11

ENDOKRINOLOGIENDOKRINOLOGIPANKREASPANKREAS

Dr Sudiarto MSDr Sudiarto MS

22

Anatomi PankreasAnatomi Pankreas

• Pankreas terdiri 2 jaringan utama :Pankreas terdiri 2 jaringan utama :

1.1. AciniAcini ( sekresi enzim ke duodenum ) ( sekresi enzim ke duodenum )

2.2. Pulau LangerhansPulau Langerhans, yang berfungsi sekresi , yang berfungsi sekresi hormon langsung ke darah. hormon langsung ke darah.

33

• Terdiri 3 sel utama, alfa, beta dan delta yang Terdiri 3 sel utama, alfa, beta dan delta yang dapat dibedakan morfologinya dgn pewarnaan.dapat dibedakan morfologinya dgn pewarnaan.

a.a. Sel AlfaSel Alfa : sekresi glukagon, jumlahnya 25% : sekresi glukagon, jumlahnya 25% total sel. total sel.

b.b. Sel BetaSel Beta : sekresi insulin, 60% total sel : sekresi insulin, 60% total sel

c.c. Sel DeltaSel Delta : sekresi somatostatin. 10% dari : sekresi somatostatin. 10% dari total sel total sel..

Adanya autoregulasi yang khas dari pulau Adanya autoregulasi yang khas dari pulau Langerhans, misal : insulin menghambat sekresi Langerhans, misal : insulin menghambat sekresi glukagon sedang somatostatin menghambat glukagon sedang somatostatin menghambat sekresi insulin dan glukagon ( efek parakrin )sekresi insulin dan glukagon ( efek parakrin )

44

55

I H. InsulinI H. Insulin• Biosintesis InsulinBiosintesis Insulin• Insulin merupakan protein kecil dgn BM 5808, terdiri dua Insulin merupakan protein kecil dgn BM 5808, terdiri dua

rantai as. amino yg dihibungkan oleh ikatan disulfide. rantai as. amino yg dihibungkan oleh ikatan disulfide. Sintesanya mirip sintesa protein umumnya :Sintesanya mirip sintesa protein umumnya :

Translasi RNA insulin oleh ribosom pada reticulum Translasi RNA insulin oleh ribosom pada reticulum endoplasma granular membentuk :endoplasma granular membentuk :

Preprohormon insulin (BM :11.500) melekat pada reticulum Preprohormon insulin (BM :11.500) melekat pada reticulum endoplasma, membentuk :endoplasma, membentuk :

Proinsulin (BM:9000), melekat pada app. Golgi, dipecah Proinsulin (BM:9000), melekat pada app. Golgi, dipecah menjadi :menjadi :

Insulin dan C peptide (terbungkus dalam granula Insulin dan C peptide (terbungkus dalam granula sekretorik, siap disekresi)sekretorik, siap disekresi)

66

• Insulin mempunyai waktu paruh 6 menit, Insulin mempunyai waktu paruh 6 menit, sehingga cepat dibersihkan oleh sirkulasi lewat sehingga cepat dibersihkan oleh sirkulasi lewat metabolisme hati dan ginjal. Hal ini penting untuk metabolisme hati dan ginjal. Hal ini penting untuk mencegah efek berlebihan dari insulin mencegah efek berlebihan dari insulin (hipogilkemia). Sedang C-peptide, merupakan bag. (hipogilkemia). Sedang C-peptide, merupakan bag. pemecahan proinsulin yang tidak memiliki efek pemecahan proinsulin yang tidak memiliki efek farmakologis, memiliki jumlah yang ekuivalen farmakologis, memiliki jumlah yang ekuivalen dengan insulin butuh lebih lama untuk dimetabolisir. dengan insulin butuh lebih lama untuk dimetabolisir. Secara klinis ini sangat bermanfaatSecara klinis ini sangat bermanfaat, krn susah , krn susah mengukur kadar insulin darah secara langsung mengukur kadar insulin darah secara langsung (karena cepat dimetabolisme), sehingga dapat (karena cepat dimetabolisme), sehingga dapat diukur dari kadar C-peptide darah.diukur dari kadar C-peptide darah.

77

Pankreas dewasa normal mensekresi sekitar 40 50 Pankreas dewasa normal mensekresi sekitar 40 50 unit insulin/hari. Intinya sekresi insulin dibagi 2 unit insulin/hari. Intinya sekresi insulin dibagi 2 macam :macam :

a.a. Sekresi insulin basalSekresi insulin basal ; tanpa rangsangan ; tanpa rangsangan eksogen, adalah jumlah yang disekresi dalam eksogen, adalah jumlah yang disekresi dalam keadaan puasa. Diketahui bahwa kadar glukosa keadaan puasa. Diketahui bahwa kadar glukosa di bawah 80-100 mg/dl tidak merangsang sekresi di bawah 80-100 mg/dl tidak merangsang sekresi insulin.insulin.

b.b. Sekresi insulin post pandrialSekresi insulin post pandrial (setelah (setelah makan/dengan dirangsang), sekresi sebagai makan/dengan dirangsang), sekresi sebagai respon rangsangan eksogen terutama intake respon rangsangan eksogen terutama intake makanan, terdiri 2 fase :makanan, terdiri 2 fase :

Pengaturan sekresi InsulinPengaturan sekresi Insulin

88

Fase 1 :Fase 1 :Jika kadar glukosa naik mendadak, terjadi Jika kadar glukosa naik mendadak, terjadi

lonjakan sekresi insulin yang berlangsung lonjakan sekresi insulin yang berlangsung singkatsingkat

Fase 2 :Fase 2 :Jika kadar glukosa dipertahankan, maka Jika kadar glukosa dipertahankan, maka

sekresi insulin perlahan berkurang dan sekresi insulin perlahan berkurang dan kemudian meningkat kembali sampai titik kemudian meningkat kembali sampai titik yang stabil. (hal ini penting dalam memahami yang stabil. (hal ini penting dalam memahami kondisi patologis seperti DM)kondisi patologis seperti DM)

99

1010

1111

• Paparan kadar glukosa yang tinggi dalam waktu Paparan kadar glukosa yang tinggi dalam waktu lama diketahui menjadi faktor penyebab desentisasi lama diketahui menjadi faktor penyebab desentisasi dari sel beta (salah satu teori penyebab diabetes dari sel beta (salah satu teori penyebab diabetes militus/DM). militus/DM).

