K / DOQI Pedoman Clinical Practice pada Hipertensi dan anti hipertensi Agent Penyakit Ginjal Kronis

PEDOMAN 11: PENGGUNAAN angiotensin-converting ENZIM INHIBITOR DAN Angiotensin Reseptor BLOCKERS DI CKD

ACE inhibitor dan ARB dapat digunakan dengan aman pada kebanyakan pasien dengan CKD.

11.1 inhibitor ACE dan ARB harus digunakan pada moderat untuk dosis tinggi, seperti yang digunakan dalam uji klinis) (A).

11.2 inhibitor ACE dan ARB harus digunakan sebagai alternatif untuk satu sama lain, jika kelas yang lebih disukai tidak dapat digunakan (B).

11.3 inhibitor ACE dan ARB dapat digunakan dalam kombinasi untuk menurunkan tekanan darah atau mengurangi proteinuria (C).

11.4 Pasien yang diobati dengan ACE inhibitor atau ARB harus dipantau untuk hipotensi, penurunan GFR, dan hiperkalemia (A).

11,5 Interval untuk memantau tekanan darah, GFR, dan kalium serum tergantung pada tingkat dasar (Tabel 123) (B).

11.6 Pada kebanyakan pasien, inhibitor ACE atau ARB dapat dilanjutkan jika:

11.6.a GFR penurunan lebih dari 4 bulan adalah <30% dari nilai dasar (B);

11.6.b Serum kalium ≤5.5 mEq / L (B).

11,7 ACE inhibitor dan ARB tidak boleh digunakan atau digunakan dengan hati-hati dalam keadaan tertentu (Tabel 124)

LATAR BELAKANG

Pedoman 8 dan 9 merekomendasikan ACE inhibitor dan ARB sebagai agen pilihan untuk penyakit ginjal diabetes dan penyakit ginjal nondiabetes dengan proteinuria. Dalam penyakit ini, mereka menurunkan tekanan darah, mengurangi proteinuria, memperlambat perkembangan penyakit ginjal, dan kemungkinan mengurangi risiko CVD oleh mekanisme selain menurunkan tekanan darah. Dalam jenis CKD, penghambat ACE dan ARB direkomendasikan bahkan tanpa adanya hipertensi. Inhibitor ACE dan ARB juga dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi untuk mengurangi proteinuria pada pasien dengan atau tanpa hipertensi.

Penggunaan inhibitor ACE dan ARB dapat mengakibatkan efek samping yang lebih umum di CKD. Yang paling umum penurunan efek samping-awal GFR, hipotensi dan hiperkalemia-biasanya dapat dikelola tanpa penghentian agen. Dengan pemantauan yang cermat dari terapi, kebanyakan pasien dapat diobati dengan inhibitor ACE dan ARB, bahkan pada tingkat yang rendah GFR.

Tujuan dari pedoman ini adalah untuk membahas pertimbangan umum penggunaan inhibitor ACE dan ARB sebagai agen disukai, untuk memberikan rekomendasi untuk inisiasi terapi dan dosis eskalasi, dan memberikan rekomendasi untuk memantau mengaktifkan deteksi dini dan pengelolaan efek samping.

PEMIKIRAN

Alasan ini dibagi menjadi tiga bagian: (1) review fisiologi dan farmakologi; (2) rekomendasi untuk inisiasi dan dosis eskalasi; dan (3) rekomendasi untuk pemantauan dan pengelolaan efek samping tertentu. Kekuatan bukti yang dinilai hanya untuk dua yang terakhir bagian. Dalam setiap set rekomendasi, definisi dan kekuatan bukti ditinjau.

PEMIKIRAN: TINJAUAN FISIOLOGI DAN FARMAKOLOGI

Renin-Angiotensin System (Gambar 54)

Gambar 54. Fisiologi sistem renin-angiotensin dan situs aksi inhibitor ACE dan angiotensin-receptor blockers.

Renin, enzim proteolitik, disimpan dalam sel-sel juxtaglomerular sekitar arteriol aferen glomerulus. Dalam keadaan normal, itu dirilis dalam menanggapi rangsangan seperti aliran darah ginjal berkurang atau meningkat nada simpatik. Renin bekerja pada angiotensinogen substrat untuk membentuk angiotensin I. Angiotensin I mengalami transformasi di bawah aktivitas beberapa enzim, termasuk ACE dan chymase, menjadi angiotensin II. Angiotensin II memiliki dua reseptor sasaran utama, AT1 dan AT2. Stimulasi reseptor AT1, yang tampaknya terjadi pada tingkat yang lebih besar daripada stimulasi reseptor AT2, mengarah ke eferen signifikan arteriolar penyempitan, yang akan memiliki efek meningkatkan tekanan kepala intraglomerular dan mempertahankan laju filtrasi. Stimulasi reseptor AT2 tampaknya menghasilkan efek antagonis pada arteriol eferen.

