efek samping selama pengobatan OAT dan kontrol adalah pasien yang tidak mengalami efek samping OAT selama pengobatan yang dipilih bersamaan dengan munculnya kasus.

Efek samping obat/adverse drug reaction (ADR) adalah respons terhadap suatu obat yang merugikan dan tidak diinginkan yang terjadi pada dosis yang biasanya digunakan pada manusia untuk pencegahan, diagnosis atau terapi penyakit atau untuk modifikasi fungsi fisiologik.2 Ditandai dengan adanya ESO ringan dan ESO berat. ESO ringan ditandai dengan gejala salah satu atau lebih dari satu gejala seperti berikut : tidak nafsu makan, mual, sakit perut, nyeri sendi, kesemutan s/d rasa terbakar di kaki dan warna kemerahan pada air seni, flu sindrom (demam, menggigil, lemas dan sakit kepala dan nyeri tulang). Gejala ESO berat ditandai dengan salah satu atau lebih dari satu gejala seperti berikut: gatal dan kemerahan pada kulit, gangguan pendengaran, keseimbangan, ikhterus tanpa penye bab lain, bingung, mual muntah, gangguan penglihatan, purpura, syok, gagal ginjal akut dan penurunan produksi urin.10 Pada penelitan ini ESO ditegakkan dengan diagnosis dokter dan tercatat di dalam rekam medik pasien. Setiap pasien akan memulai pengobatan diberi informasi dan edukasi terkait ESO yang akan dialami. Pasien diminta untuk mengenali ESO yang dialami dan segera melaporkan bila mengalami ESO.

Data faktor risiko dan ESO diabstraksi dari rekam medik pasien dengan bantuan enumerator yang sudah dilatih dan harus menjaga kerahasiaan data pasien. Selama periode waktu penelitian tersebut, variabel



variabel yang berkaitan dengan penelitian dicatat dan dilaporkan dengan menggunakan matrik laporan (Lembar abstraksi) dengan kategori sebagai berikut: umur (15 – 29 tahun, 30 – 39 tahun dan ≥ 40 tahun), jenis kelamin (lakilaki/perempuan), status gizi/BMI dalam kg/m2 (normal: 18,5≤ BMI < 25; overweight: BMI ≥ 25 dan underweight: BMI < 18,5), perilaku merokok (tidak, ringan dan sedang), jenis TB (TB paru/TB ekstra paru), pemeriksaan dahak awal (BTA+/BTA), riwayat pengobatan TB (baru/lama) dan penyakit penyerta DM (ya/tidak) dan HIV (ya/tidak).

Populasi sumber pada penelitian ini adalah seluruh pasien TB yang menerima obat anti TB di Klinik Paru PPTI Wilayah DKI Jakarta periode 1 Januari 2014 31 Maret 2016. Populasi studi adalah pasien TB, berobat pada Klinik Paru PPTI wilayah DKI Jakarta berusia ≥ 15 tahun, mendapatkan pengobatan TB, pasien dengan rekam medik, TB form 01 dan TB form 02, baik pasien masih hidup maupun pasien sudah meninggal periode Januari 2014 1 Maret 2016. Kriteria ekslusi populasi studi adalah: pasien TB dengan riwayat penyakit hati kronis (sirosis hati dan hepatitis kronis), pasien TB dengan rekam medik dan formulir TB 01 dan form TB 02 dengan data yang tidak lengkap atau tidak tercatat serta pasien TB MDR.

Upaya meminimalkan bias seleksi dengan memilih kontrol dari populasi aktual (actual base population) dimana kasus tersebut muncul yaitu dari klinik Paru PPTI DKI Jakarta) dan pada waktu yang sama yaitu pasien TB yang mendapatkan pengobatan TB di klinik Paru PPTI DKI Jakarta Januari 2014 – Maret 2016. Disamping itu pemilihan kontrol bersamaan dengan waktu munculnya kasus. Setiap awal pengobatan dokter selalu memberikan informasi dan edukasi bahwa bila mengalami ESO saat meminum OAT agar segera balik ke klinik dan melaporkan kepada petugas kesehatan.

