Imunologi Dasar : Superantigen

Superantigens (sags) adalah kelas antigen yang menyebabkan aktivasi on-spesifik  T-sel,

berakibat aktivasi sel T oligoclonal dan pengeluaran masif sitokin rilis Sags dapat diproduksi

oleh patogen mikroba (termasuk virus , Mycoplasma , dan bakteri ) sebagai mekanisme

pertahanan terhadap sistem kekebalan tubuh. Dibandingkan dengan antigen normal yang

diinduksi  respon sel T 0,001-0,0001% dari tubuh sel T diaktifkan, sags mampu mengaktifkan

hingga 20% dari tubuh T-sel. Selain itu, Anti- CD3 dan Anti- CD28 Antibodi ( CD28-

SuperMAB) juga telah terbukti superantigens sangat ampuh (dan dapat mengaktifkan hingga

100% sel T.

Banyaknya ativated T-cells generates menghasilkan respon imun yang besar yang tidak spesifik

untuk setiap tertentu epitop pada SAG sehingga melemahkan salah satu kekuatan fundamental

dari sistem imun adaptif , yaitu kemampuannya untuk menargetkan antigen dengan kekhususan

tinggi.  Lebih penting lagi, sejumlah besar sel T teraktivasi mensekresi sejumlah besar sitokin

(yang paling penting adalah TNF-alpha ).  TNF-alpha ini sangat penting sebagai bagian dari

respon inflamasi tubuh, dan dalam keadaan normal (di mana dilepaskan secara lokal di tingkat

rendah) membantu patogen sistem kekebalan kekalahan. Namun ketika dirilis secara sistemik

dalam darah dan kadar tinggi (karena massa sel T aktivasi yang dihasilkan dari SAG mengikat),

dapat menyebabkan gejala parah dan mengancam jiwa, termasuk syok dan kegagalan organ

multiple .

Struktur Sags diproduksi secara intraseluler oleh bakteri dan dilepaskan terhadap infeksi sebagai

racun matang ekstraseluler.  Urutan toksin ini relatif dilestarikan antara subkelompok yang

berbeda.  Lebih penting dari homologi urutan, struktur 3D sangat mirip antara sags berbeda

mengakibatkan efek fungsional serupa di antara kelompok yang berbeda.

Struktur kristal dari enterotoksin mengungkapkan bahwa mereka yang kompak, ellipsoid protein

berbagi pola dua domain karakteristik lipat terdiri dari NH2-terminal β barel globular domain

dikenal sebagai oligosakarida / oligonukleotida kali lipat, panjang α-heliks yang membentang

diagonal tengah molekul, dan terminal domain COOH bulat.   Domain memiliki daerah mengikat

untuk histokompatibilitas Kompleks Mayor Kelas II ( MHC Kelas II ) dan reseptor sel T (TCR),

masing-masing.

Superantigens mengikat pertama yang MHC kelas II dan kemudian berkoordinasi untuk alpha

variabel atau rantai beta dari T-sel Reseptor (TCR)

Sags menunjukkan preferensi untuk HLA-DQ bentuk molekul. Binding rantai α-SAG

menempatkan pada posisi yang tepat untuk mengkoordinasikan dengan TCR.

Tidak seperti umumnya, sags menempel pada polimorfik MHC kelas II β-rantai dalam sebuah

interaksi dimediasi oleh seng kompleks koordinasi ion antara tiga residu SAG dan wilayah yang

sangat lestari dari HLA-DR rantai β. Penggunaan ion seng dalam memimpin mengikat interaksi

afinitas yang lebih tinggi. Beberapa sags staphylococcal mampu silang molekul MHC dengan

mengikat kedua rantai α dan β.  Mekanisme ini merangsang sitokin ekspresi dan rilis pada

antigen presenting sel serta merangsang produksi molekul costimulatory yang memungkinkan sel

untuk mengikat dan mengaktifkan sel T lebih efektif.

Sebuah SAG diberikan dapat mengaktifkan sebagian besar penduduk T-sel karena repertoar T-

sel manusia terdiri hanya sekitar 50 jenis unsur Vβ dan beberapa sags mampu mengikat beberapa

jenis daerah VB. Interaksi ini sedikit bervariasi di antara berbagai kelompok sags. Variabilitas di

antara orang yang berbeda dalam jenis sel T daerah yang lazim menjelaskan mengapa beberapa

orang merespon lebih kuat terhadap sags tertentu. Kelompok I sags menghubungi Vβ pada

CDR2 daerah dan kerangka molekul. Sags dari Kelompok II berinteraksi dengan wilayah Vβ

menggunakan mekanisme yang konformasi -dependen.  Interaksi ini adalah untuk bagian yang

paling independen dari asam amino tertentu Vβ samping rantai.  Hal itu menggantikan peptida

antigenik jauh dari TCR dan circumvents mekanisme normal untuk T-sel aktivasi.

