jurnal dr
TRANSCRIPT
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 1/18
Lukman Aryadi
FK YARSI (1102007167)
Pemberian Niacin Pada Pasien Dengan Level Kolesterol HDL yang rendah Yang
Mendapatkan Intensive Statin Therapy
ABSTRAK
Latar Belakang
Pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, yang memiliki residual cardiovascular risk
diberikan terapi statin dengan target low-density lipoprotein (LDL) cholesterol . Namun hal ini
masih belum dimengerti apakah niasin yang diberikan pada pasien yang sedang mengkonsumsi
simvastatin dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL yang rendah lebih unggul dibandingkan
dengan terapi simvastatin tunggal saja dalam menurunkan residual risk .
Methode
Kami membagi pasien yang memenuhi syarat secara random untuk menerima extended-release
niacin 1500 hingga 2000 mg per hari, atau matching placebo. Semua pasien mendapatkan 40
hingga 80 mg per desiliter (1.03 hingga 2.07 mmol per liter). The primary end point adalah
terjadinya gabungan penyebab kematian akibat coronary heart disease, nonfatal myocardial
infarction, ischemic stroke, hospitalisasi untuk acute coronary syndrome, atau symptom-driven
coronary atau revaskularisasi serebral.
Hasil
Sebanyak 3414 total pasien dibagi secara random untuk menerima niacin (1718) atau placebo
(1696). Penelitian dihentikan jika didapatkan mean follow-up period selama 3 tahun
menunjukkan kurangnya efektifitas. Pada tahun kedua, terapi dengan niacin meningkatkan
secara signifikan nilai median dari level kolesterol HDL dari 35 mg per desiliter (0.91 mmol
perliter) hingga 42 mg per desiliter (1.08 mmol perliter) menurunkan level trigliserida dari 164
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 2/18
mg per desiliter (1.085 mmol perliter) hingga 122 mg per desiliter (1.38 mmol perliter) dan
menurunkan level LDL kolesterol dari 74 mg per desiliter (1.91 mmol perliter) hingga 62 mg per
desiliter (1.60 mmol perliter). The primary end point terjadi pada 282 kelompok pasien yang
diberikan niacin (16.4%) dan pada 274 pasien yang berada pada kelompok placebo (16.2%)
(hazard ratio 1.02; 95% confidence interval , 0.87 hingga 1.21; P = 0.79 dengan log rank test ).
Kesimpulan
Diantara pasien dengan atherosclerotic cardiovascular disease dan level kolesterol LDL kurang
dari 70 mg per desiliter (1.81 mmol per liter) tidak ditemukan adanya clinical benefit dengan
penambahan niacin pada statin therapy selama 36 bulan follow-up period , walaupun terdapat
perbaikan pada level kolesterol HDL dan trigliserida.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 3/18
Lebih dari 18 juta orang Amerika Utara mengalami coronary heart disease, dan walaupun
terdapat perkembangan dalam penatalaksanaan farmakologi dan intervensinya, tingkat
morbiditas dan mortalitasnya cukup besar. Peningkatan low-density lipoprotein level
merupakan suatu predictor the risk of coronary heart disease. Multiple primary dan secondary
prevention trial telah menunjukkan penurunan signifikan dari 25 hingga 30% terjadinya resiko
cardiovascular events dengan statin therapy, akan tetapi residual risk menetap sekalipun telah
tercapai target pada level kolesterol LDL.
Penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa dalam hal peningkatan level kolesterol LDL,
rendahnya high-density lipoprotein (HDL) merupakan independent predictor dari resiko
coronary heart disease dimana terdapat hubungan yang berbanding terbalik antara level
kolesterol HDL dengan nilai insiden coronary heart disease event . Sebelumnya, penelitian dari
The Coronary Drug Project menunjukkan bahwa the rate of cardiovascular events menurun
pada pasien dengan coronary heart disease yang dikelompokkan secara acak, untuk menerima
immediate-release niacin dibandingkan dengan kelompok yang menerima placebo, dan the
Veterans Affaris HDL Intervention Trial menunjukkan bahwa meningkatnya level kolesterol HDL
yang rendah dengan Gemfibrozil pada pria dengan coronary heart disease dan level kolesterol
LDL yang normal dapat disertai dengan penurunan the rate of cardiovascular event . The HDL
Atherosclerosis Treatment Study menunjukkan bahwa terapi dengan simvastatin plus niacin
memberikan hasil signifikan dari regresi angiographic coronary atherosclerosis yang menurun
dan penurunan the rate of clinical events.