• Sampai saat ini mekanisme pelepasan insulin Sampai saat ini mekanisme pelepasan insulin karena pengaruh glukosa masih belum diketahui, karena pengaruh glukosa masih belum diketahui, mungkin karena protein carrier yang mengangkut mungkin karena protein carrier yang mengangkut glukosa ke intrasel pada pancreas (glukosa glukosa ke intrasel pada pancreas (glukosa transporter-2/GLUT-2) memiliki afinitas yang rendah transporter-2/GLUT-2) memiliki afinitas yang rendah terhadap glukosa, sehingga hanya efektif bekerja terhadap glukosa, sehingga hanya efektif bekerja pada kadar glukosa yang tinggi.pada kadar glukosa yang tinggi.

1212

Telah diketahui bahwa pelepasan insulin dari Telah diketahui bahwa pelepasan insulin dari granula-granula (melekat pada mikrofilamen) granula-granula (melekat pada mikrofilamen) akibat kontraksi mikrofilamen yang disebabkan akibat kontraksi mikrofilamen yang disebabkan karena paparan calcium intrasel kadar tinggi karena paparan calcium intrasel kadar tinggi mekanismenya mekanismenya

a.a. Uptake/influx (ambilan) ion Ca ke intrasel Uptake/influx (ambilan) ion Ca ke intrasel meningkat akibat stimulus glukosa pd sel betameningkat akibat stimulus glukosa pd sel beta

b.b. Eflux (pengeluaran) Ca diperlambat oleh kerja Eflux (pengeluaran) Ca diperlambat oleh kerja glukosaglukosa

c.c. Mobilisasi Ca dari mitokondria, akibat induksi Mobilisasi Ca dari mitokondria, akibat induksi cAMP oleh glukosacAMP oleh glukosa

1313

Dikenal beberapa Dikenal beberapa faktor pengaturan sekresi faktor pengaturan sekresi insulininsulin ( ( Tabel 15-2, dibagi 3 Tabel 15-2, dibagi 3 kategori :kategori :

1.Stimulan langsung, 1.Stimulan langsung, menstimulasi rilis insulin menstimulasi rilis insulin secara langsungsecara langsung

2. Penguat ; 2. Penguat ; mempotensiasi respon sel mempotensiasi respon sel beta terhadap glukosabeta terhadap glukosa

3.Penghambat.3.Penghambat.

Adanya faktor 1 oleh Adanya faktor 1 oleh hormon-hormon pencernaan, hormon-hormon pencernaan, menunjukkan pengaruh besar menunjukkan pengaruh besar makanan ( awal rilis insulin ) makanan ( awal rilis insulin ) daripada bahan-bahan yang daripada bahan-bahan yang masuk secara intravena. masuk secara intravena.

1414

Receptor dan kerja InsulinReceptor dan kerja Insulin

Receptor dan kerja InsulinReceptor dan kerja Insulin

Untuk memberi efek awal Untuk memberi efek awal pada target sel, insulin harus pada target sel, insulin harus berikatan dengan receptor yang berikatan dengan receptor yang specific, yang merupakan specific, yang merupakan protein pada membrane sel. Di protein pada membrane sel. Di mana receptor terdiri dari 4 sub mana receptor terdiri dari 4 sub unit yang saling berikatan unit yang saling berikatan bersama oleh ikatan disulfide, 2 bersama oleh ikatan disulfide, 2 sub unit alfa yang terletak sub unit alfa yang terletak dipermukaan membrane dan 2 dipermukaan membrane dan 2 sub unit beta yang menembus sub unit beta yang menembus membrane menonjol ke membrane menonjol ke sitoplasma.( lihat gambar )sitoplasma.( lihat gambar )

1515

Mekanisme :Mekanisme :

Insulin berikatan dg subunit alfaInsulin berikatan dg subunit alfa

AktivasiAktivasi

2 subunit beta autofosforilisasi2 subunit beta autofosforilisasi

AktivasiAktivasi

protein kinaseprotein kinase

Fosforilisasi beberapa enzim, shg ada yg jadi aktif ada yang Fosforilisasi beberapa enzim, shg ada yg jadi aktif ada yang jadi inaktifjadi inaktif

(mis : aktivasi glikogen sintetase)(mis : aktivasi glikogen sintetase)

1616

Efek akhir perangsangan insulinEfek akhir perangsangan insulin

• Dalam beberapa detik, membrane sel jadi Dalam beberapa detik, membrane sel jadi sangat permeable terhadap glukosa, terutama sangat permeable terhadap glukosa, terutama pada sel otot dan lemak tapi tidak pada neuron pada sel otot dan lemak tapi tidak pada neuron (sel syaraf dan otak). Peningkatan transport ini (sel syaraf dan otak). Peningkatan transport ini mungkin disebabkan oleh penyatuan vesikel-mungkin disebabkan oleh penyatuan vesikel-vesikel intrasel dengan membrane, dimana vesikel intrasel dengan membrane, dimana vesikel tersebut membawa molekul protein vesikel tersebut membawa molekul protein transport glukosa/glukose transporter (GLUT) transport glukosa/glukose transporter (GLUT)

• Membran jadi permeable terhadap asam amino, Membran jadi permeable terhadap asam amino, ion kalium dan fosfat.ion kalium dan fosfat.

1717

• Efek yang lebih lambat (10-15 menit), mengubah tingkat aktivitas enzim-enzim metabolic intraseluler.

• Efek yang lebih lambat berlangsung selama beberapa jam-hari, adalah perubahan kecepatan translasi mRNA ribosom untuk membnetuk protein baru, dan efek yang lebih lambat lagi adalah transkripsi DNA.

1818

Efek Parakrin Insulin

Efek yang dihasilkan oleh produk sel endokrin terhadap sel disekitarnya disebut efek parakrin. Di sini insulin punya pengaruh menghambat sekresi glukagon. Karena glukosa hanya merangsang sel B dan D saja, sementara asam amino menstimulasi sekresi insulin dan glukagon, namun pengaruhnya terhadap insulin lebih kuat glukosa. Maka jenis dan jumlah hormon yang diproduksi oleh sel langerhans tergantung rasio karbohidrat dan protein pada intake makanan.