Berdasarkan hitungan besaran sampel dibutuhkan 165 kasus dan 165 kontrol (rasio 1 : 1) dengan power 80% untuk mendeteksi odds ratio 2 sampai 3.9 dengan menggunakan uji kemaknaan sebesar 0.05. Sehingga jumlah total populasi study adalah 330 orang.

Pengolahan dan analisis data dilakukan dengan bantuan komputer dengan menggunakan program stata versi 12.0 for window. Analisa univariat dilakukan untuk melihat karakteristik masingmasing variabel yang diteliti. Analisa bivariat untuk mengetahui besar

hubungan masingmasing faktor terhadap keluhan ESO dengan menggunakan uji Chi Square ( X2 ). Besar hubungandinyatakan dengan Crude Odds Ratio (COR) menggunakan Confidence Interval (CI) sebesar 95%. Variabel dengan nilai p< 0.25 diikutsertakan dalam analisa multivariat untuk mengetahui berapa besar hubungan bersamasama seluruh faktor yang diteliti terhadap keluhan ESO ringan dan efek samping berat OAT. Analisis ini menggunakan uji regresi logistic multinomial (polytomus) backward, pada tingkat kemak naan 95%, untuk outcome lebih dari 2 kategori (ESO ringan, ESO berat dan tidak ada ESO).

Diduga ada kolineritas pada variabel BTA(+), jenis TB dan riwayat pengobatan TB, karena itu dilakukan uji kolinearitas dengan menggunakan batasan Kappa 0,6. Secara keseluruhan didapatkan populasi sum ber 2033 pasien TB, diekslude 268 pasien (hepatitis: 10 orang dan usia <15 tahun : 258 orang) sehingga didapatkan populasi eligible 1765 orang (171 kasus dan 1594 orang kontrol). Seluruh kasus 171 orang diambil (total sampling) sementara untuk kontrol dilakukan simple random sampling sehingga di dapatkan kontrol 171 orang.

Dari 342 sampel penelitian didapatkan proporsi pasien yang mengalami ESO berat lebih besar (34,5%) daripada pasien yang mengalami ESO ringan (15,5%).Ada 10 jenis ESO yang sering dikeluhkan yaitu : gatal (39,77%), mual muntah (24,56%), mual (19,3%), nyeri sendi (5,26%), gangguan keseimbangan (3,51%), nyeri ulu hati (2,34%), flu (1,75%), ikhterus, sakit perut dan sesak nafas masingmasing 1,17%.

Dari 342 sampel penelitian didapatkan mayoritas pasien berumur 40 tahun keatas 42,98%. Hasil analisis univariat diperoleh rerata umur pasien pada study adalah 38,52+ 13.72 dengan usia termuda 16 tahun dan tertua 80 tahun. Sedangkan rerata umur kelompok kontrol adalah 35,55 + 13,08 tahun. Rerata umur pada kelompok ESO ringan adalah 38,88+ 12,57, rerata umur pada kelompok ESO berat adalah 42,67 +14,14 .Sementara rerata umur pada kelompok kasus ESO ringan+berat adalah 41,50 +13,75. Persentase pasien perempuan 40,06% dan lakilaki 59,94%. Persentase pasien dengan BTA(+) 46,49% dan BTA() 53,51%. Proporsi pasien yang mendapatkan pengobatan baru 93,57% dan pernah mendapatkan pengobatan 6,43%.