Paling tidak terdapat dua penelitian yang memfokuskan pada aggressive lowering of lipid level
dengan statin dosis tinggi untuk mencapai level kolesterol LDL kurang dari 70 mg per desiliter
(1.81 mmol perliter) pada pasien yang sangat beresiko tinggi menunjukkan the major reduction
dalm clinical end points. Suatu post hoc analysis dari the treating to the new target trial
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 4/18
menunjukkan bahwa diantara pasien yang memiliki nilai kolesterol LDL kurang dari 70 mg
perdesiliter. The 5-year rate of cardiovascular events adalah lebih rendah 25% dibandingkan
pada pasien dengan the highest quintile dari level kolesterol HDL dan dibandingkan dengan
kelompok dengan the lowest quintile.
Methode
Pengawasan Penelitian
The AIM HIGH study adalah suatu investigator-Initiated yang disetujui dan disponsori oleh
National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Metode dan organisasi penelitian dan the
baseline data telah diuraikan sebelumnya.
Abbott laboratories berisi additional support dari suatu unrestricted research grant . The
extended-release niacin (Niaspan), the matching placebo, dan Ezetemibe diberikan oleh Abbott
laboratories; Merck menyumbangkan simvastatin. Perusahaan yang memiliki financial support
atau produk, tidak berperan dalam pengawasan manapun dalam metode penelitian atau dalam
analisis maupun interpretasi data. Protocol penelitian tersedia dalam artikel lengkap di
NEJM.org telah ditinjau dan disetujui oleh independent protocol review committee dan oleh the
institutional review board pada clinical site yang berpartisipasi. Suatu independent dan safety
monitoring board mengawasi penelitian dan meninjau keamanan dan efektifitas data. Data
management and statistical analyses dilakukan oleh the data coordinating center yang diawasi
oleh the executive committee untuk penelitian. Setelah terminasi dari blinded study treatment
pada 25 Mei 2011, anggota dari the executive committee memiliki akses penuh terhadap
informasi penelitian dan menjamin keakuratan dan kemllengkapan data dan analisis.
Design Penelitian
Pasien direkrut pada 92 clinical center di United States dan Canada.
Setelah menerima informed-consent , pasien yang memenuhi criteria penelitian memasuki 4
hingga 8 minggu open-label phase, selama fase tersebut mereka menerima simvastatin
pada dosis 40mg per hari, ditambah niasin pada dosis yang ditingkatkan tiap minggunya dari
500 mg perhari hingga 2000 mg per hari. Pasien yang mengalami efek samping setelah
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 5/18
pemberian niasin perharinya dengan dosis 1500 mg dikelompokkan secara random, dengan
ratio 1:1.
Randomisasi dilakukan dengan menggunakan secure internet application.
Pasien mendapatkan clinical visit pada interval 6 bulan dan dihubungi melalui telepon padaalternate quarterly interval .
Populasi Penelitian
Kriteria pasien inklusi:
1. Berusia 45 tahun atau lebih dan mengalami cardiovascular disease, yang diartikan
memiliki riwayat stable coronary heart disease, cerebrovascular carotid disease, atau
peripheral arterial disease.
2. Memiliki baseline level dari kolesterol HDL yang rendah (< 40 mg per desiliter [1.03
mmol perliter] untuk pria; <50 mg per desiliter [1.29 mmol per liter] untuk wanita),
peningkatan level trigliserida (150 hingga 400 mg per desiliter [1.69 hingga 4.52 mmol
perliter] dan level kolesterol LDL lebih rendah dari 180 mg per desiliter [4.65 mmol per
desiliter] dan tidak sedang mengkonsumsi statin.
3. Pasien yang ikut serta dalam penelitian diwajibkan untuk menghentikan lipid-modifying
drugs, kecuali untuk statin dan ezetemibe, paling tidak 4 minggu sebelum mendaftar.
4. Pemeriksaan f asting lipid profile untuk menentukan baseline level; dan analisis
dilakukan oleh care laboratory .
Kriteria pasien eksklusi :
1. Potential participant tereksklusi jika dalam 4 minggu sebelum pendaftaran, mereka
mengalami hospitalisasi untuk acute coronary syndrome atau telah menjalani prosedur
revaskularisasi yang terencana atau jika mengalami stroke 8 minggu sebelum
mendaftar.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 6/18
Intervensi Penelitian
Sekelompok pasien menerima niacin dengan dosis 1500 hingga 2000 mg per hari plus
simvastatin. Kelompok pasien yang menerima simvastatin plus matching placebo yang
mengandung dosis kecil (50mg) dari immediate-release niacin pada tiap 500mg tablet
yang bertujuan untuk menyamarkan identitas dari suatu blinded treatment terhadap
pasien dan personel penelitian.