Efek utama dari angiotensin II yang mengerut arteriol prekapiler, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah, dan menstimulasi pelepasan aldosteron dari korteks adrenal, yang pada gilirannya menyebabkan retensi natrium ginjal ditingkatkan dan perluasan volume sirkulasi darah.

Selain itu, angiotensin II memiliki berbagai efek dalam ginjal, termasuk eferen vasokonstriksi arteri, kontraksi sel mesangial, stimulasi mediator fibrogenic, stimulasi pembentukan radikal bebas, dan stimulasi langsung tubular reabsorpsi natrium. Angiotension II juga merangsang sintesis aldosteron oleh korteks adrenal. Secara keseluruhan, hasil bersih dari peningkatan aktivitas RAS di ginjal meningkat tekanan glomerulus, meningkat permselectivity glomerulus untuk makromolekul, aktivasi fibrogenesis, dan peningkatan stres oksidatif

Polimorfisme gen yang mempengaruhi RAS. Variasi dalam menanggapi inhibitor ACE berpotensi karena polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dan polimorfisme penyisipan / penghapusan. SNP

terjadi pada gen yang mengkode ACE, angiotensinogen, dan reseptor AT1. Satu penjelasan untuk konflik data untuk inhibitor ACE adalah bahwa respon ini dapat dipengaruhi oleh sejumlah polimorfisme ini dalam beberapa gen. Selain itu, terjadinya efek samping mungkin karena terjadinya polimorfisme, termasuk batuk dan angioedema.

ACE inhibitor. ACE inhibitor dapat menghambat ACE (Gambar 54) dan mengurangi stimulasi baik AT1 dan AT2 reseptor. Namun, inhibitor ACE tidak berpengaruh pada chymase, yang dapat terus menyebabkan produksi, pada skala yang lebih kecil, angiotensin II dan dengan demikian merangsang AT1 dan AT2 reseptor. ACE juga menyebabkan degradasi bradikinin untuk gugus aktif. Dengan demikian, inhibitor ACE dapat menyebabkan ketinggian di tingkat bradikinin. Konsekuensi dari inhibitor ACE karena termasuk pengurangan eferen arteriolar penyempitan, sekresi aldosteron berkurang, dan meningkatkan vasodilatasi perifer kinin-diinduksi. Bukti juga menunjukkan bahwa inhibitor ACE dapat meningkatkan produksi oksida nitrat dan vasodilator prostaglandin.

Angiotensin receptor blocker (ARB). ARB saat memblokir reseptor AT1 hanya. Efek ini, jika dilawan, bisa menyebabkan peningkatan tingkat sirkulasi angiotensin II dan stimulasi peningkatan AT2 reseptor. Kekhawatiran telah mengangkat tentang kecukupan blokade RAS ketika hanya menggunakan inhibitor ACE atau ARB saja. Fungsi ACE dapat diganti dengan enzim lain (misalnya, chymase) yang menyebabkan tidak memadai penghambatan oleh inhibitor ACE dan ketinggian di tingkat angiotensin II dapat bersaing dengan blokade reseptor AT1 yang disediakan oleh ARB (Gambar 54). Dengan demikian, dikombinasikan ACE inhibitor terapi / ARB mungkin tepat. Data klinis terbatas menunjukkan bahwa kombinasi dapat menawarkan manfaat dalam menurunkan proteinuria dan meningkatkan perfusi ginjal.

Mekanisme Efek ACE Inhibitor dan ARB Slow Perkembangan CKD

Seperti Ulasan di Pedoman 8 dan 9, inhibitor ACE dan ARB memiliki sejumlah efek kelas yang menunjuk mereka sebagai "agen antihipertensi pilihan" untuk beberapa jenis CKD, bahkan untuk pasien tanpa hipertensi.

1. inhibitor ACE dan ARB mengurangi tekanan darah. Hipertensi mempercepat perkembangan penyakit ginjal. Luasnya menurunkan tekanan darah berkorelasi dengan aktivitas RAS. Inhibitor ACE dan ARB memiliki efek antihipertensi yang lebih besar dalam kondisi di mana tekanan darah dipertahankan melalui stimulasi RAS. Sebaliknya, mereka memiliki efek antihipertensi yang lebih rendah dalam kondisi di mana tekanan darah dipertahankan melalui kelebihan volume yang ECF, dan penindasan seiring RAS. Khasiat lebih rendah dari inhibitor ACE dan ARB di Afrika-Amerika dengan hipertensi esensial dibandingkan dengan kulit putih telah dikaitkan dengan prevalensi yang lebih tinggi dari volume yang dimediasi hipertensi pada orang Afrika-Amerika. CKD dikaitkan dengan kedua stimulasi RAS dan ECF volume yang berlebihan. Inhibitor ACE dan ARB adalah agen antihipertensi umumnya efektif di CKD; sebagai agen tunggal, mereka menurunkan SBP dan DBP sekitar 10 sampai 15 mm Hg dan 5 sampai 10 mm Hg, masing-masing.