HASIL

Gambaran subyek penelitian

Gambar 1. Proses pengambilan sampel

Sembilan faktor yang diduga berhubungan dengan kejadian ESO ringan dan ESO berat pada analisa bivariat, hanya 7 variabel yang dapat dilanjutkan ke dalam analisa multivariat dengan nilai p< 0,25. Faktor tersebut adalah umur, jenis kelamin, status gizi, perilaku merokok, jenis TB, BTA(+) dan riwayat pengobatan TB. Tetapi untuk penyakit penyerta DM dan HIV tidak bisa diikutsertakan ke dalam analisa multivariat karena nilai p> 0,25 (Tabel 1).

Hasil uji kolinearitas didapatkan nilai koefisien Kappa 0,025 < 0,8 sehingga dapat dipastikan bahwa variabel BTA(+), riwayat pengobatan TB dan jenis

TB merupakan variabel yang independen terhadap kejadian ESO.

Hasil analisis multivariate pada model regresi logistic multinomial didapatkan ada 4 variabel bebas yang layak untuk dipertahankan secara statistik yang berhubungan dengan kejadian ESO dimana ke empat variabel mempunyai peran yang berbeda pada kejadian ESO ringan dan ESO berat. Pada ESO ringan ada 2 faktor yang berperan yaitu umur dan jenis kelamin. Pada ESO berat ada 4 faktor yaitu umur, jenis kelamin, BTA(+) dan riwayat pengobatan TB dengan nilai OR terbesar pada faktor umur (Tabel 2).

sampling

Populasi target Semua pasien TB mendapat OAT di Klinik Paru PPTI Jakarta Pusat

Populasi sumber Semua pasien TB dapat OAT di Klinik Paru PPTI Jakarta Pusat

periode 2014Maret 2016 2033 orang, kasus: 182, kontrol:1851

Populasi eligible Pasien TB mendapat OAT di Klinik Paru PPTI Jakarta 2014Maret

2016 memenuhi kriteria populasi study &ekslusi 1765 orang (86,8%) kasus: 171, kontrol:1594

2022 orang (26,5%)

Exclude : Hepatitis : 10 usia < 15 tahun: 258 (13,8%)

Kontrol: 1594 orang (86,1%) Pasien TB tidak alami ESO

Kasus : 171 orang (93,9% Pasien TB alami ESO

Kontrol 171

Umur diatas 40 th, perempuan, overweight, merokok, TB paru, BTA(+), Pernah diobati OAT, Diabetes dan HIV

Umur diatas 40 th, perempuan, overweight, merokok, TB paru, BTA(+), Pernah diobati OAT, Diabetes dan HIV

Umur < 40 th, laki2, tdk overweight, merokok,

TB ekstra paru, BTA(), Pernah diobati OAT, tdk Diabetes& HIV

Umur <40 th, laki2, tdk overweight, merokok, TB ekstra paru, BTA(), pernah diobati OAT, tdk Diabetes dan HIV

Gambar 1.1. Proses Pengambilan Sampel Simple random



Tabel 1. Faktor yang berhubungan dengan ESO ringan dan ESO berat dari analisa bivariat multinomial pada klinik paru PPTI Wilayah DKI Jakarta Periode Januari 2014 – Maret 2016

Unadjusted Regresi Multinomial

Variabel penelitian ESO Ringan (n= 53) ESO Berat (n= 118) Kontrol (n=171)n(%) OR (95% CI) Pvalue n(%) OR (95% CI) pvalueUmur

1529 tahun3039 tahun≥ 40 tahun

14(26,41)16(30,19)23(43,40)

11,38(0,61 – 3,11)1,75(0,82 – 3,73)

10,420,14*

24(20,34)28(23,73)66(55,93)

11,41(0,73 – 2,74)2,93(1,63 – 5,29)

10,29

0,001*

62(36,3)51(29,8)58(33,9)

Jenis kelamin

Lakilaki Perempuan

20(37,74)33(62,26)

13,3(1,74 – 6,25)

10,001*

71(60,17)47(39,83)

11,32(0,81 – 2,15) 0,25*

114(66,7)57(33,3)