1919

Efek Insulin terhadap Metabolisme Karbohidrat Efek Insulin terhadap Metabolisme Karbohidrat

Begitu glukosa masuk dalam sirkulasi maka insulin Begitu glukosa masuk dalam sirkulasi maka insulin menyebabkan ambilan, penyimpanan dan menyebabkan ambilan, penyimpanan dan penggunaan glukosa yang cepat oleh semua penggunaan glukosa yang cepat oleh semua jaringan tubuh, terutama oleh otot, adipose dan jaringan tubuh, terutama oleh otot, adipose dan hati (80% sel–sel tubuh)hati (80% sel–sel tubuh)

2020

Pengaruh Insulin dalam Meningkatkan Pengaruh Insulin dalam Meningkatkan Metabolisme Glukosa dalam OtotMetabolisme Glukosa dalam Otot

Dalam kesehariannya jaringan otot lebih Dalam kesehariannya jaringan otot lebih mengunakan asam lemak. Otot hanya sedikit mengunakan asam lemak. Otot hanya sedikit permeable terhadap glukosa, kecuali bila permeable terhadap glukosa, kecuali bila dirangsang insulin. Namun ada 2 kondisi otot dirangsang insulin. Namun ada 2 kondisi otot mampu menggunakan sejumlah besar glukosa :mampu menggunakan sejumlah besar glukosa :

1.1. Saat kerja fisik yang sedang dan berat dalam Saat kerja fisik yang sedang dan berat dalam waktu singkat (waktu singkat (metabolisme anaerobmetabolisme anaerob), saat itu ), saat itu tanpa insulin pun otot jadi permeabel.tanpa insulin pun otot jadi permeabel.

2.2. Beberapa jam setelah makan, saat terjadi Beberapa jam setelah makan, saat terjadi kenaikan insulin.kenaikan insulin.

2121

Penyimpanan Glikogen dalam OtotPenyimpanan Glikogen dalam Otot

Bila ada glukosa yang tersisa maka akan Bila ada glukosa yang tersisa maka akan dirubah menjadi cadangan energi yang dapat dirubah menjadi cadangan energi yang dapat disimpan dalam bentuk glikogen, yang terutama disimpan dalam bentuk glikogen, yang terutama dapat digunakan untuk pemenuhan energi dapat digunakan untuk pemenuhan energi ledakan anaerob, melalui glikolisis ledakan anaerob, melalui glikolisis (pemecahan glikogen) menjadi asam laktat (pemecahan glikogen) menjadi asam laktat yang dapat terjadi tanpa oksigen (anaerob)yang dapat terjadi tanpa oksigen (anaerob)

2222

Effect Sekresi InsulinBlood glucose is hight

Hepar (Liver) On Carbohidrate and fat metabolisme

Adipose Tissue

• Glucose uptake → Blood glucose

begin to fall after meal

To be stored form glikogen :

• Activity enzym glucokinase couse

phosphorylation glucose → glucose P. cannot difusi back

• Activity enzym glikogen synthethase → polymerization glucose → glycogen → glycogen increase 5 -6 % total liver meals

• Prometer conversion of excess glucose in fatty acid

•Fatty acid triglycerides

Inhibit gluconeogenesis

• Glucose up take / utilization

α glycerophosphat → glycerol

•Promotes fatty acid synthetic

•Combines glycerol + fatty acid → Triglyceride sotrage

VLDL

Fatty Acid

Glycerol

Lipoprotein lipase

2323

Pelepasan Glikogen dari Hati saat Puasa.

Saat glukosa menurun (diantara makan), maka akan menyebabkan hati melepaskan glukosa ke dalam sirkulasi darah

Mekanisme :

1. Berkurangnya kadar glukosa sekresi insulin turun, sekresi glukagon meningkat

2. Aktivitas glikogen sintetase menurun, fosforilisase naik

3. Enzim glukosa fosfat yang dihambat insulin aktif lagi, sehingga radikal fosfat terlepas dari glukosa, sehingga dapat berdifusi kembali ke darah.

2424

Ambilan dan Pemakaian Glukosa oleh OtakAmbilan dan Pemakaian Glukosa oleh Otak

Otak bersifat permeabel terhadap glukosa dan dapat memakai glukosa tanpa insulin. Hal ini kemungkinan disebabkan aadanya protein transport glukosa tertentu yang akan dijelaskan kemudian.

Walau otak dapat menggunakan sumber energi lain seperti lemak (tapi sulit), tapi glukosa adalah sumber energi terpenting bagi otak. Kadar glukosa dibawah 20-50 mg/dl dapat menyebabkan renjatan/shock hipoglikemik, yang ditandai dengan iritabilitas saraf progesif yang menyebabkan penderita pingsan, kejang sampai koma.

Selain itu insulin juga berperan pada pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak, terutama berguna untuk gugus gliserol molekul lemak. Sehingga secara tidak langsung insulin meningkatkan cadangan lemak

2525

Protein Glucose TranspoterProtein Glucose Transpoter

Karena pada dasarnya membran sel tidak permeabel Karena pada dasarnya membran sel tidak permeabel terhadap glukosa sehingga dibutuhkan protein carrier terhadap glukosa sehingga dibutuhkan protein carrier (pembawa) khusus. Yang dikenal dengan Glucose (pembawa) khusus. Yang dikenal dengan Glucose Transporter (GLUT), lihat tabel 15-4. Transporter (GLUT), lihat tabel 15-4.