Pada hewan percobaan, inhibitor ACE dan ARB mengurangi tekanan intraglomerular serta tekanan darah sistemik, yang memberikan kontribusi untuk efek menguntungkan mereka memperlambat

perkembangan penyakit ginjal. Dalam uji coba terkontrol, efek menguntungkan dari inhibitor ACE dan ARB pada perkembangan penyakit ginjal tampaknya lebih besar dari yang diharapkan berdasarkan efek antihipertensi mereka sendiri.

2. inhibitor ACE dan ARB mengurangi proteinuria. Proteinuria dikaitkan dengan pengembangan yang lebih cepat dari penyakit ginjal. Secara umum, penurunan proteinuria selama terapi antihipertensi berkorelasi dengan memperlambat perkembangan penyakit ginjal. Dalam uji coba terkontrol di CKD, penghambat ACE dan ARB mengurangi ekskresi protein sekitar 35% sampai 40%, yang lebih besar dari agen antihipertensi lain, bahkan ketika efek penurunan tekanan darah pada ekskresi protein urin telah diperhitungkan (Gambar 40 dan 41). Calcium channel blocker, di sisi lain, memiliki efek variabel. Para agen nondihydropyridine, seperti verapamil dan diltiazem, memiliki efek yang signifikan pada penyakit antiproteinuric nondiabetes-ginjal diabetes-tapi tidak. Para agen dihidropiridin, seperti amlodipine dan nifedipine, umumnya memiliki efek yang konsisten pada ekskresi protein. Baru-baru ini, amlodipine ditemukan memperburuk hilangnya protein pada pasien Afrika-Amerika berusia lanjut. Agen lainnya, termasuk diuretik, ß-blocker dan-blocker belum terbukti memiliki efek konsisten signifikan terhadap proteinuria. Perbandingan efek antiproteinuric inhibitor ACE dan ARB terhambat oleh kesulitan dalam mendirikan dosis setara.

Pada hewan percobaan, tekanan kapiler glomerulus ditingkatkan menyebabkan gangguan glomerulus permeabilitas untuk protein dan memungkinkan proteinuria berlebihan. Reabsorpsi protein disaring bisa melukai interstitium ginjal dengan mengaktifkan peristiwa intraseluler dan pelepasan mediator vasoaktif dan inflamasi. Kedua inhibitor ACE dan ARB mengurangi hambatan permeabilitas glomerulus terhadap protein dan batas proteinuria dan sinyal peradangan protein tergantung disaring. Beberapa, tetapi tidak semua, percobaan terkontrol telah menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari inhibitor ACE pada perkembangan penyakit ginjal tampaknya lebih besar dari yang diharapkan karena efek antiproteinuric mereka.

3. inhibitor ACE dan ARB memperlambat perkembangan penyakit ginjal oleh "efek kelas" mekanisme selain efek antihipertensi dan antiproteinuric mereka. Mekanisme yang mungkin untuk efek lain dari inhibitor ACE dan ARB termasuk penurunan tekanan intracapillary glomerulus, penurunan permselectivity, perubahan dalam fungsi sel mesangial, dan mengganggu generasi angiotensin-dimediasi pembentukan radikal bebas.

Potensiasi dari ACE inhibitor dan ARB efek diuretik oleh. ECF deplesi volume stimulus ampuh RAS. Sebagaimana dijelaskan dalam Pedoman 12, terapi diuretik merangsang RAS dengan mengurangi volume yang ECF, sehingga meningkatkan efek antihipertensi ACE inhibitor dan ARB. Sebagaimana dijelaskan dalam Pedoman 8 dan 9, yang diuretik kombinasi dengan inhibitor ACE atau terapi ARB memiliki efek menguntungkan pada konsisten memperlambat perkembangan penyakit ginjal.

Target terapi untuk inhibitor ACE dan ARB di CKD. Tabel target 125 daftar terapi untuk inhibitor ACE dan ARB di CKD dan pedoman di mana bukti target tersebut ditinjau

Efek samping dari ACE Inhibitor dan ARB

Insiden efek samping dari ACE inhibitor dan ARB adalah dari 5% sampai 20%. Efek samping dari ACE inhibitor dan ARB dapat diklasifikasikan ke dalam empat jenis utama (Tabel 126): (1) efek karena mengganggu aktivitas sistem renin angiotensin aldosteron-dalam pemeliharaan tekanan darah dan serum kalium; (2) efek karena mengganggu aktivitas enzim dan reseptor lainnya; (3) reaksi alergi; dan (4) efek pada janin.

Hipotensi, penurunan awal GFR, dan hiperkalemia adalah efek samping yang berhubungan dengan dosis yang berkaitan dengan mekanisme mengurangi tingkat angiotensin II, baik melalui penghambatan ACE atau blokade dari angiotensin II (AT1) reseptor. Efek ini dapat dihindari dengan titrasi dosis lambat dan dikelola oleh penurunan dosis atau penghentian.