Status gizi/ BMI

BB normal BB underweightBB overweight

17(32,07)31(58,49)

5(9,44)

11,29(0,66 – 2,52)

4,05(1,05 – 15,63)

10,44

0,042*

52(44,07)60(50,85)

6(5,08)

10,82(0,5 – 1,33)1,59(0,46 – 5,5)

10,420,46

69(40,35)97(56,72)

5(3)Merokok

Tidak Ringan Sedang

35(66,04)17(32,07)

1(1,9)

10,41(0,21 – 0,79)0,26(0,03 – 2,22)

10,008*0,22

52(44,07)59(50,0)7(5,88)

10,96(0,59 – 1,56)1,26(0,43 – 3,69)

10,890,67

75(43,9)88(51,5)8(4,67)

Jenis TB

TB paru TB eks paru

51(96,23)2(3,77)

11,63(0,29 – 9,19)

10,57

111(94,07)7(5,93)

12,63(0,75 – 9,2)

10,13*

167(97,7)4(2,3)

BTA(+)

Tidak Ya

28(52,83)25(47,17)

10,88 (0,467 – 1,63)

10,69

70(59,32)48(40,68)

10,67(0,42 – 1,08)

10,10*

85(49,7)86(50,3)

Riwayat pengobatan TB

Baru Pernah

51(96,23)2(3,77)

10,91(0,18 – 4,56)

10,91

105(88,98)13(11,02)

12,9(1,12 – 7,5)

10,02*

164(95,91)7(4,09)

Diabetes mellitus

Tidak Ya

50(94,34)3(5,66)

10,72(0,19 – 2,66)

10,63

105 (88,98)13 (11,02)

11,5 (0,67 – 3,37)

10,32

158(92,4)13(7,6)

HIV

Tidak Ya

52(98,11)1(1,89)

11,07(0,1 – 10,57

10,94

114 (96,61)4 (3,39)

11,96(0,43 – 8,94)

10,38

168(98,24)3(1,76)

Keterangan : * = p< 0,25 diikutsertakan ke dalam analisa multivariat

PEMBAHASAN

Hasil analisa multivariate model multinomial ditemukan bahwa usia, jenis kelamin, pemeriksaan dahak BTA (+) dan riwayat pengobatan TB terbukti berhubungan dengan kejadian ESO dengan kadar yang berbeda pada kejadian ESO ringan dan ESO berat. Beberapa faktor risiko lain yang juga ikut di uji dalam analisa multivariate adalah status gizi, perilaku merokok, jenis TB, tetapi ke3 faktor ini tidak berhubungan secara statistik terhadap kejadian ESO ringan dan ESO berat.

Hasil analisa multivariat didapatkan nilai hubungan umur dengan ESO ringan dengan OR = 2,17( CI: 1,60 – 4,75), p= 0,05 yang dapat diartikan risiko terjadinya ESO ringan pada pasien berusia 40 tahun ke atas akan meningkat 2.17 kali (68,45% ). Hubungan umur dengan ESO berat diperoleh nilai OR = 3,22( CI: 1,73 – 5,96), p= 0,001. Dengan nilai OR lebih dari 2 maka kekuatan hubungan faktor umur dan kejadian ESO ringan dan ESO berat sangat kuat. Hasil multivariat juga menunjukkan peningkatan kejadian ESO ringan dan ESO berat dengan adanya kenaikan



umur. Kejadian ESO ringan pada aktegori usia 30 – 39 tahun dengan OR 1,54 kemudian pada pasien kategori usia ≥40 tahun OR meningkat menjadi 2,17. Begitu juga pada kejadian ESO berat. Hal ini menunjukkan adanya dose response kejadian ESO ringan dan ESO berat dengan bertambahnya umur.Hasil penelitian ini sejalan dengan hasil penelitian Kocfa19 dan Schaberg16 yang menyatakan bahwa resiko ESO berhubungan dengan usia yang makin meningkat/tua. Semakin bertambah usia kemampuan fungsi hati terutama peran enzim CYP 450 dalam metabolisme obat menurun serta kemampuan untuk mengeliminasi obat juga menurun sehingga berisiko besar untuk mengalami ESO.11