GLUT-1 dan GLUT-3 yang punya afinitas tinggi GLUT-1 dan GLUT-3 yang punya afinitas tinggi (sehingga mampu mengangkut glukosa dalam kondisi (sehingga mampu mengangkut glukosa dalam kondisi hipoglikemia sekalipun) sangat penting bagi otak yang hipoglikemia sekalipun) sangat penting bagi otak yang membutuhkan banyak glukosa. Sedang asupan ke hati membutuhkan banyak glukosa. Sedang asupan ke hati dan sel pankreas yang difasilitasi oleh GLUT-2 (yang dan sel pankreas yang difasilitasi oleh GLUT-2 (yang berafinitas rendah), baru efektif pada kondisi kadar berafinitas rendah), baru efektif pada kondisi kadar glukosa darah yang tinggi, hal ini menjelaskan mengapa glukosa darah yang tinggi, hal ini menjelaskan mengapa sekresi insulin oleh pankreas dan uptake glukosa oleh sekresi insulin oleh pankreas dan uptake glukosa oleh hepatosit (sel hati) baru terjadi saat kadar glukosa darah hepatosit (sel hati) baru terjadi saat kadar glukosa darah tinggi.tinggi.

GLUT 4 & GLUT 5 punya afinitas mediumGLUT 4 & GLUT 5 punya afinitas medium

2626

2727

Insulin Deficiency (Insulin Lack – Diabetes Mellitus)Insulin Deficiency (Insulin Lack – Diabetes Mellitus)

In the Liver Muscle Adipose Tissue

• Activated enzim phosphorylase → splitting of glicogen into glucose phosphate

• Activated glucose phosphatase →

phosphat

glucose

diffuse back in the blood

glukoneogenesis

Hiperglycemia

Blood amino acid

• Up take glucose ↓

Intra cellular glucose deficience

• Amino acid up take ↓

• Protein degradation ↑

• Up take glucose ↓

•Synthesis triglycerides ↓

• Lipolisis ↑

Blood fatty acid ↑

• Alternative energy source

2828

Alternative energy source

Excess of fatty acid in plasmaConversion in liver into :

• Phospholipid

• Cholesterol

• Triglycerida

• Discharged into blood : high concentration lipid in the lipoprotein

• Development Atherosclerosis in people with serious DM

• Microangiophaty (Retina, neurophaty, ren glomerulus)

• Macroangiophaty (Intork, Stroke)

2929

Insulin Lack – Insulin Deficiency Insulin Lack – Insulin Deficiency (Diabetes Mellitus)(Diabetes Mellitus)

Excess fatty acid Excess fatty acid → → Alternative energyAlternative energy

Transport mitochondriaTransport mitochondria

Beta oksidasi fatty acidBeta oksidasi fatty acid

Releasing extrim acetyl Co A Releasing extrim acetyl Co A → → used energy to used energy to the pheripheral cell the pheripheral cell

3030

Excess acetyl Co A is condented form aceto acetic acidExcess acetyl Co A is condented form aceto acetic acid

Released circulating blood Released circulating blood

Aceto acetic acid cannot be metabolized by the tissueAceto acetic acid cannot be metabolized by the tissue Some of the aceto acetic acid is converted into Some of the aceto acetic acid is converted into ββ

hidroxybutyric acid and acetone hidroxybutyric acid and acetone These substances called ketone bodies (KB)These substances called ketone bodies (KB) Large quantities KB in body fluid called ketosisLarge quantities KB in body fluid called ketosis Large aceto acetic acid and Large aceto acetic acid and ββ hidroxybutyric acid hidroxybutyric acid

cause severe acidosis and coma with often lead to cause severe acidosis and coma with often lead to deathdeath

3131

Efek Insulin terhadap Pertumbuhan

Insulin bekerja secara sinergis dengan growth Hormon, seperti diketahui bahwa fungsi insulin untuk meningkatkan metabolisme sintesis (anabolisme) protein yang penting bagi pertumbuhan.

Berikut ini (tabel 15-3) disajikan ringkasan Efek-efek Endokrin dari Insulin

3232

3333

Peran Insulin dalam Pengalihan Metabolisme Peran Insulin dalam Pengalihan Metabolisme Karbohidrat dan Lipid :Karbohidrat dan Lipid :

Bila kadar glukosa rendah, maka sekresi insulin Bila kadar glukosa rendah, maka sekresi insulin ditekan, dan sekresi glukagon meningkat dan ditekan, dan sekresi glukagon meningkat dan sumber energi banyak diperoleh dari lemak sumber energi banyak diperoleh dari lemak kecuali otakkecuali otak

Bila kadar glukosa tinggi, sekresi insulin Bila kadar glukosa tinggi, sekresi insulin meningkat, glukosa/KH lebih banyak digunakan, meningkat, glukosa/KH lebih banyak digunakan, kelebihannya disimpan dalam bentuk glikogen kelebihannya disimpan dalam bentuk glikogen hati dan otot, serta lemak pada hati dan hati dan otot, serta lemak pada hati dan adiposa.adiposa.

3434

Saat hipoglikemia, sekresi growth hormon dan Saat hipoglikemia, sekresi growth hormon dan kortisol meningkat, tapi efek keduanya lambatkortisol meningkat, tapi efek keduanya lambat

Epinefrin mampu meningkatkan konsentrasi Epinefrin mampu meningkatkan konsentrasi glukosa saat stres (kerja fisik, syok sirkulasi, glukosa saat stres (kerja fisik, syok sirkulasi, kecemasan dan ketegangan), lewat rangsangan kecemasan dan ketegangan), lewat rangsangan saraf simpatis, namun juga meningkatkan saraf simpatis, namun juga meningkatkan konsentrasi asam lemak dalam plasma lewat konsentrasi asam lemak dalam plasma lewat glikogenolisis dan lipolisis. Secara kuantitatif glikogenolisis dan lipolisis. Secara kuantitatif peningkatan asam lemak lebih besar dari peningkatan asam lemak lebih besar dari glukosa.glukosa.

