Jurnal Trombosis

Risiko stroke Iskemik, merokok dan Inflamasi yang bersifat genetik pada populasi 2 ras :

Penelitian mengenai pencegahan stroke pada wanita muda

Abstrak

Latar Belakang : Walaupun merokok merupakan faktor risiko paling besar pada penyakit vaskular,

mekanisme genetik yang berkaitan dengan merokok terhadap insidensi meningkatnya stroke belum

dapat dimengerti. Variasi genetik melalui jalur inflamasi dari gen dipikirkan sebagai bagian dari yang

memediasi risiko tersebut. Disini dijelaskan mengenai evaluasi antara keterkaitan beberapa gen

inflamasi Polimorfism Nukleotida Tunggal (SNP) dengan risiko terjadinya stroke iskemik diantara

kelompok wanita muda dimana diteliti lebih lanjut mengenai status merokok mereka akhir-akhir ini.

Metode : Penelitian kontrol kasus berdasarkan populasi dari wanita muda yang mengalami stroke

berusia antara 15 hingga 49 tahun teridentifikasi sebanyak 224 kasus pada stroke iskemik pertama

(47,3% populasi Afrika – Amerika) dan 211 subjek yang menggunakan kontrol perbandingan usia

(43,1% populasi Afrika – Amerika). Beberapa kandidat gen SNP inflamasi yang terpilih melalui ulasan

dari literatur merupakan genotipe dari penelitian populasi dan dinilai hubungannya dengan stroke

dan interaksinya dengan status merokok mereka.

Hasil : Dari 8 SNP (melalui 6 gen) yang dianalisis, hanyalah IL6 SNP rs2069832 (allele C, frekuensi

Afrika-Amerika=92%. Frekuensi Kaukasia = 55%) yang telah ditemukan secara signifikan dan

dihubungkan dengan stroke yang menggunakan model adisif, dan hal ini hanyalah terjadi pada

populasi Afrika –Amerika ( usia disesuaikan : OR-2,2 95% Cl -1,0-5,0, p=0,049 ; faktor risiko

disesuaikan : OR =2,5 95% Cl=1,0-6,5 p=0,05). Ketika hal tersebut dihubungkan dengan status

merokok, 2 SNP yang didemonstrasikan secara statistik dan signifikan pada interaksi gen dan juga

lingkungan. Pertama, T allele (frekuensi =5%) dari SNP IL6 rs2069830 telah ditemukan dapat

memproteksi populasi non merokok (OR = 0,30, 95% Cl=0,11-082, p = 0,02), namun tidaklah pada

kelompok perokok (OR=1,63, 95% Cl = 0,48-5,58 , p = 0.43) ; genotipe oleh interaksi merokok (p-

0,036). Kedua, alel C (frekuensi = 39%) dari CD14SNP rs2569190 diketahui meningkatkan risiko

diantara para perokok (OR = 2.05, 95% CI = 1.09–3.86, p = 0.03), namun tidak diantara kelompok non

merokok (OR = 0.93, 95% CI = 0.62–1.39, p = 0.72) , genotipe oleh interaksi merokok (p=0,039)

Kesimpulan : Penelitian ini mendemonstrasikan bahwa gen inflamasi SNP berkaitan dengan onset

awal terjadinya stroke iskemik diantara wanita populasi Afrika-Amerika (IL6) dan merokok dapat

memodulasi risiko stroke melalui interaksi gen-lingkungan (IL6 dan CD14). Penemuan kami

mereplikasi penelitian sebelumnya yang menunjukkan interaksi dengan merokok dan C allele dari

CD14 SNP rs2569190.

Pengenalan

Merokok dikenal sebagai faktor risiko dari penyakit vaskular dan stroke. Berbagai macam mekanisme

yang berkaitan dengan merokok terhadap risiko tersebut telah dideskripsikan, termasuk disfungsi

vasomotor, modifikasi dari profil lipid (yang diketahui yaitu meningkatan oksidasi dari LDL),

modifikasi dari efek protrombin, termasuk gangguan fungsi keping darah dan deregulasi dari anti

trombotik, protrombin dan mekanisme fibrinolisis. Jalur akhir yang dijelaskan melalui mekanisme

tersebut menyebabkan peningkatan inflamasi, dimana dipertimbangkan pula mekanisme risiko

terhadap stroke yang potensial. Tiap mekanisme tersebut berada dibawah pengaruh gen multipel,

maka dari itu kerentanan dari individu sehingga memunculkan efek kerugian dari merokok

berhubungan dengan pro inflamasi vs gen alel spesifik anti inflamasi. Hipotesis ini didukung oleh

banyak penelitian yang mengindikasikan bahwa gen alel spesifik pro inflamasi terkait dengan proses

inflamasi yang meningkat dan pembentukkan aterosklerosis dini pada perokok. Banyak gen-gen

inflamasi yang terlibat dalam keterkaitan ini, khususnya pada penelitian ini yaitu : Interlukin 1A