Risiko terjadinya ESO ringan pada pasien perempuan adalah 82,36% (OR = 4,67, CI: 1,26 – 17,33) p = 0,02 dan risiko terjadinya ESO berat pada pasien perempuan sebesar 74,48% (OR=2,92, CI:1,07 – 7,97) dengan p = 0,03. Hasil penelitian dengan nilai OR lebih dari 2 menyatakan hubungan yang kuat antara jenis kelamin dengan kejadian ESO ringan dan ESO berat. Hal ini dapat dipahami karena

perbedaan biologis antara lakilaki dan perempuan akan mempengaruhi kerja obat. Pada lakilaki dan perempuan ada perbedaan anatomi, fisiologi, berat badan, saluran gastrointestinal, metabolisme obat di hati dan fungsi ginjal yang akan mempengaruhi efek samping obat yang dialami. Perempuan mempunyai berat badan dan dan ukuran organ lebih kecil dari lakilaki, lebih gemuk/banyak mengandung lemak, gerakan saluran cerna dan kecepatan fil trasi glomerulus yang lebih rendah dari pada lakilaki. Hal ini akan mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat serta mempengaruhi absorbsi, distribusi, meta bolisme dan eliminasi obat yang akhirnya akan mempengaruhi efek samping obat.12 Enzim hepatic CYP3A4 yang mempengaruhi metabolisme obat lebih aktif pada wanita dari pada lakilaki.13 Disamping itu perempuan lebih sering/banyak melaporkan ESO ringan yang dialami dari pada lakilaki. Diduga wanita lebih mudah menyampaikan ESO yang dirasakan, pengeluh dan keluhan lebih kepada psikis sehingga ESO ringan yang dilaporkan lebih sering/banyak pada wanita dibandingkan lakilaki. Hasil penelitian ini sejalan dengan hasil penelitian Daphne14, 15dan T Schaberg.16

Tabel 2. Faktor yang berhubungan dengan ESO ringan dan ESO berat analisa multivariat multinomial di klinik paru PPTI DKI Jakarta Januari 2014 Maret 2016

Adjusted Regresi Multinomial Variabel penelitian B Wald OR CI 95% Pvalue

ESO RINGAN Umur

15 2930 39≥ 40

10,4

0,77

11,341,94

11,542,17

10,66 – 3,560,99 – 4,78

10,310,05*

Jenis kelamin Lakilaki Perempuan

11,542

12,31

14,67

11,26 – 17,33

10,02*

BTA(+)Ya Tidak

10,14

10,44

10,86

10,45 – 1,6

10,11

Riwayat pengobatan TB Baru Pernah

10,238

10,28

11,26

10,24 – 6,66

10,77

ESO BERAT Umur

15 2930 39≥ 40

10,441,16

11,293,72

11,563,22

10,79 – 3,091,73– 5,96

10,19

0,001*Jenis kelamin

Lakilaki Perempuan

11,073

12,10

12,92

11,07– 7,97

10,03*

BTA(+)Ya Tidak

10,52

12,3

10,59

10,35 – 0,98

10,04*

Riwayat pengobatan TB Baru Pernah

11,161

12,26

13,19

11,16 – 8,74

10,02*



Pada analisa multivariat diperoleh nilai hubu ngan pemeriksaan dahak awal BTA(+) dengan kejadian ESO berat sebesar 0,59 (CI:0,35 – 0,98), p= 0,04 merupakan faktor protektif. Hasil uji kolinearitas dengan variabel jenis TB dan riwayat pengobatan TB diperoleh nilai kappa/r 0,025< 0,8 sehingga disimpulkan variabel BTA(+) merupakan variabel yang independen dan variabel ini tidak muncul pada semua keadaan kejadian ESO. BTA(+) muncul dengan kadar dan besar hubungan yang berbeda pada ESO ringan dan ESO berat. Fenomena keikutsertaan BTA(+) hanya pada kejadian ESO berat dan tidak pada ESO ringan, masih belum bisa kami jelaskan karena belum ada referensi dan hasil penelitian sebelumnya.