3535

II. H GlukagonII. H Glukagon

Fungsi hormon ini untuk meningkatkan glukosa darah, Fungsi hormon ini untuk meningkatkan glukosa darah, sehingga antagonis dengan insulinsehingga antagonis dengan insulinMekanisme Kerja :Mekanisme Kerja :

Glukagon berikatan dengan receptor membran, mengaktifkan Glukagon berikatan dengan receptor membran, mengaktifkan adenil siklase pada membran sel hepatositadenil siklase pada membran sel hepatosit

TerbentukTerbentuk

cAMP ( Cyclic Adenosin Monophospat )cAMP ( Cyclic Adenosin Monophospat )

MengaktifkanMengaktifkan

Protein pengatur Protein pengatur Protein KinaseProtein Kinase

MengaktifkanProtein KinaseMengaktifkanProtein Kinase

3636

Mengaktifkan fosforilisase b kinaseMengaktifkan fosforilisase b kinase

Merubah fosforilisase b menjadi fosforilisaseaMerubah fosforilisase b menjadi fosforilisasea

Meningkatkan pemecahan glikogen menjadi glukosa-1-fosfatMeningkatkan pemecahan glikogen menjadi glukosa-1-fosfat

Selanjutnya mengalami defosforilisasi dan glukosa dilepaskan Selanjutnya mengalami defosforilisasi dan glukosa dilepaskan dari sel-sel hatidari sel-sel hati

Efek Metabolisme GlukagonEfek Metabolisme Glukagon : : Meningkatkan glikogenolisis ( pemecahan glikogen jadi Meningkatkan glikogenolisis ( pemecahan glikogen jadi

glukosa )glukosa ) Meningkatkan glukoneogenesisMeningkatkan glukoneogenesis Meningkatkan lipolisis ( pemecahan lemak jadi as. lemak ), Meningkatkan lipolisis ( pemecahan lemak jadi as. lemak ),

meningkatkan persediaan as. lemakmeningkatkan persediaan as. lemak

3737

Menghambat penyimpanan TG oleh hati. Dalam dosis besar efeknya :

Meningkatkan kekuatan jantung Menghambat sekresi lambung Meningkatkan sekresi empedu

Pengaturan Sekresi Glukagon Peningkatan glukosa darah menghambat sekresi

glukagon Asam amino merangsang sekresi glukagon,

sehingga memacu konversi asam amino menjadi glukosa

Kerja fisik merangsang sekresi glukagon

3838

III. H. SomatostatinIII. H. Somatostatin

Seperti 2 hormon sebelumnya, somatostatin merupakan polipetida dengan BM rendah, dan half –lifenya hanya 2 menit.

Faktor-faktor yang merangsang sekresi somatostatin :

a. Naiknya glukosa darah

b. Naiknya as. amino

c. Naiknya as. lemak

d. Naiknya hormon pencernaan yang disekresi upper GI sebagai respon asupan makanan.

3939

Efek Somatostatin : Secara parakrin menekan sekresi insulin dan

glukagon Menurunkan motalitas lambung, duodenum dan

kandung empedu Mengurangi sekresi & absorbsi dlm saluran cerna. Sehingga peran utama somatosatin adalah

meningkatkan waktu assimilasi dari usus ke darah, menurunkan penggunaan nutrisi yang diabsorbsi jaringan, sehingga mencegah pemakaian makanan secara cepat dan membuat makanan tersedia dalam waktu lama.

Substansi somatostatin mirip hormon penghambat Growth Hormon.

4040

Diabetes MilitusDiabetes Militus

Diabetes Militus merupakan suatu kondisi dimana Diabetes Militus merupakan suatu kondisi dimana tubuh gagal meregulasi hiperglikemia yang tubuh gagal meregulasi hiperglikemia yang kronis, artinya DM bukan hanya berarti defisiensi kronis, artinya DM bukan hanya berarti defisiensi sekresi insulin.sekresi insulin.Pembagian :Pembagian :

1.1. DM tipe 1/Beta Cell Destruction leading to DM tipe 1/Beta Cell Destruction leading to absolut deficiency (dulu disebut IDDM = Insulin absolut deficiency (dulu disebut IDDM = Insulin Dependent DM)Dependent DM)

2.2. DM tipe 2 (Dulu disebut NIDDM = Non Insulin DM tipe 2 (Dulu disebut NIDDM = Non Insulin Dependent DM)Dependent DM)

4141

1.1. DM tipe 1/Beta Cell Destruction leading to absolut DM tipe 1/Beta Cell Destruction leading to absolut deficiency (dulu disebut IDDM = Insulin Dependent deficiency (dulu disebut IDDM = Insulin Dependent DM)DM)..

Pada kondisi ini sel beta rusak sehingga tak Pada kondisi ini sel beta rusak sehingga tak mampu memproduksi insulin, sehingga untuk mampu memproduksi insulin, sehingga untuk kebutuhannya tergantung asupan dari luar. Terjadi kebutuhannya tergantung asupan dari luar. Terjadi sejak sejak usia bayi dan anak-anak.usia bayi dan anak-anak. Biasanya Biasanya penderita kurus, karena terjadi lipolisis dan penderita kurus, karena terjadi lipolisis dan glukoneogenesis dari lemak, akibat tidak adanya glukoneogenesis dari lemak, akibat tidak adanya insulin. Penyebab:insulin. Penyebab:

Immune Mediated (penyakit autoimun)Immune Mediated (penyakit autoimun) Idiopatik (tak diketahui)Idiopatik (tak diketahui) DM tipe I cepat menjadi hiperglikemia berat dan DM tipe I cepat menjadi hiperglikemia berat dan

keto acidosis keto acidosis

4242

2.2. DM tipe 2 (Dulu disebut NIDDM = Non Insulin DM tipe 2 (Dulu disebut NIDDM = Non Insulin Dependent DM)Dependent DM)

Pada kondisi ini tubuh masih mampu memproduksi Pada kondisi ini tubuh masih mampu memproduksi insulin. insulin. Onsetnya pada usia dewasaOnsetnya pada usia dewasa. Penyebab :. Penyebab :

Dominan insulin resisten + defisiensi insulin Dominan insulin resisten + defisiensi insulin relatif.relatif. Hal ini dihubungkan dengan pada Hal ini dihubungkan dengan pada penderita obese yang mengalami penurunan penderita obese yang mengalami penurunan jumlah receptor insulin, sehingga walaupun jumlah receptor insulin, sehingga walaupun kadar insulin normal/meningkat, penderita tetap kadar insulin normal/meningkat, penderita tetap hiperglikemia. Faktor lain yang berpengaruh hiperglikemia. Faktor lain yang berpengaruh terhadap resistensi adalah faktor genetik dan terhadap resistensi adalah faktor genetik dan lingkungan.lingkungan.

Dominan gangguan sekresi + insulin Dominan gangguan sekresi + insulin resisten.resisten.