(IL1A; OMIM 147760), reseptor interlukin 1 – prekursor tipe 1, (IL1R1; OMIM 147810), interleukin-1B

(IL1B; OMIM 147720), interleukin-6 (IL6; OMIM 147620), stromelysin-1 (MMP3; OMIM 185250) dan

reseptor endotoksin monosit (CD14; OMIM 158120). Pada penelitian ini, kita menganalisis hubungan

antara berbagai macam polimorfism dari gen-gen tersebut, risiko dari stroke iskemik dan status

merokok.

Rancangan dan Metode Penelitian

Subjek Studi

Pencegahan stroke pada penelitian 2 yang melibatkan wanita muda (SPYW2) merupakan

penelitian kontrol kasus yang berbasis pada populasi dimana dirancang untuk memeriksa faktor

risiko genetik bagi penderita stroke iskemik di kelompok wanita muda. Istilah dari “berbasis

populasi” mengindikasikan bahwa kelompok kasus dan perbandingan kontrol diidentifikasikan dari

populasi yang sama termasuk semua warga Maryland (kecuali yang jauh berada di daerah barat),

Washington DC dan bagian selatan dari Pennsylvania dan Delaware. 239 pada kasus wanita usia 15

hingga 49 tahun dengan infark serebral pertama kalinya diidentifikasikan melalui pengawasan di 51

rumah sakit daerah dan melalui penyerahan data langsung oleh ahli saraf setempat. Metode untuk

dilakukannya pengawasan, skema abstraksi dan kasus telah digambarkan sebelumnya. Kami

menentukan tiap-tiap status kontrol kasus subjek (termasuk dalam penentuan subjek yang memiliki

stroke) diambil secara acak melalui informasi genetik. Stroke diklasifikasikan dalam beberapa etilogi,

yaitu etiologi yang mungkin, yang layak dan tidak dapat ditentukan. Menggunakan kriteria eksklusi

yang dapat ditentukan, dimodifikasi dari siblings dengan protokol penelitian stroke iskemik (SWISS),

kami mengeluarkan 15 kasus dengan karakteristik lainnya, penyakit sel bulan sabit (n=1), vaskulitis

CNS oleh angiogram dan kriteria klinis (n=3), neurosifilis (n=1), mekanik katup jantung prostetik

(n=2), mioma atrial kiri (n=1) dan penggunaan kokain dalam 48 jam sebelum serangan stroke (n=3).

Subjek kontrol (212 wanita tanpa adanya riwayat dari stroke), diidentifikasikan secara acak dan telah

dicocokkan dengan kasus berdasarkan usia dan daerah geografik dari tempat tinggal mereka. Satu

kontrol dikeluarkan dari analisis dengan riwayat penyakit sel bulan sabit. Sampel untuk analisis

genetik terdiri dari 224 kasus dan 211 kontrol.

Kasus dan kontrol dibentuk dalam satu grup berdasarkan pada kategori ras dan etnik.

Kaukasian (non-Hispanik) (95 kasus dan 99 kontrol), Afrika-Amerika (105 kasus dan 91 kontrol) dan

lainnya (termasuk Hispanic, Asia, amerika –Indian dan lainnya) (24 kasus dan 21 kontrol). Karena

ukurannya yang kecil dan heterogenik pada grup terakhir, hal tersebut tidak dianalisis secara

terpisah, namun masuk dalam kategori grup penelitian dengan menggunakan kombinasi total (224

kasus dan 211 kontrol). Stroke diklasifikasikan lebih lanjut berdasarkan subtipe : grup aterosklerosis

termasuk 27 kasus dengan mekanisme aterosklerosis yang mungkin ataupun yang layak, kelompok

kardiak termasuk 14 kasus dengan kemungkinan sumber dari emboli kardiak, grup dengan

kemungkinan melibatkan pembedahan termasuk 13 kasus yang telah dikonfirmasi dengan gambaran

radiologi neurologi, grup lakunar termasuk 45 kasus dari lesi kecil dan dalam yang bergejala pada

studi neuroimaging ataupun sindrom lakunar klasik tanpa memperhatikan penyebab lain yang

berpotensial, dan grup hematologi termasuk 9 kasus. Kategori tersebut tidaklah bersifat saling

eksklusif. Terdapat 125 kasus stroke non lakunar dengan etiologi yang yang tidak dapat ditentukan.