Batuk dan edema angioneurotic terkait dengan efek inhibitor ACE pada enzim lainnya (Gambar 55). Insiden batuk mungkin dosis terkait, dan bukan efek alergi yang benar. Edema angioneurotic jarang (<1%), tetapi lebih sering terjadi pada orang Afrika-Amerika daripada di Kaukasia.

Gambar 55. Fisiologi efek samping dari ACE inhibitor.

Reaksi alergi termasuk ruam kulit, neutropenia, atau dysgeusia. Kedua inhibitor ACE dan ARB menyebabkan kelainan janin dan benar-benar kontraindikasi pada kehamilan di trimester kedua dan ketiga.

PEMIKIRAN: REKOMENDASI UNTUK INISIASI DAN DOSIS PENINGKATAN DARI ACE INHIBITOR DAN ARB DI CKD

Kekuatan Bukti

Inhibitor ACE dan ARB belum diuji dalam semua jenis CKD. Dimana diuji, inhibitor ACE dan ARB memiliki efek umumnya sama pada tekanan darah, ekskresi protein urin, dan memperlambat perkembangan penyakit ginjal (Kuat). Besar, percobaan terkontrol belum dilakukan pada semua jenis CKD, dan tidak ada perbandingan langsung dari dua agen ini di setiap jenis CKD. Khasiat komparatif mereka masih belum diketahui. Itu pendapat Kelompok Kerja bahwa pedoman harus mencerminkan kekuatan bukti untuk setiap agen di jenis tertentu CKD. Dengan demikian, inhibitor ACE dan ARB lebih disukai untuk penyakit ginjal dengan mikroalbuminuria karena tipe 1 dan diabetes tipe 2; ACE inhibitor yang disukai untuk penyakit ginjal dengan macroalbuminuria karena diabetes tipe 1 dan penyakit ginjal nondiabetes dengan urin total protein-to-kreatinin rasio ≥200 mg / g; dan ARB dianggap agen pilihan untuk penyakit ginjal dengan macroalbuminuria karena diabetes tipe 2. Kedua kelas lebih disukai untuk mengurangi proteinuria. Tidak tampak ada perbedaan substansial antara inhibitor ACE, antara ARB, atau antara ACE inhibitor atau ARB dalam hal efek antiproteinuric mereka, meskipun perbandingan ini sulit karena perbedaan potensi dan dosis yang diberikan.

Kedua kelas agen efektif dalam memperlambat perkembangan eksperimen diinduksi CKD pada hewan. Kedua kelas agen juga efektif dalam menurunkan tekanan darah dan mengurangi proteinuria dalam studi jangka pendek pada manusia. Dengan demikian, Grup Kerja menyimpulkan bahwa baik kelas dapat dianggap sebagai alternatif yang masuk akal untuk kelas yang lebih disukai, jika kelas

yang lebih disukai tidak dapat digunakan.

Inhibitor ACE dan ARB dalam kombinasi mungkin lebih efektif daripada baik agen sendiri (Lemah). Ada sedikit data mengenai potensi manfaat terapi dikombinasikan dengan inhibitor ACE dan ARB. Beberapa studi kecil telah menunjukkan efek aditif antiproteinuric ketika kedua inhibitor ACE dan ARB digunakan dalam kombinasi; Namun, temuan ini belum direplikasi di semua studi. Dalam satu studi besar baru-baru ginjal nondiabetes terapi kombinasi disease464 lebih efektif daripada baik agen sendiri dalam memperlambat penurunan GFR. Sampai informasi tambahan tersedia, penggunaan salah satu kelas atau yang lain istimewa dianjurkan, daripada kedua kelas bersama-sama.

Sedang untuk dosis tinggi inhibitor ACE dan ARB telah dikaitkan dengan efek menguntungkan pada perkembangan penyakit ginjal pada uji coba terkontrol (Kuat). Tabel 127 menunjukkan rentang dosis normal untuk satu ACEI dan ARB yang telah digunakan dalam percobaan terkontrol utama. Kecuali efek samping dicatat, penggunaan dosis yang sama atau lebih tinggi untuk mencapai target terapi dianjurkan.

Terapi dengan ACE inhibitor atau ARB harus dimulai dengan dosis moderat. Dosis dapat ditingkatkan pada 4 sampai interval 8 minggu, dengan monitoring yang tepat untuk efek samping. Ada banyak variasi dalam durasi kerja berbagai inhibitor ACE. Mereka agen yang memiliki lebih dari 50% dari efek puncak mereka masih hadir di 24 jam dapat diresepkan sehari sekali; agen mereka yang kurang dari 50% efek puncak pada 24 jam harus diresepkan

dua kali sehari. Penggunaan obat antihipertensi sekali sehari mungkin lebih disukai karena efek menguntungkan pada kepatuhan pasien, dan pemeliharaan normotensi dengan fluktuasi lebih sedikit tekanan darah dibandingkan dengan obat antihipertensi dua kali sehari.