Pada kedua kelompok, dosis simvastatin yang ditambahkan sesuai dengan algoritma
yang terdapat pada protocol untuk mempertahankan level kolesterol LDL selama
pengobatan pada kisaran 40 hingga 80mg per desiliter (1.03 hingga 2.07 mmol per
desiliter). Subjek pada kedua kelompok dapat menerima ezetemibe, dengan dosis 10 mg
per hari untuk mencapai target dari level kolesterol LDL untuk mempertahankan the
masking of therapy , hanya level kolesterol LDL yang dilaporkan pada clinical sites.
End points
The primary end points adalah gabungan dari kejadian awal kematian akibat coronary
heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, mengalami hospitalisasi(selama > 23 jam) yang dikarenakan akibat acute coronary syndrome, atau symptom-
driven coronary atau revaskularisasi serebral.
Secondary composite end points termasuk kematian akibat coronary heart disease,
nonfatal myocardial infarction, ischemic infarction, atau hospitalisasi pada peserta yang
mengalami resiko tinggi untuk mengalami acute coronary syndrome (dimana resiko
tinggi tersebut dikarakteristikkan dengan adanya gejala iskemik yang mengalami
akselerasi, atau chest pain yang berlangsung lama denghan hasil elektrokardiografi
adanya tanda iskemik atau adanya peningkatan nilai biomarker lebih besar dari nilai
batas atas kisaran normal tapi lebih rendah dua kali nilai batas atas); kematian akibat
coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, atau ischemic stroke; dan
kematian akibat gangguan kardiovaskular.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 7/18
Tertiary end points termasuk kematian akibat penyebab lain, komponen individu dari
primary end points; sebelum penetapan subgroup dikelompokkan berdasarkan jenis
kelamin, adanya atau tidak adanya riwayat diabetes, dan ada atau tidak adanya
syndrome metabolic.
Penentuan end points
Suatu clinical events committee meninjau primary end points (termasuk silent
myocardial infarction) dengan informasi yang mendukung, yang tidak disertai dengan
adanya pengobatan.
Elektrokardiogram dianalisa pada central reading facility at Saint Louis University;
analisa dari semua lipid dan kimia serum dilakukan di Northwest Lipid Metabolism andDiabetes Research Laboratory.
Analisis statistika
Suatu formal interim analysis merencanakan suatu asimetris boundaries untuk menghentikan
penelitian jika ditemukan kurangnya efektifitas. Batasan untuk mengetahui kurangnya
efektifitas memerlukan suatu pengamatan dari hazard ratio sebesar 1.02 atau lebih dengan
suatu P value < 0,001 pada 50% kejadian yang dilaporkan dan hal ini menunjukkan kegagalan.
Follow-up review dijadwalkan pada akhir desember 2012.
Karakteristik dasar pasien, data yang sesuai dengan drug study , perbedaan persentase
dari perubahan level lipid dibandingkan pada tiap kelompok penelitian dengan
menggunakan chi-square test atau two-sample t-test.
Signifikansi dari perubahan pada nilai lipid diantara peserta pada kelompok niacin diuji
dengan menggunakan Wilcoxon signed-rank test . Tingkatan data seperti dosis statin dibandingkan dengan menggunakan Spearman rank
correlation.
Analisa efektifitas end points dilakukan dengan menggunakan time-to-events methods.
Kami menggunakan unadjusted log-rank statistic untuk membandingkan kedua
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 8/18
kelompok pengobatan dan suatu cox-proportional hazard model untuk
mengestimasikan hazard ratio, confidence interval , dan the adjusted Wald Statistic
untuk beragam end points.
Dan peserta diatur berdasarkan ada atau tidaknya riwayat diabetes dan jenis kelamin.
Analisis sebelum subgroup ditentukan, dan dilaporkan tanpa disesuaikan dengan
keragaman yang ada. Kami menggunakan suatu cox model untuk menguji signifikansi
dari interaksi antara pengobatan yang diberikan dan subgroup variable yang mengacu
pada primary outcome.