Polimorfism Nukleotida Tunggal (SNP) yang dievaluasi

Kami mengidentifikasikan gen dan SNP yang mempengaruhi inflamasi melalui beberapa

literatur untuk mencari hubungan antara gen dan SNP dengan penyakit vaskular (stroke, infark

miokardiak, penyakit vaskuler perifer ataupun aterosklerosis). Jika bukti-bukti yang ada mengatakan

bahwa merokok mungkin saja memodifikasi hubungan antara gen atau SNP dan stroke melalui

interaksi gen-lingkungan, prioritas yang lebih tinggi untuk inklusi dalam analisis kami yaitu pada gen

ataupun SNP tersebut. Karena pada penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi SNP pada

umumnya, hanya SNP dengan frekuensi alel minor 0,05 ataupun lebih besar diantara populasi Afrika-

Amerika ataupun Kaukasian yang sesuai pada NCBI SNP website

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=snp yang dievaluasi. Setelah

peningkatan pertimbangan-pertimbangan tersebut, daftar akhir dari gen dan SNP yang dianalisis

pada penelitian ini yaitu : CD14 (rs2569190), IL1A (rs17561), IL1R1 (rs3917318), IL1B (rs3917365), IL6

(rs1800797, rs2069830, 2069832), and MMP3 (rs679620)

Metode proses genotip untuk populasi kasus / kontrol

Proses genotip dilakukan pada DNA yang diisolasi dari seluruh bagian darah menggunakan

peralatan DNA darah QIAamp yang besar (Qiagen, Valensia, CA). Proses genotip SNP dilakukan

dengan menggunakan satu dari dua metode yang ada. Metode pertama, dikembangkannya mesin

SNP beraliran tinggi (Beckman Coulter, Inc, Fullerton,CA) yang mampu menggenotipkan 12 SNP

secara simultan. Sekuensi mengelilingi SNP yang dilakukan dari bank gen

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/index.html dan dimasukkan ke Autoprimer.com (Beckman

Coulter, Inc). Bagi masing-masing SNP, 3 primer dirancang, 2 untuk amplifikasi PCR dan beberapa

primer internal dengan sekuensi DNA 5’. Pasangan dari gen primer digunakan untuk menginisiasi

amplifikasi PCR. Primer bebas disingkirkan oleh enzim pencernaan dengan menggunakan

Eksonuklease I dan Alkalin fosfatase (Beckman Coulter, Inc). Primer internal digunakan untuk

menginisiasi reaksi sekuensing yang menambahkan pula 1 label dasar untuk nukleotida alternatif

bagi tiap-tiap SNP agar memiliki label yang berbeda. Produk yang dilabeli terpisah pada piringan

SNP-IT yang terdiri dari 384 susunan kecil dengan 16 bagian di masing-masingnya (Beckman Coulter,

Inc). Untuk sampel DNA di masing-masing individu, 16 area dihibrid menjadi 2 homozigot,

heterozigot, kontrol negatif dan 12 primer label yang berhubungan dengan 12 SNP. Pada setiap PCR

dan reaksi dari proses pelabelan memiliki kontrol internal untuk mengkonfirmasi keberhasilan dari

reaksi dan kelayakan dari fluoresensi pada tiap-tiap sampel DNA. Genotip SNP menggunakan metode

yaitu : IL1R1 (rs3917318); IL1B (rs3917365); IL6 (rs1800797,2069832)

Metode penggenotipan yang kedua yaitu Taqman ( menggunakan biosistem). Metode ini

didasarkan pada 4 primer, 2 sisipan dari SNP yang digunakan untuk memperkuat DNA yang

mengelilingi SNP dan dua buah yaitu 1 buah untuk masing-masing alel alternatif yang dilabelkan

dengan pewarna floresens yang berbeda. Namun, ketika aktivitas eksonuklease dari polimerase DNA

mengganggu hibridisasi primer ke DNA rantai tunggal selama proses PCR, kemudian pewarna akan

dikeluarkan dan floresens dapat diukur. Reaksi itu sendiri mengikuti instruksi manufaktur termasuk

primer pada masing-masing individu. Genotipe SNP menggunakan metode yang termasuk : CD14

(rs2569190); IL1A (rs17561); IL6 (rs2069830); MMP3 (rs679620).