PEMIKIRAN: REKOMENDASI UNTUK MONITORING UNTUK EFEK SAMPING DARI ACE INHIBITOR dan ARB DI CKD

prinsip

Tabel 128 menunjukkan prinsip-prinsip umum yang harus diikuti ketika memulai pengobatan dengan ACE inhibitor atau ARB

Ringkasan Direkomendasikan Interval untuk Pemantauan Efek Samping

Pada inisiasi dan peningkatan dosis ACE inhibitor atau ARB, tingkat tekanan darah, GFR, dan kalium serum harus diukur untuk mendirikan sebuah "dasar" atau "dasar baru." Frekuensi pemantauan tergantung pada tingkat dasar ini.

Setelah inisiasi atau perubahan dosis ACE inhibitor atau terapi ARB (Tabel 129). Tindak lanjut pengukuran harus dilakukan di sekitar 4-12 minggu jika SBP ≥120 mm Hg, GFR ≥60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah <15%, dan kalium serum ≤4.5 mEq / L. Jika SBP <120 mm Hg, GFR <60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah ≥15%, atau kalium serum> 4,5 mEq / L, tindak lanjut pengukuran harus pada interval yang lebih pendek, dan intervensi lain mungkin diperlukan , seperti yang dijelaskan dalam protokol di bawah ini. Dalam kebanyakan kasus, inhibitor ACE atau ARB harus dilanjutkan, meskipun penurunan ringan pada GFR dan peningkatan kalium serum.

Pasien harus konseling tentang reaksi alergi. Pasien harus diinstruksikan untuk menghubungi prescriber mereka segera jika reaksi alergi terjadi. ACE inhibitor dan ARB harus dihentikan segera jika edema angioneurotic terjadi. Pasien dengan ACE inhibitor yang disebabkan batuk dapat beralih ke ARB.

ACE inhibitor dan ARB tidak boleh digunakan jika ada telah didokumentasikan sudah ada alergi baik (ruam kulit, neutropenia, agranulositosis). Jika seorang pasien telah mengembangkan batuk saat menggunakan inhibitor ACE, ARB dapat diresepkan. Jika seorang pasien telah mengembangkan edema angioneurotic saat menggunakan inhibitor ACE, ARB dapat diresepkan dengan hati-hati.

Wanita potensi melahirkan anak harus diberi konseling tentang efek buruk pada janin. Kontrasepsi harus dipertahankan selama terapi. Perempuan yang hamil saat menggunakan ACE inhibitor atau ARB harus menghentikan minum obat sesegera mungkin pada trimester pertama. Tidak ada rekomendasi tertulis selama kontrasepsi berikut penghentian terapi, tetapi anggota Kelompok Kerja disarankan kontrasepsi terus selama 1 sampai 3 bulan.

ACE inhibitor atau ARB harus diresepkan dengan hati-hati untuk wanita tidak berlatih kontrasepsi. ACE inhibitor atau ARB harus dihentikan selama kehamilan, dan pasien harus diberi konseling tentang risiko pada janin. Wanita mungkin menyusui saat mengambil inhibitor ACE atau ARB.

Setelah tekanan darah pada tujuan dan dosis stabil (Tabel 130). Tindak lanjut pengukuran harus dilakukan di sekitar 6 sampai 12 bulan, jika SBP ≥120 mm Hg, GFR ≥60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah <15%, dan kalium serum ≤4.5 mEq / L. Jika SBP <120 mm Hg, GFR <60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah ≥15%, atau kalium serum> 4,5 mEq / L, tindak lanjut pengukuran harus pada interval yang lebih pendek. Pada setiap kunjungan, penyedia harus menanyakan tentang gejala reaksi alergi, dan pada wanita potensi melahirkan anak, menekankan pentingnya kontrasepsi

cakupan

Bagian berikut dari dasar pemikiran yang dibagi menjadi protokol dianjurkan untuk pengelolaan efek samping tertentu. Tabel 131 menunjukkan persentase efek samping yang dilaporkan dalam literatur ditinjau oleh Kelompok Kerja. Entri dalam tabel ringkasan dikelompokkan pertama dengan jenis penyakit (penyakit ginjal diabetik pertama), maka dengan desain penelitian (uji coba terkontrol acak pertama), maka dengan ukuran studi (terbesar pertama).

Dalam setiap protokol, definisi dan kekuatan bukti ditinjau. Kerja Kelompok dianggap kekuatan bukti untuk memantau menjadi "Cukup kuat." Berdasarkan hasil penelaahan literatur dan pendapat, Grup Kerja dikembangkan rekomendasi yang lebih rinci untuk waktu tindak lanjut kunjungan dan langkah-langkah untuk mencegah dan mengobati setiap efek samping. Sejak rekomendasi ini belum diuji dalam percobaan terkontrol, kekuatan bukti yang dinilai sebagai "lemah." Mereka disajikan hanya untuk memberikan pedoman umum untuk dokter.