4343

3.3. Gestasional Diabetes Militus ( GDM )Gestasional Diabetes Militus ( GDM )

Intoleransi glukosa pada saat hamilIntoleransi glukosa pada saat hamil

4.4. DM tipe lain :DM tipe lain : Defek genetik fungsi sel BetaDefek genetik fungsi sel Beta Defek genetik insulin actionDefek genetik insulin action Penyakit pankreas eksokrinPenyakit pankreas eksokrin EndokrinopatiEndokrinopati Drug or chemical inducedDrug or chemical induced InfeksiInfeksi Uncommon forms immune mediated diabetesUncommon forms immune mediated diabetes Sindrom genetik yang lain yang terkait dengan Sindrom genetik yang lain yang terkait dengan

DMDM

4444

Type II Diabetes – Resistance to the Type II Diabetes – Resistance to the metabolic effects of insulin metabolic effects of insulin

Diabetes mellitus tipe II jauh lebih besar Diabetes mellitus tipe II jauh lebih besar dibanding DM tipe I 90% kasus DMdibanding DM tipe I 90% kasus DM

Diabetes mellitus tipe II timbulnya setelah usia Diabetes mellitus tipe II timbulnya setelah usia 30 tahun antara 50–60 tahun, meningkat secara 30 tahun antara 50–60 tahun, meningkat secara gradualgradual

4545

Ada tendensi yang berhubungan dengan Ada tendensi yang berhubungan dengan prevalensi kegemukan (prevalensi kegemukan (obesityobesity))

Merupakan risk factor yang sangat penting Merupakan risk factor yang sangat penting timbulnya DM tipe II pada anak yang berlanjut timbulnya DM tipe II pada anak yang berlanjut pada dewasapada dewasa

4646

Obesity, insulin resistance and “metabolic Obesity, insulin resistance and “metabolic syndrome” biasanya mendahului perkembangan syndrome” biasanya mendahului perkembangan DM tipe IIDM tipe IIDM tipe II sangat berbeda dengan DM tipe I DM tipe II sangat berbeda dengan DM tipe I

yaitu terjadi peningkatan plasma insulin yaitu terjadi peningkatan plasma insulin (hyperinsulinemia)(hyperinsulinemia)

Terjadi sebagai kompensasi respon sel beta Terjadi sebagai kompensasi respon sel beta akibat penurunan sensitivitas efek insulin akibat penurunan sensitivitas efek insulin pada target sel yang dikenal dengan pada target sel yang dikenal dengan resistensi insulinresistensi insulin

4747

Penurunan sensitivitas insulin berpengaruh Penurunan sensitivitas insulin berpengaruh terhadap penggunaan karbohidrat dan terhadap penggunaan karbohidrat dan penimbunan terjadi, peningkatan glukosa darah penimbunan terjadi, peningkatan glukosa darah dan terjasi kompensasi peningkatan sekresi dan terjasi kompensasi peningkatan sekresi insulininsulin

Perkembangan insulin resisten dan gangguan Perkembangan insulin resisten dan gangguan metabolisme glukosa terus berkembang yang metabolisme glukosa terus berkembang yang dimulai dari excess kegemukan.dimulai dari excess kegemukan.

Mekanisme hubungan obesitas dengan Mekanisme hubungan obesitas dengan resistensi insulin belum ada kejelasanresistensi insulin belum ada kejelasan

Beberapa penelitian meyakini terjadinya Beberapa penelitian meyakini terjadinya penurunan jumlah reseptor insulin pada otot penurunan jumlah reseptor insulin pada otot skalet, liver dan jaringan lemak pada orang skalet, liver dan jaringan lemak pada orang gemuk dibanding orang kurusgemuk dibanding orang kurus

4848

Insulin resisten merupakan bagian tahapan Insulin resisten merupakan bagian tahapan kelainan yang disebut “metabolic syndrome”. kelainan yang disebut “metabolic syndrome”.

Metabolic syndrome meliputi :Metabolic syndrome meliputi :

1.1. Obesitas (kegemukan), terutama penimbunan Obesitas (kegemukan), terutama penimbunan lemak abdomenlemak abdomen

2.2. Insulin resistanceInsulin resistance

3.3. Hiperglikemia pada puasaHiperglikemia pada puasa

4949

4.4. Lemak darah abnormal berupa :Lemak darah abnormal berupa :• Peningkatan trigliserida darah danPeningkatan trigliserida darah dan• Penurunan HDL (High Density Penurunan HDL (High Density

Lipoprotein) kolesterolLipoprotein) kolesterol

5.5. HipertensiHipertensi

5050

Pengaruh resistensi insulin dalam memberi Pengaruh resistensi insulin dalam memberi kontribusi beberapa metabolik sindrom belum kontribusi beberapa metabolik sindrom belum jelas. Yang jelas resistensi insulin sebagai jelas. Yang jelas resistensi insulin sebagai penyebab utama peningkatan glukosa darah. penyebab utama peningkatan glukosa darah.

Sebagian besar berpendapat akibat dari Sebagian besar berpendapat akibat dari metabolik sindrome adalah penyakit jantung metabolik sindrome adalah penyakit jantung termauk didalamnya atherosclerosis dan termauk didalamnya atherosclerosis dan berbagai kerusakan organ tubuhberbagai kerusakan organ tubuh

5151

Faktor lain yang dapat menyebabkan insulin Faktor lain yang dapat menyebabkan insulin resistensi pada Diabetes Mellitus IIresistensi pada Diabetes Mellitus IIo Pada umunya penderita DM II adalah Pada umunya penderita DM II adalah

overweight atau terjadi penimbunan lemak overweight atau terjadi penimbunan lemak viseral (abdomen) terjadi insulin resistensi viseral (abdomen) terjadi insulin resistensi yang berat dan DM II dapat juga terjadi yang berat dan DM II dapat juga terjadi perubahan genetik yang menyebabkan insulin perubahan genetik yang menyebabkan insulin tidak berfungsi pada jaringan perifertidak berfungsi pada jaringan perifer

5252

Pada kasus DM II, hiperglikemia sampai 300 – 1200 Pada kasus DM II, hiperglikemia sampai 300 – 1200 mg/dlmg/dl