Analisis

Semua analisis statistik menggunakan SAS, versi 9,1 ( Institut SAS, Cary, NC). Kami

membandingkan semua hasil rata-rata melalui 2 sisi t-tes dan proporsi melalui tes X2 . Seluruh SNP

diverifikasi menjadi keseimbangan Hardy Weinberg.

2 model adisi digunakan untuk mengungkapkan hubungan antara SNP dan juga hasil akhir.

Model pertama (analisis primer) telah digunakan untuk usia dan ras (ketika semua subjek masuk

dalam analisis tersebut) ataupun hanya usia saja yang dikelompokkan berdasarkan ras (Afrika-

Amerika dan Kaukasia). Model kedua (model bertingkat) ditambhakan dalam riwayat adanya

hipertensi, diabetes, merokok, penggunaan kontrasepsi oral dan angina pectoris ataupun infark

miokard (angina-MI), dan bagi usia (ataupun usia dan ras) variabel independen digunakan pada

model pertama. Hasil dari analisis digambarkan dalam bentuk rasio dimana peningkatan risiko dari

stroke iskemik berkaitan dengan masing-masing penambahan dari alel. Usia, ras, status merokok

akhir-akhir ini dan penggunaan OCP ditentukan oleh laporan subjek ( ataupun laporan dari

perwakilan orang lain apabila subjek tidak dapat menjawab). Hipertensi dan diabetes melitus

ditentukan dengan metode menanyakan para partisipan (ataupun perwakilan) apabila dokter telah

memberitahukan mereka bahwa mereka memiliki kondisi tersebut. Kebiasaan merokok didefinisikan

sebagai suatu kebiasaan mengkonsumsi satu atau lebih rokok dalam satu bulan (31 hari) sebelum

pasien menderita stroke, ataupun saat mereka kontrol pada bulan-bulan sebelum mereka dilakukan

wawancara. Penggunaan kontrasepsi oral pada bulan sebelumnya juga dapat dipertimbangkan.

Untuk mengevaluasi tiap-tiap genotip SNP melalui interaksi merokok , partisipasi dari

penelitian ini dibutuhkan status merokok para subjek dan evaluasi berdasarkan usia dan ras. Bagi

SNP yang mendemonstrasikan genotip yang potensial melalui interaksi merokok, perbedaan yang

signifikan antara perokok dan non perokok diuji dengan tes Z. Terakhir, SNP dengan hasil tes Z yang

signifikan dievaluasi untuk mencari interaksi antara ras yang spesifik pada kelompok usia, dengan

disertai SNP bertingkat melalui pemeriksaan status merokok berdasarkan ras (Kaukasian dan Afrika-

Amerika)

Pada analisis sekunder, yang secara signifikan berkaitan dengan SNP dari analisis primer

(total populasi dan ras), mengalami analisis lebih lanjut untuk mengevaluasi grup bertingkat oleh

faktor risiko yang telah menjadi standar ( usia, hipertensi, diabetes melitus, penggunaan OCP dan

riwayat angina/MI) serta subtipe stroke iskemik (aterosklerosis, kardiak, diseksi, lakunar, hematologi

dan stroke yang disebabkan oleh etiologi yang tidak diketahui) dimana grup selanjutnya

dibandingkan dengan semua kontrol. Sebagai tambahan, analisis terdiri dari model gen dominan dan

resesif yang masuk kedalam grup yang serupa dan kovariat dengan analisis primer. Kami tidaklah

menyesuaikan dengan perbandingan multipel lainnya karena penelitian kami dipertimbangkan

menjadi hipotesis.

Hasil

Karakteristik Subjek

Demografis dan karakteristik faktor risiko oleh status kasus-kontrol digambarkan pada tabel

1. Usia rata-rata dari kasus yaitu 41,7 tahun dan usia rata-rata pada subjek kontrol yaitu 39,6 tahun.

Pada kasus secara signifikan lebih banyak ditemukan riwayat hipertensi dibandingkan dengan

kelompok kontrol (p<0,0001), diabetes (p=0,0002), angina-MI (p=0,0005), riwayat merokok saat ini

(p<0,0001) dan laporan penggunaan pil kontrasepsi oral (OCP) selama satu bulan sebelum pasien

menderita stroke (p=0,032).