Rekomendasi untuk Deteksi dan Pengelolaan Hipotensi

definisi

Untuk tujuan pedoman ini, hipotensi didefinisikan sebagai penurunan SBP ke <100 mm Hg. Tabel 132 daftar penyebab pasien hipotensi dengan CKD

Kekuatan Bukti

Penurunan mendadak sementara tekanan darah lebih mungkin terjadi setelah memulai ACE inhibitor atau ARB, atau setelah eskalasi dosis, dari pada dosis stabil (Kuat). Penurunan mendadak sementara tekanan darah terjadi pada sekitar 2,5% pasien. Mulai terapi dengan dosis sedang diikuti oleh titrasi lambat dosis muncul untuk mengurangi insiden dan keparahan hipotensi. Kelayakan peningkatan dosis tergantung pada SBP dan perubahan menyusul peningkatan dosis sebelumnya. Pengurangan dosis obat antihipertensi lain, atau obat lain yang menurunkan tekanan darah mungkin diperlukan (Tabel 133). Dokter harus berhati-hati tentang menurunkan tekanan darah sistolik di bawah 110 mm Hg. Pasien yang diobati dengan terapi antihipertensi dengan SBP <120 mm Hg harus dipantau lebih sering (Tabel 134).

Perubahan manajemen pada saat inisiasi atau peningkatan dosis inhibitor ACE atau ARB dan interval untuk memantau tekanan darah tergantung pada tekanan darah awal (Tabel 133 dan 134) (lemah).

Rekomendasi untuk Deteksi dan Pengelolaan Penurunan awal GFR

Definisi

Penurunan awal GFR didefinisikan sebagai penurunan GFR lebih dari 15% dari baseline dalam waktu 4 minggu setelah inisiasi dari ACE inhibitor atau ARB.

Kekuatan Bukti

Penurunan awal GFR dapat diamati di CKD (Cukup Kuat). RCT telah menggunakan berbagai definisi untuk penurunan akut fungsi ginjal, dan kejadian dilaporkan bervariasi dari 4% menjadi 17% (Tabel 131). Tabel 135 daftar penyebab penurunan akut pada GFR di CKD. Penyebab paling umum adalah ECF penurunan volume dosis berlebihan inhibitor ACE atau ARB dan penggunaan bersama diuretik atau NSAID. Tak satu pun dari studi melaporkan hasil pengurangan dosis dalam kasus penurunan mendadak dalam fungsi ginjal, namun penghentian inhibitor ACE atau ARB karena efek ini dilaporkan dalam hingga 9% dari pasien.

Frekuensi pengukuran tindak lanjut dari GFR untuk mendeteksi penurunan di awal GFR dan perubahan manajemen setelah inisiasi atau peningkatan dosis inhibitor ACE atau ARB tergantung pada GFR dasar (Tabel 136) dan besarnya penurunan di awal GFR (Tabel 137 ) (lemah). Tabel 136 menunjukkan frekuensi pengukuran tindak lanjut dari GFR berdasarkan GFR dasar.

Jika GFR berkurang lebih dari 30% dari awal, dosis ACE inhibitor atau ARB mungkin perlu dikurangi, dan GFR sering dinilai ulang sampai fungsi ginjal telah kembali ke awal. Setelah itu, dokter harus menyesuaikan dosis dan memantau GFR menurut Tabel 137. Jika GFR tidak kembali ke baseline dalam interval yang tepat, ACE inhibitor atau ARB harus dihentikan dan agen antihipertensi alternatif harus dipilih.

Rekomendasi untuk Deteksi dan Pengelolaan Hiperkalemia

Definisi

Untuk keperluan pedoman ini, hiperkalemia karena ACE inhibitor atau ARB didefinisikan sebagai elevasi konsentrasi kalium serum untuk> 5,0 mEq / L. Oleh karena itu, kalium ambang serum 4,5 mEq / L didefinisikan untuk langkah-langkah untuk mencegah hiperkalemia. Variasi di laboratorium rentang normal lokal mungkin memerlukan penyesuaian lokal dari tingkat cut-off serum kalium diberikan dalam pedoman ini.

Kekuatan Bukti

Insiden hiperkalemia bervariasi, tergantung pada definisi (Strong). RCT telah digunakan definisi yang berbeda untuk hiperkalemia, seperti pengukuran tunggal dari kalium serum> 5 mEq / L,> 6 mEq / L, atau ketika penggunaan agen ikatan potassium diperlukan. Definisi lain telah lebih menuntut, seperti peningkatan terus-menerus dari 0,5 mEq / L atas dasar, atau peningkatan tunggal 0,5 mEq / L tanpa dasar. Dengan demikian, dilaporkan berkisar kejadian dari serendah <1% sampai setinggi 62,5% dari pasien (Tabel 131). Beberapa laporan menunjukkan bahwa kejadian tersebut mungkin lebih tinggi dengan inhibitor ACE dari ARB.