Populasi Penelitian
Diantara 8162 pasien yang diberikan informed-consent , 4273 (52.4%) memulai open-label niacin
run-in phase, dan 4273 pasien ( 79.9%) dibagi secara random pada kelompok penelitian. 1718
pada niacin group dan 1696 pada placebo group. Nilai mean (±SD) dari usia pasien adalah 64±9
tahun; 85.2% adalah laki-laki, 92.2% berkulit putih, 33.9% mengalami diabetes (tipe I dan II),
71.4% mengalami hipertensi, dan 81.0% mengalami sindrom metabolic.
Level Lipid
The end points dapat dipastikan untuk semua kecuali pada 52 pasien selama periode follow-up,
dosis obat pada penelitian diturunkan 6.3% pada kelompok niacin dan 3.4% pada kelompok
placebo (P<0.001). Penelitian obat dihentikan pada 25.4% pasien dikelompok niacin dan 20.1%
pasien dikelompok placebo namun untuk keseluruhan persentase pasien yang tetap
menjalankan pengobatan ada sekitar 75%. Lebih dari 86% pasien tetap mendapatkan
simvastatin, dan kira-kira 50% mendapatkan 40 mg per hari. Lebih banyak pasien pada
kelompok placebo dibandingkan pada kelompok niacin yang mendapatkan 80 mg per hari
(24.7% vs. 17.5%, P = 0.02) yang merupakan dosis maksimal untuk simvastatin. Lebih banyak
pasien pada kelompok placebo dibandingkan pasien pada kelompok niacin yang mengkonsumsi
ezetemibe (21.5% vs. 9.5%, P<0.001). Proporsi pasien yang menerima cardiac preventive
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 9/18
therapy (seperti aspirin dan terapi antiplatelet lain, beta bloker, ddan inhibitors of rennin-
angiotensin system) cukup tinggi dan sama pada kedua kelompok selama periode follow-up.
Primary and secondary end points
The primary end points terjadi pada 282 pasien dikelompok niacin (16.4%) dan 274 pada
kelompok placebo (16.2%) (hazard ratio dengan niacin 1.02; 95% confidence interval [CI], 0.87
hingga 1.21; P = 0.80) untuk melihat keunggulan niacin therapy dengan menggunakan suatu
Proportional-hazard model dan P = 0.79 dengan the log-rank test.
Terapi dengan niacin memiliki efek yang minimal terhadap the composite secondary end points
of death dari coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke atau
hospitalisasi untuk resiko tinggi acute coronary syndrome (hazard ratio, 1.80; 95% CI, 0.87
hingga 1.34; P = 0.49) dan pada the composite secondary end point of death dari coronary heart
disease, nonfatal myocardial infarction, atau ischemic stroke (hazard ratio 1.13; 95% CI, 0.90
hingga 1.42; P = 0.30). Jumlah pasien yang meninggal akibat cardiovascular causes cukup
rendah pada kelompok niacin dan placebo (45 pasien [26%]; 38 pasien [2.2%]; P = 0.47).
Tidak ditemukan adanya interaksi yang signifikan pada primary end point antara the treatment
assignment dan prespecified subgroups yang berdasarkan usia (< 65 tahun vs > 65 tahun), jenis
kelamin, ada atau tidaknya riwayat diabetes, ada atau tidaknya sindrom metabolic, ada atau
tidaknya myocardial infarction, ada atau tidak adanya riwayat penggunaan statin diawal
pendaftaran.
Efek Samping
Gejala yang menyebabkan dihentikannya penelitian obat ini terdapat pada tabel 3. Efek
samping cukup jarang terjadi dan termasuk abnormalitas fungsi liver (0.5% pada kelompok
placebo dan 0.8% pada kelompok niacin), gejala otot atau miopati (0.3% dari keseluruhan
pasien), dan rhabdomiolisis (1 pasian pada kelompok placebo dan 4 pasien pada kelompok
niacin.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 10/18
Pembahasan
Penelitian ini melibatkan pasien dengan nonacute cardiovascular disease dan level baseline dari
kolesterol HDL yang rendah yang mendapatkan intensive statin treatment, dimana pasien ini
mendapatkan extended-release niacin plus simvastatin yang dibandingkan dengan kelompok
yang hanya menggunakan simvastatin saja yang disertai dengan peningkatan yang signifikan
dari level kolesterol HDL dan penurunan level trigliserida, namun tidak ditemukan adanya
penurunan yang signifikan dari primary composite end point of cardiovascular events yang
melebihi nilai mean follow-up period dalam 36 bulan.