Karena kondisi kadar glukosa tinggi dalam cairan Karena kondisi kadar glukosa tinggi dalam cairan extracellular, sementara glukosa tidak selalu mudah extracellular, sementara glukosa tidak selalu mudah menembus ke intrasel, maka tekanan osmotik extracell menembus ke intrasel, maka tekanan osmotik extracell yang lebih tinggi akan menarik cairan dari intracell, yang lebih tinggi akan menarik cairan dari intracell, sehingga terjadi sehingga terjadi dehidrasi intracel. dehidrasi intracel. Sementara Sementara masuknya glukosa dalam urin meningkatkan tekanan masuknya glukosa dalam urin meningkatkan tekanan osmotik urin, sehingga terjadi osmotik diuresis, osmotik urin, sehingga terjadi osmotik diuresis, sehingga terjadi sehingga terjadi dehidrasi ekstracell. dehidrasi ekstracell. Keduanya dapat Keduanya dapat berakhir sebagai berakhir sebagai shock hipovolemikshock hipovolemik. (gangguan . (gangguan sirkulasi akibat voum intravascular yang menurun sirkulasi akibat voum intravascular yang menurun drastis)drastis)

5353

Meningkatnya as.lemak darah, serta kolestrol, fosfolipid dan lipoprotein darah secara kronis memacu angiopati (kelainan pembuluh darah) seperti atherosclerosis : mikroangiopati : pada kapiler retina, ginjal makroangiopati : prinsipnya atherosclerosis

yang dipercepat, komplikasinya berupa penyakit jantung koroner dan stroke.

Berkurangnya protein Pada batasan tertentu glukosa yang memasuki

tubulus ginjal akan diresorbsi kembali, namun bila kadar glukosa darah lebih dari 180 mg/dl maka ada sebagian glukosa yang gagal diresorbsi dan masuk ke urin.

5454

Kadar glukosa darah tinggi dalam waktu lama Kadar glukosa darah tinggi dalam waktu lama juga menyebabkan kerusakan berbagai juga menyebabkan kerusakan berbagai jaringan, contoh : Neurophaty perifer jaringan, contoh : Neurophaty perifer menyebabkan gangguan fungsi saraf perifer dan menyebabkan gangguan fungsi saraf perifer dan autonomik nervous sistem terganggu dan autonomik nervous sistem terganggu dan banyak komplikasi kronis akibat DM II yang tidak banyak komplikasi kronis akibat DM II yang tidak terkontrol terkontrol

Contohnya : Gangguan refleks kardiovaskuler, Contohnya : Gangguan refleks kardiovaskuler, gangguan pengendalian kandung kencing, gangguan pengendalian kandung kencing, penurunan sensitivitas pada ekstrimitas dan penurunan sensitivitas pada ekstrimitas dan kelainan lain akibat kerusakan saraf tepikelainan lain akibat kerusakan saraf tepi

5555

Mekanisme yang pasti kerusakan jaringan pada Mekanisme yang pasti kerusakan jaringan pada DM belum diketahui, ada kemungkinan DM belum diketahui, ada kemungkinan terjadinya multiple efek pada hiperglikemia dan terjadinya multiple efek pada hiperglikemia dan metabolisme protein yang abnormal pada endotil metabolisme protein yang abnormal pada endotil dan otot polos, pembuluh darah seperti yang dan otot polos, pembuluh darah seperti yang terjadi pada jaringan lain terjadi pada jaringan lain

Sebagai tambahan, hipertensi, menyebabkan Sebagai tambahan, hipertensi, menyebabkan sekunder injury dan arterosclerosis, juga sekunder injury dan arterosclerosis, juga sekunder menyebabkan kelainan metabolisme sekunder menyebabkan kelainan metabolisme lemak yang berkembang selalu pada DM dan lemak yang berkembang selalu pada DM dan memperberat kerusakan jaringan akibat memperberat kerusakan jaringan akibat hiperglikemia hiperglikemia

5656

Komplikasi Komplikasi

Kronis DMKronis DM

5757

5858

Koma pada DM :Koma pada DM :

a. a. Koma KetoAcidosis DiabetikKoma KetoAcidosis Diabetik

Disebabkan karena ketoacidosis. Dapat dipicu Disebabkan karena ketoacidosis. Dapat dipicu oleh renal failure, hearth failure, pneumonia, oleh renal failure, hearth failure, pneumonia, stroke, infark myocard, luka bakar dan operasi. stroke, infark myocard, luka bakar dan operasi. Terjadi pada DM tipe ITerjadi pada DM tipe I

b. Koma Hiperglikemia Hiperosmolar Non Ketotikb. Koma Hiperglikemia Hiperosmolar Non Ketotik

Pemicu sama, disebabkan karena kondisi Pemicu sama, disebabkan karena kondisi hiperglikemia-hiperosmolar yang berakibat hiperglikemia-hiperosmolar yang berakibat shockshock

5959

c. Koma Hipoglikemikc. Koma Hipoglikemik

Karena pemakaian berlebihan insulin, atau obatKarena pemakaian berlebihan insulin, atau obat

DMDM

d. Acidosis Laktatd. Acidosis Laktat

Seperti diketahui bawa metabolisme anaerob Seperti diketahui bawa metabolisme anaerob

(yang dipicu stres, sakit berat) dari glukosa (yang dipicu stres, sakit berat) dari glukosa

menghasilkan asam laktat, terutama pada kondisi menghasilkan asam laktat, terutama pada kondisi

hiperglikemia.hiperglikemia.