Faktor klinis selain terapi dengan ACE inhibitor atau ARB mempengaruhi risiko hiperkalemia (Kuat). Faktor-faktor ini termasuk tinggi dibandingkan dosis yang lebih rendah, dan beberapa studi telah menunjukkan korelasi positif antara peningkatan serum kalium dengan mengurangi GFR dan di hadapan baik asidosis metabolik atau gagal jantung (Tabel 138).

Obat bersamaan adalah penyebab dimodifikasi hiperkalemia di CKD (Kuat). Tabel 139 menunjukkan obat yang dapat meningkatkan kalium serum di CKD.

Asupan makanan yang berlebihan adalah penyebab dimodifikasi hiperkalemia (Kuat). Tabel 140 menunjukkan makanan umum dengan kandungan kalium tinggi (≥250 mg / 100 g). Menargetkan asupan kalium dari "rendah kalium diet" adalah ≤2 untuk 3 g / d (sekitar 50 sampai 75 mEq / d).

Langkah-langkah untuk rendah kalium serum dapat digunakan untuk mencegah atau mengobati hiperkalemia karena inhibitor ACE atau ARB di CKD (Tabel 141) (Kuat). Tabel 141 menunjukkan langkah-langkah untuk konsentrasi kalium serum rendah di CKD. Mereka termasuk penghentian atau dosis-pengurangan obat yang meningkatkan kalium serum, resep diet rendah kalium, diuretik loop, penggantian alkali (jika asidosis metabolik, konsentrasi bikarbonat serum <21 mEq / L), atau natrium polistiren sulfonat (Kayexalate). Langkah-langkah ini dapat digunakan untuk mencegah hiperkalemia sebelum inisiasi atau peningkatan

dosis inhibitor ACE atau ARB serta untuk mengobati hiperkalemia setelah inisiasi atau peningkatan dosis ACE inhibitor atau ARB. (Catatan: Ini adalah langkah-langkah untuk manajemen rawat jalan dari ketinggian ringan sampai sedang konsentrasi kalium serum Jarang, inhibitor ACE atau ARB dapat menyebabkan hiperkalemia berat, membutuhkan manajemen darurat Pembahasan manajemen darurat hiperkalemia berat adalah di luar lingkup ini.. pedoman.)

Langkah-langkah untuk mencegah dan mengelola hiperkalemia harus didasarkan pada dasar kalium serum (Tabel 142) (lemah). Tabel 142 menunjukkan langkah-langkah untuk mengurangi konsentrasi kalium serum untuk mencegah hiperkalemia sebelum inisiasi atau peningkatan dosis inhibitor ACE atau ARB. Tabel tersebut juga menentukan frekuensi tindak lanjut pengukuran kalium serum untuk mendeteksi hiperkalemia setelah inisiasi atau peningkatan dosis inhibitor ACE atau ARB, menurut konsentrasi kalium serum dasar. Jika hiperkalemia berkembang, mengurangi dosis ACE inhibitor atau ARB 50% dan menilai kembali kalium serum setiap 5 sampai 7 hari sampai kalium serum telah kembali ke awal. Jika kalium serum tidak kembali ke baseline dalam waktu 2 sampai 4 minggu, menghentikan inhibitor ACE atau ARB dan pilih agen antihipertensi alternatif.

Rekomendasi untuk Pengelolaan Efek Samping Lain

Definisi

Efek samping lain yang dibahas dalam bagian ini termasuk yang berkaitan dengan aksi inhibitor ACE untuk menghambat konversi bradikinin untuk metabolit tidak aktif (batuk dan angioedema) (Gambar

54), dan reaksi alergi (dysgeusia, neutropenia, dan agranulositosis).

Kekuatan Bukti

Kejadian efek samping dapat dilihat pada Tabel 125 dan 131. Tabel Ada potensi reaktivitas silang antara inhibitor ACE dan ARB.

Batuk (Cukup Kuat). ACE inhibitor yang disebabkan batuk dapat terjadi pada sekitar 10% sampai 20% dari pasien, tetapi mungkin sampai 40% pada pasien dengan CHF. Batuk lebih sering terjadi pada wanita, Afrika-Amerika, dan Cina. Akumulasi bradikinin dianggap bertanggung jawab untuk produksi batuk. Karena ARB tidak menghambat degradasi bradikinin, ARB cenderung menghasilkan batuk dari inhibitor ACE (Gambar 54). Batuk kering, produktif, dan gigih. Beratnya berkisar dari tidak berbahaya untuk melemahkan. Onset bervariasi dari hari ke bulan setelah memulai terapi ACE inhibitor, dan mundur dalam beberapa hari penghentian.