Hasil penelitian ini juga menemukan variabel lain yang berhubungan dengan kejadian ESO adalah riwayat pengobatan TB dengan kejadian ESO ringan dengan nilai OR adjusted 1,26 (95% CI 0,24 – 6,66) dengan p= 0,77. Hubungan faktor riwayat pengobatan TB dengan ESO berat nilai OR adjusted 3,19 (CI:1,16 – 8,74), p= 0,02 yang dapat diartikan bahwa riwayat pengobatan TB sebelumnya merupakan faktor risiko yang berhubungan dengan kejadian ESO berat sebesar 3,119 kali atau sebesar 76,13%. Penjelasan terhadap hubungan ini adalah diduga bahwa pasien yang mendapatkan obat TB lebih dari 1 bulan, pasien kambuh, gagal, atau hasil pemeriksaan dahak akhir tidak terjadi konversi sputum akan mengalami ESO lebih berat karena pasien tersebut diduga pada pengobatan sebelumnya tidak menyelesaikan pengobatan karena tidak bisa beradaptasi dengan ESO yang dialami. Sehingga pada pengobatan ulang tetap akan mengalami ESO.

Sayangnya pada penelitian ini penyakit penyerta HIV dan DM tidak berhubungan secara inde penden dengan kejadian ESO ringan dan ESO berat. Peneliti sebelumnya 17, 18 melaporkan ada hubungan kejadian ESO dengan penyakit DM dan HIV. Pada penelitian ini saat analisa bivariat ditemukan hubungan DM dan HIV terhadap ESO tidak bermakna secara statistik (p> 0,25) sementara nilai OR cukup besar yaitu 1,25 (DM) dan 1,6 (HIV). Karena secara substansi DM dan HIV berhubungan dengan kejadian ESO maka dilakukan analisa multivariat forced model, tetapi

hasilnya variabel DM dan HIV tidak layak untuk diikutkan ke dalam model akhir karena memperlebar rentang kepercayaan variabel yang lain.

Kekuatan penelitian ini ditemukan adanya strong association antara hubungan faktor umur, jenis kelamin dan riwayat TB dengan kejadian ESO ringan dan ESO berat ditandai dengan nilai OR lebih dari 2 untuk faktor risiko umur, jenis kelamin dan riwayat pengobatan TB baik pada ESO ringan maupun ESO berat. Penelitian ini juga lebih spesifik, dimana efek samping yang terjadi dikategorikan menjadi 2 yaitu ESO ringan dan ESO berat. Sementara penelitian sebelumnya hanya mengkategorikan outcome ESO menjadi ada ESO dan tidak ada ESO. Dimana kejadian ESO ringan dan ESO berat berhubungan dengan 4 faktor yaitu umur, jenis kelamin, BTA(+) dan riwayat pengobatan TB. Tetapi hubungan faktor BTA(+) dan riwayat pengobatan mempunyai pengaruh yang berbeda pada kejadian ESO ringan dan ESO berat dimana BTA(+) dan riwayat pengobatan hanya hadir pada kejadian ESO berat.