Risiko stroke iskemik

Tabel 2 menjelaskan p-values pada kelompok usia dan faktor risiko di 8 SNP dikelompokkan

berdasarkan status ras dan kasus-kontrol, dan juga memaparkan masing-masing lokasi SNP, variasi

alel dan genotip bertingkat. Berdasarkan analisis SNP, hanya SNP IL6 rs2069832 (alel C, frekuensi

secara keseluruhan : Afrika – Amerika = 92%, Kaukasia = 55%) disimpulkan bahwa secara signifikan

berkaitan dengan stroke, dan hasil tersebut hanya pada populasi Afrika-Amerika (Usia model : OR =

2.2, 95% CI = 1.0–5.0, p = 0.049 ; Faktor risiko : OR =2.5, 95% Cl=1.0-6.5, p=0,05). Model dominan

dan resesif tidaklah memperkuat keterkaitan denga stroke (data tidak ditunjukkan). Partisipasi

stratifikasi oleh faktor risiko lainnya dan mengevaluasi risiko stroke dalam hubungannya dengan

genotip SNP rs2069832 dimana tidak terdapat keterkaitan dengan stroke (data tidak ditunjukkan).

Partisipan dengan stroke subtipe yang dibandingkan dengan semua kontrol dan dievaluasi

hubungan risiko stroke pada genotip SNP rs2069832 disimpulkan tidak ditemukan adanya

keterkaitan (data tidak ditunjukkan).

Risiko Stroke Iskemik dikelompokkan berdasarkan status merokok

Tabel 3 mendemonstrasikan usia dan ras yang disesuaikan dengan hasil model aditif SNP dan

dikelompokkan berdasarkan status merokok. Dua SNP mendemonstrasikan interaksi antara gen

dengan lingkungan berdasarkan pada status merokok. Pertama, CD-14 SNP rs2569190 (alel c ;

frekuensi pada total seluruh populasi =39%) telah ditemukan bahwa terdapat keterkaitan dengan

peningkatan risiko stroke pada perokok ((OR = 2.05, 95% CI = 1.09–3.87, p = 0.027) akan tetapi

tidaklah pada kelompok non perokok ((OR = 0.93, 95% CI = 0.62–1.39, p =0.72). Kedua rasio tersebut

secara signifikan berbeda (p=0,039). Kedua, IL6 SNP rs2069830 (alel T, frekuensi pada seluruh total

populasi =5%) ditemukan menjadi lebih protektif pada golongan non perokok ( OR=0,30, 95%

Cl=0,11-0,082, p=0,02) namun tidaklah pada golongan perokok (OR=1,63 , 95% Cl =0,48-5,58,

p=0,43). Kedua rasio tersebut secara signifikan berbeda (p=0,036)

Risiko Stroke Iskemik yang dikelompokkan berdasarkan status merokok yang selanjutnya

dikelompokkan berdasarkan ras

Hasil dari analisis pengelompokkan ras berdasarkan interaksi antara merokok dengan

genotip yaitu tidak ditemukannya interaksi yang signifikan. Untuk CD-14 SNP rs2569190, serupa

dengan OR yang terlihat diantara kedua ras para perokok tersebut ( Kaukasian OR= 2,21, p =0,127

Afrika-amerika OR = 1,91, p=0,143) dan non perokok pada kedua ras ( Kaukasian OR = 1,18 , p=0,60 ;

Afrika-Amerika OR =0,83 , p=0,55). Untuk IL6 SNP rs2069830 diantara kelompok Afrika-Amerika, OR

yang serupa ditemukan pada kombinasi beberapa populasi yang terdapat diantara para perokok

(OR= 1,31 , p=0,71) dan non perokok (OR=0,38 , p=0,10) , yang konsisten dengan efek protektif

terhadap alel T pada kelompok non perokok.