Pada tahun kedua follow-up diantara pasien yang diberikan niacin saat penelitian, level
kolesterol LDL menurun dengan penambahan 12.0% median dari 60 mg per desiliter dan level
kolesterol HDL telah meningkat 25.0% dari 42 mg per desiliter, dimana pada kelompok
penelitian dengan placebo, level kolesterol LDL menurun minimal hingga median dari 68 mg per
desiliter dan level kolesterol HDL meningkat 9.8% dari 38 mg per desiliter.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 12/18
Walaupun penelitian mengenai niacin sebelumnya telah menunjukkan manfaat yang nyata
dalam outcome measure (perbaikan pada ketebalan carotid intima-media dan regresi dari
angiographic coronary-artery stenosis) dan pada clinical outcomes, kami mengamati bahwa
tidak ada clinical benefit (manfaat klinis) dari extended-release niacin pada pasien dengan
baseline level kolesterol HDL.
Dalam penelitian the original placebo-controlled coronary drug project , pengobatan dengan
immediate-release niacin dalam dosis tinggi (3000 mg per hari) disertai dengan penurunan
(14%) the rate of death dari coronary heart disease atau myocardial infarction dan suatu
penurunan dari 26% dalam the rate of stroke atau transient ischemic attacks.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 13/18
Selain pentingnya peran statin dalam secondary prevention of cardiovascular events, adanya
suatu perkembangan dalam medical therapy selama beberapa decade sebelumnya, dengan
perkembangan dari disease-modifying interventions seperti terapi dengan anti-platelet, beta-
blokers untuk pasien yang mengalami myocardial infarction, dan inhibitor dari rennin-
angiotensin system dimana kesemua ini mengalami perbaikan dalam hal outcome dan sering
kami gunakan dalam penelitian.
Keseluruhan efek dari contemporary medical therapy , khususnya jika terapi yang
menggabungkan penggunaan statin secara intensif dengan penurunan level kolesterol LDL
hingga kira-kira mencapai 60 mg per desiliter (1.55 mmol per liter) kedua kelompok dapat
mengurangi the rate of incident cardiovascular event selama periode follow-up. Hal ini dapat
menyebabkan terjadinya kesulitan dalam menunjukkan clinical benefit yang lain terhadap
penggunaan therapeutic lipid-modifying interventions seperti niacin, fibrat, dan inhibitor dari
cholesterol ester transfer protein.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 15/18
The unexpected rate of ischemic stroke pada pasien dalam kelompok niacin masih
memerlukan ulasan kembali. Walaupun jumlah ischemic stroke masih lebih tinggi pada
kelompok niacin, dan nilai keseluruhannya masih rendah, dan kami masih belum yakin
apakah pengamatan ini mencerminkan suatu hubungan dari penyebab atau
menunjukkan the statistical “play of chance” .
Penelitian saat ini telah gagal untuk menunjukkan bukti bahwa terdapat hubungan
penyebab antara extended-release niacin dan ischemic stroke, penemuan ini akan
diperiksa dalam additional analyses dan pada penelitian mengenai niacin yang lain
dapat melibatkan pasien yang mengalami cardiovascular disease.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 17/18
Keterbatasan penelitian :
1. Pertama penemuan kami tidak seharusnya digeneralisasikan pada semua pasien dengan
level kolesterol HDL yang rendah, walaupun hasil penelitian dapat menunjukkan
keraguan terhadap kepentingan klinis dari therapeutic interventions untuk pengaturan
level kolesterol HDL yang rendah dan peningkatan kadar trigliserida – setidaknya niacin
therapy pada pasien dengan cardiovascular disease dan dislipidemia yang kondisinya
stabil – namun masih belum jelas apakah populasi lain dapat merasakan manfaat dari
terapi tersebut.
5/14/2018 jurnal dr - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-dr 18/18
2. Hanya 6% dari pasien pada penelitian ini yang tidak mengkonsumsi statin pada saat
mendaftar, dan pasien ini memiliki level kolesterol LDL yang tinggi dan level kolesterol
HDL yang rendah pada baseline period daripada pasien yang telah sebelumnya
mengkonsumsi statin. Oleh karena itu, masih belum dimengerti apakah 94% pasien yang
mengkonsumsi statin saat mendaftar dan memiliki level kolesterol LDL pada baseline
beresiko rendah terhadap terjadinya cardiovascular event atau apakah penelitian saat
ini menunjukkan bahwa penggunaan statin yang intensif selama 1 tahun atau lebih
menyebabkan “delipidation” dari lipid rich necrotic core dan merubah coronary plaque
yang berpotensi untuk rupture menjadi stabil.