Keterbatasan penelitian ini adalah pertamatama diduga ada bias seleksi. Pada penelitian ini digunakan single population (Pasien TB mendapatkan OAT di Klinik Paru PPTI) dimana karakteristik kasus dan kontrol hampir sama (comparable). Pembeda kasus dan kontrol hanya ada dan tidak ada ESO. Kemungkinan misklasifikasi kasus dan kontrol bisa terjadi, bila ada pasien yang melebihlebihkan dalam melaporkan keluhan ESO sehingga terklasisifkasi sebagai kasus begitupun sebaliknya pasien yang menga lami ESO ringan menganggap bukan sebagai ESO dan tidak melaporkan kepada dokter/tenaga kese hatan. Upaya meminimalkan bias dengan mengam bil kontrol dari populasi yang sama dan samasama sakit serta kontrol diambil bersamaan dengan munculnya kasus.

Kedua diduga ada bias informasi yaitu recall bias bisa terjadi pada pasien yang mengalami ESO ringan. Karena ESO yang dialami ringan dan tidak terlalu mengganggu kemungkinan pasien tidak melaporkan sehingga kejadian ESO ringan akan under estimate. Kemungkinan juga ada outcome ascertainment bias, terjadi ketika outcome study



diperoleh melalui respons dari subyek yang bersifat subyektif bukan berdasarkan kriteria diagnostik. Pada klinik Paru PPTI ada keterbatsan fasilitas laboratorium dan pengujian untuk memastikan bahwa ESO ringan dan ESO berat disebabkan oleh OAT, sehingga diduga ada bias informasi. Bila pasien yang mengalami ESO ringan tidak menyampaikan keluhan karena bersifat ringan maka pasien tersebut akan menjadi kontrol sehingga kemungkinan nilai hubungan faktor risiko dengan kejadian ESO ringan akan under estimate. Begitu juga dengan pasien yang mengalami ESO ringan tetapi dalam menyampaikan keluhan melebihlebihkan keluhan yang dirasakan maka pasien tersebut bisa terklasifikasi sebagai pasien yang mengalami ESO berat sehingga hubungan faktor risiko dengan ESO berat menjadi over estimate.

Pada penelitian ini juga tidak didapatkan informasi riwayat penyakit terdahulu dan riwayat alergi serta hasil analisa multivariat komorbid DM dan HIV juga tidak masuk ke dalam model. Dari literatur dinyatakan bahwa pasien dengan masalah kesehatan lebih rentan untuk mengalami ESO yang berasal dari kondisi penyakit dan juga interaksi obat. Sehingga pada penelitian ini peran penyakit penyerta (penyakit sebelumnya) dalam kejadian ESO ringan dan ESO berat tidak bisa diukur.

Upaya meminimalkan bias informasi dengan menetapkan kriteria atau defisinisi outcome/penyakit yang justified merujuk pada WHO dan Pedoman Pengendalian TB (2014), penetapan definisi faktor risiko dibuat berdasarkan teori atau kepustakaan. Disamping itu pengambilan data kejadian ESO dilakukan oleh tenaga kesehatan/dokter melalui diagnosa mendalam dan sebelum pengobatan diinformasikan kemungkinan ESO yang akan dialami. Bila mengalami ESO diminta segera melaporkan ke pada tenaga kesehatan/ dokter.

Penelitian ini merupakan hospital/clinical base, maka agak sulit melakukan generalisasi hasil penelitian ini ke populasi lain. Hasil penelitian ini hanya bisa digeneralisasi ke populasi dimana penelitian ini diambil atau populasi target yang sebanding dengan Klinik Paru PPTI Wilayah DKI Jakarta.

