Imunodefisiensi & Autoimun

• Dorta Simamora

Imunodefisiensi

Dorta Simamora

Defenisi

Immunodefisiensi : komponen sistem imun tidak dapat berfungsi secara normal.

Akibatnya, penderita imundefisiensi menjadi lebih rentan terhadap infeksi virus, jamur, bakteri, keganasan, dan infeksi berulang (reaktivasi infeksi laten)

Imunodefisiensi dapat disebabkan oleh penyakit genetik, infeksi atau diperoleh seperti pada AIDS karena HIV.

Sepuluh tanda imunodefisiensi

Jeffrey Modell Foundation

Dua atau lebih gejala dalam satu tahun

Empat atau lebih infeksi telinga dalam setahun

Dua atau lebih infeksi sinus berat dalam setahun

Dua bulan atau lebih pemakaian antibiotik dengan sedikit efek

Dua episode atau lebih pneumonia dalam setahun

Pada bayi terjadi kegagalan peningkatan berat badan dan gagal tumbuh

Abses berulang pada kulit dan organ dalam

Kandidiasis persisten di mulut atau di mana saja usia >1 tahun

Kebutuhan penggunaan antibiotik intravena untuk mengatasi infeksi

Dua atau lebih infeksi dalam termasuk septikemia

Riwayat keluarga dengan imunodefisiensi primer

GANGGUAN FUNGSI SISTEM IMUN dan PENYAKIT YANG MENYERTAI

DEFISIENSI1. Sel B2. Sel T3. Fagosit4. komplemen

• Infeksi bakteri rekuren otitis media, pnemumoniarekuren

• Kerentanan meningkat virus, jamur, dan protozoa• Infeksi sistemik oleh bakteri yang dalam keadaan biasa

mempunyai virulensi rendah, infeksi bakteri piogenikInfeksi bakteri, autoimunitas

PEMBAGIAN DEFISIENSI SISTEM IMUN

• DEFISIENSI IMUN NONSPESIFIK

• DEFISIENSI IMUN SPESIFIK

DEFISIENSI IMUN NONSPESIFIK

1. DEFISIENSI KOMPLEMEN

peningkatan insiden infeksi atau penyakitautoimun Lupus SLE. Defisiensi komplemen infeksi bakteri yang rekuren, sensitivitas terhadap penyakit autoimun. Kebanyakan defisiensi komplemen adalahherediter.

a. DEFISIENSI KOMPLEMEN KONGENITALBiasanya mengakibatkan infeksi yang berulang atau penyakitkompleks imun seperti LES.

b. DEFISIENSI KOMPLEMEN FISIOLOGIK Defisiensi C7, dan C8 peningkatan kerentanan terhadapseptikemi meningokok dan gonokok. Defisiensi komplemen fisiogenik hanya ditemukan pada neonatusyang disebabkan karena kadar C3, C5, & faktor B yang masih rendah.

C3 infeksi mikroba & gangguan opsonisasiC5 infeksi bakteri & gangguan kemotaksis

c. DEFISIENSI KOMPLEMEN DIDAPAT depresi sintesis, misalnya pada sirosis hati dan malnutrisiprotein/kalori

2. DEFISIENSI INTERFERON (IFN) DAN LISOZIMa. DEFISIENSI IFN KONGENITAL

Dapat menimbulkan infeksi mononukleosis yang fatalb. DEFISIENSI IFN DAN LISOZIM DIDAPAT

Dapat ditemukan pada malnutrisi protein / kalori.3. DEFISIENSI NK

a. DEFISIENSI KONGENITALTerjadi pada penderita dengan osteoporosis (defekosteoklas & monosit).

b. DEFISIENSI DIDAPATTerjadi akibat imunosupresi atau radiasi

4. DEFISIENSI SISTEM FAGOSITFagosit dapat menghancurkan mikroorganisme dengan atau

tanpa bantuan komplemen. Defisiensi fagosit sering disertai dengan infeksi berulang

Contoh penyakit defisiensi fagosit : 1. CGD = Chronic Granulomatous Disease

Penyakit X-linked resesif pd usia 2 thn pertama Defek neutrofil tidak mampu membentuk peroksid hidrogen atau metabolit oksigen toksik lainnya.