SEC3 (yellow) complexed with an MHC class II molecule (green & cyan).

Kekuatan biologis dari SAG (kemampuannya untuk merangsang) ditentukan oleh nya afinitas

untuk TCR. Sags dengan afinitas tertinggi untuk TCR mendapat respon yang kuat.  SPMEZ-2

adalah SAG paling ampuh ditemukan sampai saat ini.

T-sel signaling The SAg menghubungkan MHC dan TCR menginduksi jalur sinyal yang

mengakibatkan proliferasi sel dan produksi sitokin.  Rendahnya tingkat Zap-70 telah ditemukan

di T-sel diaktifkan oleh sags, menunjukkan bahwa jalur sinyal normal sel T aktivasi terganggu.   

Hal ini diduga bahwa Fyn bukan LCK diaktifkan oleh tirosin kinase , yang menyebabkan induksi

adaptif anergi.  Kedua protein kinase C dan jalur jalur protein tirosin kinase diaktifkan, sehingga

upregulating produksi sitokin proinflamasi.

Jalur sinyal alternatif ini merusak kalsium / kalsineurin dan Ras / MAPkinase jalur sedikit, tetapi

memungkinkan untuk respon inflamasi terfokus.

Skema MHC class II.

Efek langsung

Stimulasi Sag antigen sel peyaji dan T-sel menghasilkan tanggapan yang terutama inflamasi,

difokuskan pada aksi Th1 T-helper sel. Beberapa produk utama IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α ,

interferon gamma (IFN-γ), makrofag inflamasi protein 1α (MIP-1α), MIP-1β, dan monosit

chemoattractant protein 1 ( MCP-1 ). Mekanisme ini tidak terkoordinasi berlebihan sitokin,

(terutama TNF-α), overloads tubuh dan menghasilkan ruam, demam , dan dapat menyebabkan

multi-organ, koma kegagalan dan kematian.

Penghapusan atau anergi dari diaktifkan T-sel berikut infeksi. Hal itu adalah hasil dari produksi

IL-10 dari kontak yang terlalu lama racun. IL-10 downregulates produksi, IL-2 MHC kelas II,

dan molekul costimulatory di permukaan APC. Efek ini menghasilkan sel memori yang tidak

responsif terhadap stimulasi antigen.

Salah satu mekanisme dimana hal ini mungkin melibatkan sitokin penekanan sel-T. Silang MHC

juga mengaktifkan jalur sinyal yang menekan hematopoiesis dan meregulasi Fas-mediated

apoptosis .

IFN-α adalah produk lain dari paparan SAG berkepanjangan.  Sitokin ini terkait erat dengan

induksi autoimunitas,  dan penyakit autoimun Penyakit Kawasaki diketahui disebabkan oleh

infeksi Sag.

Sag aktivasi T-sel menyebabkan produksi CD40 ligan yang mengaktifkan beralih isotipe dalam

sel B untuk IgG dan IgM dan IgE .

Untuk meringkas, T-sel dirangsang dan menghasilkan jumlah kelebihan sitokin menghasilkan

sitokin penekanan T-sel dan penghapusan sel diaktifkan kembali sebagai tubuh untuk

homeostasis. Efek toksin dari mikroba dan SAG juga kerusakan jaringan dan sistem organ,

kondisi yang dikenal sebagai Toxic Shock Syndrome .

Jika peradangan awal selamat, sel inang menjadi anergic atau akan dihapus, sehingga sistem

kekebalan tubuh yang terancam.

Superantigenicity independen

Selain aktivitas mitogenik mereka, sags dapat menyebabkan gejala yang merupakan ciri khas

dari infeksi.  Salah satu efek tersebut adalah emesis .Efek ini terasa di kasus keracunan

makanan , ketika SAG bakteri penghasil melepaskan toksin, yang sangat tahan terhadap panas. 

Ada Wilayah ini terdiri dari molekul yang aktif dalam mendorong gastrointestinal toksisitas.

Kegiatan ini juga sangat ampuh , dan jumlah sekecil 20-35ug dari SAG dapat menginduksi

muntah.

Sags mampu merangsang rekrutmen neutrofil ke tempat infeksi dalam cara yang independen dari

sel T stimulasi.  Efek ini disebabkan kemampuan sags untuk mengaktifkan monocytic sel,

menstimulasi pelepasan sitokin TNF-α, yang menyebabkan peningkatan ekspresi molekul adhesi

yang merekrut leukosit ke daerah yang terinfeksi. Hal ini menyebabkan peradangan di paru-paru,

jaringan usus, dan setiap tempat bahwa bakteri telah dijajah .  Sementara sejumlah kecil

peradangan alami dan membantu, berlebihan peradangan dapat menyebabkan kerusakan

jaringan.