Pada kondisi acidosis ditandai dengan Pada kondisi acidosis ditandai dengan pernafasan kusmaul (cepat dan dalam), selain itu pernafasan kusmaul (cepat dan dalam), selain itu pada ketoacidosis ditandai pula dengan pernafasan pada ketoacidosis ditandai pula dengan pernafasan bau aseton bau aseton

6060

Gejala Patologis Insufiensi Insulin (TRIAS DM) Gejala Patologis Insufiensi Insulin (TRIAS DM)

Poliuria (pengeluaran urin berlebihan), akibat diuresis osmotik glukosa dalam tubulus ginjal

Polidipsia (banyak minum), akibat dehidrasi yang disebabkan poliuri

Polifagia (banyak makan), akibat gangguan penyimpanan glikogen dan deposit lemak, penderita jadi kurus, sehingga mendorong banyak makan

Astenia (kurangnya energi), terutama karena hilangnya protein dan berkurangnya penggunanaan karbohidrat sebagai energi

6161

Kriteria Diagnosis

Glukosa urin Glukosa darah sewaktu/acak (GDA) Glukosa Darah Puasa/ I (GD I), penderita disuruh

puasa 8 jam sebelum diperiksa, parameter terbaik untuk menilai produksi insulin basal

Glukosa darah 2 jam post pandrial (GD 2 jamPP/ GD II) atau Uji Toleransi Glukosa. Penderita dari uji GD I diberi muatan glukosa 75 gr terlarut dalam air, lalu 2 jam kemudian baru diperiksa. Parameter untuk menilai kemampuan produksi insulin post pandrial.

6262

Selanjutnya lihat tabel di bawah iniSelanjutnya lihat tabel di bawah ini : :

1.1. Symptoms + dan casual plasma glucose > 200 mgSymptoms + dan casual plasma glucose > 200 mg% (11,1 mmol. L)/ GD sewaktu/acak % (11,1 mmol. L)/ GD sewaktu/acak atauatau

2.2. GD Puasa (GD 1) GD Puasa (GD 1) ≥ 126 mg% (7,0 mmol/L) ≥ 126 mg% (7,0 mmol/L) atauatau

3.3. GD 2 jam PP (post pandrial)/ GD 2 ≥ 200 mg% GD 2 jam PP (post pandrial)/ GD 2 ≥ 200 mg% atau setelah pemberian 75 g glukosa (OGTT)atau setelah pemberian 75 g glukosa (OGTT)

6363

Kriteria Laboratorium DM tipe I dan IIKriteria Laboratorium DM tipe I dan II

DM tipe I :DM tipe I :

GD I > 230 mg/dlGD I > 230 mg/dl

GD II > 260 mg/dlGD II > 260 mg/dl

DM tipe II :DM tipe II :

GD I >470 mg/dlGD I >470 mg/dl

GD II > 730 mg/dlGD II > 730 mg/dl

6464

HbA1C,HbA1C,

Glikosilasi Hb oleh glukosa dalam waktu Glikosilasi Hb oleh glukosa dalam waktu kronis akan menimbulkan bekas. Hal ini dapat kronis akan menimbulkan bekas. Hal ini dapat dimanfaatkan untuk menilai dimanfaatkan untuk menilai kepatuhan kepatuhan penderita terhadap terapi DMpenderita terhadap terapi DM. Sehingga bisa . Sehingga bisa saja penderita melakukan pemeriksaan gula saja penderita melakukan pemeriksaan gula darah dengan hasil normal (karena sebelum tes darah dengan hasil normal (karena sebelum tes minum obat), tetapi selama 2 bulan sebelumnya minum obat), tetapi selama 2 bulan sebelumnya gula darah penderita tidak terkontrol.gula darah penderita tidak terkontrol.

6565

Konsentrasi HbA1c merupakan indikator rataKonsentrasi HbA1c merupakan indikator rata22 konsentrasi glukosa dalam 3 bulan terakhir. konsentrasi glukosa dalam 3 bulan terakhir. HbA1c berguna untuk menyatakan keadaan HbA1c berguna untuk menyatakan keadaan disglikemi karena pemeriksaan ini mudah disglikemi karena pemeriksaan ini mudah dilakukan, lebih akurat, stabil, menyenangkan, dilakukan, lebih akurat, stabil, menyenangkan, lebih cepat dan tidak memerlukan puasa dan lebih cepat dan tidak memerlukan puasa dan TTGO.TTGO.

6666

Terapi Medis :Terapi Medis :

1.1. Diet :Diet :• Rendah kaloriRendah kalori• Rendah lemakRendah lemak• Tinggi serat (mengikat lemak sehingga Tinggi serat (mengikat lemak sehingga

meminimalkan absorbsi, mengenyangkan, meminimalkan absorbsi, mengenyangkan, memperlambat absorbsi)memperlambat absorbsi)

2.2. ExerciseExercise (Disarankan olah raga aerobic (Disarankan olah raga aerobic))

6767

3. Oral diabetes medications : Gol. Sulfonilurea

Mekanisme kerja : menutup saluran Kalium , sehingga terjadi depolarisasi sel B, yang memungkinkan Ca masuk dan aktif membantu pelepasan insulin.

Gol. Biguanida

Mekanisme kerja sedikit mirip, tapi sering menyebabkan acidosisi laktat, sekarang sudah tidak digunakan

6868

4.4. Insulin :Insulin : Perlu diketahui, apakah kelainan rilis insulin Perlu diketahui, apakah kelainan rilis insulin

pada sekresi basal insulin atau post pandrial pada sekresi basal insulin atau post pandrial insulin, bila kelainan pada :insulin, bila kelainan pada :

Basal insulin : diberi long akting insulin, Basal insulin : diberi long akting insulin, untuk mengendalikan kadar basal insulin untuk mengendalikan kadar basal insulin sepanjang hari.sepanjang hari.

PP insulin : diberi short acting insulin, tiap PP insulin : diberi short acting insulin, tiap kali makan (makan yg 3x/hr).kali makan (makan yg 3x/hr).

6969

Terapi bisa kombinasi antara short acting dan Terapi bisa kombinasi antara short acting dan long acting insulin bila keduanya terganggulong acting insulin bila keduanya terganggu

Terapi ini diberikan bila ke 3 tindakan di atas Terapi ini diberikan bila ke 3 tindakan di atas telah diambil dan gagal meregulasi glukosa telah diambil dan gagal meregulasi glukosa darah darah

7070

Penderita bisa terjatuh pada kondisi shock/renjatan insulin bila kadar gula darah mencai 20-50 mg/dl (mengingat glukosa sumber energi utama otak) penderita bisa kejang klonik sampai koma. Bahkan sejak GD 50-70 mg/dl, sistem syaraf pusat menjadi iritabel, halusinasi, gemetaran dan cemas serta banyak keringat.

Tx Koma hipoglikemik : Glukosa intra vena dalam jumlah besar Dapat diberi glukagon.