Diskusi

Pada penelitian kami tidaklah mendemonstrasikan hubungan yang kuat antara inflamasi gen

polimorfism dan risiko stroke iskemik. Hanyalah IL6 (rs2069832) yang ditemukan memiliki

keterkaitan dengan stroke dan hanyalah pada kelompok Afrika – Amerika. Namun, IL6 hanyalah

mengidentifikasikan 2 polimorfism yang muncul dan mempengaruhi risiko stroke melalui interaksi

gen dan lingkungan dengan merokok.

IL6 berperan penting dalam respon inflamasi akut dan dalam regulasi produksi protein pada

fase akut seperti contohnya protein reaktif C. IL6 berkontribusi dalam respon inflamasi melalui

aktivasi sel endotelial dan menstimulasi sintesis dari fibrinogen. Paparan secara in vivo dikarenakan

oleh merokok dapat meningkatkan ekspresi dari sitokin proinflamasi termasuk IL6. Beberapa

penelitian telah mendemostrasikan bahwa polimorfism IL-6 dapat memediasi ketebalan dinding

intima-media arteri karotis, petanda intermediet pada risiko stroke. Hasil dari penelitian kami,

konsisten dengan penelitian lainnya, mendemonstrasikan bahwa variasi dari genetik pada IL6

mungkinsaja dapat memodifikasi risiko stroke dan dapat meningkatkan risiko yang berkaitan dengan

efek sinergis antara merokok dengan genotip pro inflamasi.

CD14 merupakan protein permukaan yang khususnya diekspresik.van oada monosit dan

makrofag yang dapat mengikat protein pengikat lipopolisakarida (biasa disebut juga endotoksin).

Endotoksin merupakan mediator yang baik untuk inflamasi dan para perokok mengalami kenaikan

level plasma endotoksin. Karenanya, dipercaya bahwa risiko aterosklerosis dari endotoksemia

meningkat pada perokok. Hasil dari penelitian yang telah dilakukan untuk menentukan alel mana

yang memediasi risiko vaskular sangatlah bervariasi. Alel T yang bervariasi yang berkaitan dengan

peningkatan risiko infark miokard dan dua subtipe stroke iskemik termasuk didalamnya

aterosklerosis pada pembuluh darah arteri besar dan mikroangiopati. Berkebalikan dengan

penelitian ini, alel C yang berhubungan dengan risiko yang lebih tinggi pada pembentukkan plak

karotis dan ditemukannya aksi sinergis dengan SNP inflamasi lainnya dalam meningkatkan IMT

karotis, khususnya pada pada perokok. Pada penelitian lainnya mengevaluasi SNP ini dan tidak

menemukannya adanya hubungan dengan stroke. Hasil dari penelitian ini mendukung hubungan

gen-lingkungan antara alel C dan risiko stroke iskemik pada kelompok perokok. Penemuan kami

mereplikasikan penelitian sebelumnya dan menunjukkan interaksi antara merokok dengan alel C

pada CD14 SNP.

Penelitian kami memiliki beberapa batasan. Batasan yang paling utama, kami hanya

mengevaluasi SNP dalam jumlah yang terbatas dimana tidaklah cukup untuk mengevaluasi interaksi

risiko stroke ataupun merokok secara komperehensif pada beberapa penelitian gen lainnya. Kedua,

penelitian kami tidaklah memberikan informasi mekanisme mengenai risiko stroke ataupun

perlindungan terhadap stroke. Secara spesifik, kami tidak menjabarkan kalau SNP kami berkaitan

dengan peningkatan ataupun penurunan aktifitas protein. Selanjutnya, populasi penelitian kami

relativ cukup kecil. Meskipun kami berusaha untuk meminimalisir heterogenik fenotipik melalui

pengidentifikasian subtipe stroke iskemik , kami menyadari bahwa residu dari heterogenik fenotipik

mungkin saja adaa. Terakhir, meskipun kami melakukan beberapa macam analisis, tidak ada satupun

koreksi yang dibuat pada beberapa perbandingan tersebut. Hal tersebut mencapai beberapa

kemungkinan pada hasil dimana CD-14 rs2569190 merupakan mediator dari terjadinya risiko

vaskular dan secara spesifik diantara para perokok dikedua ras, menghasilkan false positif paling

minim yang dihasilkan.

Kesimpulan

Penelitian ini mendemonstrasikan bahwa gen SNP inflamasi mungkin saja berkaitan dengan onset

awal stroke iskemik pada wanita Afrika-Amerika (IL6) dan merokok dapat memodulasi risiko stroke

melalui interaksi antara gen dan lingkungan (IL6 dan CD14).