Salah satu efek tidak langsung lebih berbahaya dari infeksi Sag menyangkut kemampuan sags

untuk menambah efek endotoksin dalam tubuh.  Hal ini dicapai dengan mengurangi ambang

batas untuk endotoxicity. Schlievert menunjukkan bahwa, bila diberikan conjunctively, efek dari

SAG dan endotoksin yang diperbesar sebanyak 50 000 kali.  Hal ini bisa disebabkan oleh

efisiensi sistem berkurang kekebalan yang disebabkan oleh infeksi Sag. Selain dari sinergis

hubungan antara endotoksin dan SAG, yang “hit ganda” efek dari aktivitas endotoksin dan hasil

SAG dalam efek yang lebih buruk yang yang terlihat pada infeksi bakteri yang khas. Hal ini juga

berimplikasi sags dalam perkembangan sepsis pada pasien dengan infeksi bakteri.

The T-cell receptor complex dengan  TCR-α and TCR-β chains, CD3 dan ζ-chain accessory

molecules.

Penyakit yang berhubungan dengan produksi superantigen

Toxic Shock Syndrome

Penyakit Kawasaki

Eksim

Guttate psoriasis

Rheumatoid arthritis

Diabetes mellitus

Scarlet demam

Nasal polip

Pengobatan

Tujuan utama dari pengobatan adalah menghilangkan mikroba yang memproduksi sags. Hal ini

dicapai melalui penggunaan vasopressors , resusitasi cairan dan antibiotik .

Tubuh secara alami menghasilkan antibodi untuk beberapa sags, dan efek ini dapat ditambah

dengan merangsang sel-B produksi antibodi.

Imunoglobulin kolam dapat menetralisir antibodi spesifik dan mencegah sel T aktivasi.  Antibodi

sintetis dan peptida telah diciptakan untuk meniru SAG-mengikat daerah pada MHC kelas II,

menghalangi interaksi dan mencegah aktivasi sel T.

Imunosupresan juga digunakan untuk mencegah aktivasi sel T dan pelepasan sitokin.

Kortikosteroid digunakan untuk mengurangi efek inflamasi.

Evolusi produksi superantigen SAg

Produksi Sag secara efektif merusak respon kekebalan, yang memungkinkan mensekresi

mikroba SAG yang akan dilakukan dan dikirim dicentang.  Salah satu mekanisme dimana hal ini

dilakukan adalah melalui menginduksi anergi dari T-sel terhadap antigen dan sags.  Lussow dan

MacDonald menunjukkan hal ini dengan sistematis mengekspos hewan terhadap antigen

streptokokus.

Mereka menemukan bahwa paparan antigen lain setelah infeksi SAG gagal mendapatkan respon

imun. Dalam eksperimen lain, Watson dan Lee menemukan bahwa memori T-sel diciptakan oleh

stimulasi antigen yang normal adalah anergic merosot stimulasi dan bahwa memori T-sel dibuat

setelah infeksi SAG adalah anergic untuk semua stimulasi antigen. Mekanisme yang terjadi ini

adalah belum ditentukan. Gen-gen yang mengatur ekspresi SAG juga mengatur mekanisme

penghindaran kekebalan tubuh seperti protein M dan kapsul bakteri ekspresi, mendukung

hipotesis bahwa produksi SAG berkembang terutama sebagai mekanisme penghindaran

kekebalan tubuh.

Bila struktur domain SAG individu telah dibandingkan dengan imunoglobulin protein pengikat

streptokokus (seperti yang racun yang diproduksi oleh E. coli ) ditemukan bahwa domain secara

terpisah menyerupai anggota keluarga-keluarga. Homologi ini menunjukkan bahwa sags

berevolusi melalui rekombinasi dua lebih kecil B-untai motif.

Endogenous SAgs 

Limfosit merangsang kecil (MLS) exotoxins awalnya ditemukan di thymus sel stroma

mencit. Toksin ini dikodekan oleh gen SAG yang dimasukkan ke dalam genom mouse dari virus

tikus tumor mammae ( MMTV ). Kehadiran gen dalam genom tikus memungkinkan tikus untuk

mengekspresikan antigen dalam timus sebagai sarana negatif memilih untuk limfosit dengan

daerah Beta variabel yang rentan terhadap rangsangan oleh SAG virus.  Hasilnya adalah bahwa

tikus adalah kekebalan tubuh terhadap infeksi oleh virus kemudian hari.

Similar endogenous SAg-dependent selection  belum diidentifikasi dalam genom manusia, tetapi

sags endogen telah ditemukan dan diduga memainkan peran integral dalam infeksi virus. Infeksi

oleh virus Epstein-Barr , diketahui menyebabkan produksi SAG dalam sel yang terinfeksi, belum

ada gen untuk racun ditemukan pada genom virus. Virus ini memanipulasi sel yang terinfeksi

untuk mengekspresikan gen sendiri SAG, dan ini membantu untuk menghindari sistem

kekebalan tubuh inang. Hasil serupa ditemukan dengan rabies , sitomegalovirus , dan HIV .