Angioedema (Cukup Kuat). Angioedema jarang (<1%), tetapi mungkin mengancam nyawa. Polimorfisme genetik dapat menjadi faktor risiko untuk angioedema dan batuk. Angioedema lebih umum di Afrika-Amerika daripada di kulit putih. Edema wajah membutuhkan penarikan obat, sementara keterlibatan laring memerlukan perawatan darurat.

Reaksi alergi (Cukup Kuat). Reaksi kulit dapat terjadi pada sampai dengan 5% sampai 10% dari pasien dan mungkin dosis terkait. Insiden lebih tinggi dari beberapa efek ini dengan kaptopril mungkin karena kehadiran kelompok sulfyhdryl.

Rekomendasi untuk Penggunaan ACE Inhibitor dan ARB di Kehamilan

Definisi

Kebanyakan inhibitor ACE dan ARB diklasifikasikan sebagai kategori C selama trimester pertama, dan kategori D selama trimester kedua dan ketiga. Ada data lebih sedikit tersedia untuk kelas ARB, tapi para anggota Kelompok Kerja telah menganggap mereka untuk menjadi serupa berlaku untuk inhibitor ACE.

Kekuatan Bukti

Inhibitor ACE (Strong) dan ARB (lemah) memiliki efek buruk pada janin selama trimester kedua dan ketiga kehamilan. Tampaknya ada sedikit risiko kelainan janin dari paparan inhibitor ACE dan ARB selama trimester pertama, tetapi mereka harus dihentikan segera setelah kehamilan dicatat. Namun, selama trimester kedua dan ketiga, inhibitor ACE dan ARB dapat menyebabkan ginjal dan paru-paru toksisitas dan tengkorak hipoplasia. Dengan demikian, inhibitor ACE yang benar-benar dihindari selama trimester kedua dan ketiga. Ada informasi terbatas tentang efek dari ARB di trimester kedua dan ketiga. Untuk menghindari risiko kelainan janin, Grup Kerja merekomendasikan tidak menggunakan ACE inhibitor atau ARB selama kehamilan. ACE inhibitor dan ARB muncul dalam ASI, tetapi tampaknya ada tidak ada efek buruk pada pembangunan di neonatus atau bayi. Rekomendasi untuk digunakan pada wanita potensi anak-bearing diberikan dalam Tabel 143.

KESIMPULAN

PEMBATASAN

Dibandingkan dengan kekayaan data agen antihipertensi pada populasi umum, ada beberapa data

yang meneliti penggunaan obat antihipertensi di CKD, dan data tentang efek samping dari agen tersebut. Banyak percobaan acak tidak memberikan definisi yang memadai tentang efek samping kunci, seperti hipotensi, penurunan fungsi ginjal, dan hiperkalemia. Data mengenai reaksi alergi dan kelainan janin yang berasal terutama dari studi observasional. Ada beberapa data pembanding baik di dalam kelompok inhibitor ACE atau ARB, atau di antara agen-agen dari kelas yang berbeda. Tidak jelas apakah substitusi satu agen dari kelas yang berbeda akan melemahkan efek buruk. Faktor risiko untuk efek samping memerlukan klarifikasi.

ISU IMPLEMENTASI

Upaya pendidikan yang luas diperlukan untuk meningkatkan penggunaan inhibitor ACE dan ARB di CKD. Tabel 144 berisi ringkasan informasi penting tentang penggunaan inhibitor ACE dan ARB di CKD.

Pendekatan yang sistematis sangat penting untuk pemantauan yang sesuai pasien untuk efek samping. Ini akan mencakup tidak hanya pemantauan rutin selama kunjungan rutin kantor, tetapi juga metode pendidikan pasien untuk memungkinkan pemantauan diri. Self-monitoring oleh pasien sangat penting untuk reaksi alergi, yang mungkin menjadi mengancam jiwa. Pendidikan berkelanjutan dari pasien juga akan menjadi penting untuk identifikasi dan pengurangan faktor risiko untuk efek samping, sehingga berpotensi mencegah efek samping penampilan.

REKOMENDASI PENELITIAN

Studi klinis tambahan diperlukan untuk pengobatan hipertensi menggunakan inhibitor ACE dan ARB pada pasien dengan CKD karena penyakit glomerulus. Studi lebih diperlukan dengan administrasi co inhibitor ACE dan ARB. Dosis spesifik inhibitor ACE atau ARB yang menganugerahkan efek renoprotektif optimal masih belum jelas.

Percobaan masa depan dikendalikan akan perlu membandingkan hubungan dosis-respons dari agen antihipertensi untuk efek samping pada pasien dengan CKD. Studi juga harus dirancang untuk menentukan perbedaan antara agen dari kelas yang sama dan di antara agen-agen dari kelas yang berbeda. Studi epidemiologis akan perlu menentukan faktor risiko untuk pembentukan efek samping.