KESIMPULAN

Penambahan umur, jenis kelamin, BTA(+) dan riwayat pengobatan TB merupakan faktor yang berhubungan dengan kejadian ESO anti tuberkulosis. Terdapat perbedaan hubungan faktor pada kejadian ESO ringan dan ESO berat. Pada ESO ringan hanya 2 faktor risiko yang berperan yaitu umur dan jenis kelamin sementara pada ESO berat ada 4 faktor yang berperan yaitu umur, jenis kelamin dan riwayat pengobatan TB yang berperan sebagai faktor risiko dan BTA(+) berperan sebagai faktor protektif. Pasien TB yang mendapatkan OAT dengan faktor risiko yaitu usia 40 tahun keatas, perempuan, dan mempunyai riwayat pengobatan TB dan faktor protektif BTA(+) agar diberi perhatian khusus dengan memberikan konseling / informasi terkait efek samping obat TB dan melakukan monitor yang ketat terhadap keluhan efek samping selama menggunakan OAT. Meskipun OAT aman dan efektif pada sebagian besar pasien TB, tetapi bagi pasien yang mempunyai faktor risiko mengalami ESO berat dan intoleran terhadap OAT maka perlu disediakan obat baru dengan toksisitas lebih rendah.

DAFTAR PUSTAKA

1. World Health Organization. Use of high burden country lists for tb by WHO in the post2015 Era, 2015.

2. World Health Organization. Global tuberculosis vontrol. WHO Report. Geneva: WHO; 2,2012.

3. Kementerian Kesehatan RI, Riset kesehatan dasar Jakarta: Kementerian Kesehatan RI, 2013.

4. World Health Organization. A practical handbook on the pharmacovigilance of medicine used in the treatment of Tubercullosis. Geneva: WHO Press. 2012.p.65–6.

5. Shang. Incidence, clinical features and impact on AntiTuberculosis treatment of AntiTuberculosis drug induced liver injury (ATLI) in China. Journal PLoS ONE 7:e21836, 2011.

6. Maciel EL. Adverse effects of the new tuberculosis treatment regimen recommended by the Brazilian ministry of health. J Bras Pneumol. 2010;36:232–8.



7. Ida Diana Sari. Studi monitoring efek samping obat AntiTuberkulosis kategori 1 di Provinsi Banten dan Provinsi Jawa Barat. Media Litbangkes. 2014;24:1.

8. Xia. Study protocol design of the Antituberculosis drugs induced adverse reactions in China National Tuberculosis Prevention and Control Scheme Study (ADACS). BMC Public Health. 2010.

9. Xia YY, Zhan SY. Systematic review of Anti Tuberculosis drug indiced adverse drug reaction in China. Europe PMC Plus. 2007.

10. Kementerian Kesehatan RI, Pedoman Nasional Pengendalian Tuberkulosis. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI. 2014.

11. Budnitz, D.S., Shehab, N., Kegler, S.R., Richards, C.L. Medication use leading to emergency department visits for adverse drug events in older adults. Ann Intern Med. 2007;147:755–65.

12. Muaed Jamal Alomar. Factors affecting the deve lop ment of adverse drug reactions. Saudi Pharmaceutical Journal. 2014;22:83–94.

13. ElEraky, H., Thomas, S.H.L. Effects of sex on the pharmacokinetic and pharmacodynamic pro perties of quinidine. Br J Clin Pharmacol. 2003;56:198–204.

14. Daphne Yee. Incidence of serious side effects from first line Anti-Tuberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003.14:727.

15. Aliasghar F, Mansomeeh S, Mansoreh J, Sara K. Adverse reactions to AntiTuberculosis drugs in iranian tuberculosis patients. Hindawi J PC. 2014.

16. Schaberg T. Risk factor for sideeffect of Isoniazid, Rifampisin and Pyrazinamide in Patients Hospitalized for Pulmunory Tuberculosis. Eur Respir J. 1966;20:16-30.

17. Breen. Adverse events and treatment interruption in Tuberculosis patients with and without HIV coinfection. Thorax. 2006;61:791-4.

18. Natalie, L. Incidence and risk factors of serious adverse events during AntiTuberculosis treatment in rwanda: A Prospective Cohort Study. Plos One Journal. 2011.

19. Kocfa CD. Factor associated with AntiTuberculosis medication adverse effects: A Case Control Study in Lima Peru. J Plos One. 2011;6:1-5.

kejadian efek samping obat anti tuberkulosis pada...

Documents