2. Defisiensi G6PD (Glucose 6 phosphate dehydrogenaseAnemia hemolitik karena defisiensi pembentukan NADPH. Normal fagositosis mengaktifkan NADPH membentuk peroksidase

3. Sindrom lazy Leucocyte jumlah Neutrofil menurun respon kemotaksis tergangggu sehingga rentan terhadap infeksi mikroba Respon inflamasi terganggu.

12

Defisiensi fagosit Disfungsi Fagositosis

• Dapat berkisar dari infeksi kulit ringan sampaiinfeksi sistemik yang berat– Infeksi kulit, furunkulosis, abses visceral atau

perirectal dengan pembentukan granuloma, limfadenitis, ginggivitis

– Penyembuhan luka yang buruk, kurangnya nanah

• Terutama rentan terhadap infeksi bakteri virulen– Staphylococcus spesies– Organisme Gram-negatif

13

II. DEFISIENSI IMUN SPESIFIK

2. DEFISIENSI IMUN KONGENITAL ATAU PRIMER

A. DEFISIENSI IMUN PRIMER B gangguan perkembangan pada sel B.

B. DEFISIENSI IMUN PRIMER SEL TPenderita dengan defisiensi sel T kongenital sangat rentanterhadap infeksi virus, jamur, dan protozoa.

Sel T juga berpengaruh pada sel B, maka defisiensi sel T juga disertai gangguan produksi Ig tidak adanya responsterhadap vaksinasi dan infeksi berulang

KehamilanFetus allograf dengan antigen paternalIg meningkat karena pengaruh estrogen

Usia tahun pertama Antibodi janin disintesis pada awal minggu ke 20, tp

IgG dewasa sekitar usia 5thnBayi prematur lebih mudah terinfeksi karena sedikit

menerima Ig dari ibuUsia Lanjut

Lebih mudah terinfeksi karena atrofi timus dengan fungsi menurun.

Imunodefisiensi spesifik fisiologik

15

I. Imunodefisiensi primer sel Ba. Gangguan perkembangan sel B

ex : - hypogamaglobulinemia (tidak ada Ig/sangat sedikit).- Dalam jumlah normal sel B tidak dapat berkembang

menjadi Sel B yang matur b. Insiden atopy dan penyakit autoimun menjadi meningkatII. Imunodefisiensi primer sel T (infeksi oportunistik)a. Sangat rentan terhadap infeksi virus, jamur dan protozoa.b. Berpengaruh thd aktivasi dan proliferasi sel T

disertai dengan gangguan produksi Ig tidak ada respon thd vaksinasi. ex : sindrom DiGeorge.

c. Insiden terhadap malignanci pada (CVID) Common variable immunodeficiency menjadi tinggi. Ex : Infeksi yang melibatkan THT and lungs (respiratory tract)

ditandai respon Ab depressed, level Ab darah sangat rendah

Imunodefisiensi spesifik

16

III. Defisiensi kombinasi Sel B dan sel T berat Severe combined immunodeficiency disease (SCID)Penderita rentan terhadap infeksi virus, bakteri jamur

dan protozoaTidak adanya sel B dan T terlihat dari limfositopeniaditerapi dengan transplantasi sumsum tulang

Imunodefisiensi spesifik

17

• Syndrome:

Combined immunodeficiency

Wiskott-Aldrich syndrome• Trias: eksim, trombositopenia, imunodefisiensi

Ataksia-teleangiektasia• Ataksia serebelar, teleangiektasia okulokutaneus

Sindrom DiGeorge• Delesi kromosom 22q11• Malformasi jantung, hipotiroid, hipokalsemi, wajah

dismorfik, gangguan perkembangan timus

Infections associated with cellular immune defects

(Sanford KW & Roseff SD, 2011)

Contoh Penyakit Kelainan / Kerusakan yang disebabkan Dampak klinis

Defisiensi imunitas kombinasi (Severe Combined

Immunodeficiency/SCID)

Penurunan jumlah sel T, sel B, sel NK, dan/atau antibodi

Rentan terhadap infeksi virus, fungi, dan bakteri karena

kecacatan padasistem kekebalan

selular dan humoral.

X-linked agammaglobulinemia Kegagalan maturasi sel B di sumsum tulang belakang

Penurunan atau sama sekali tidak ada produksi sel B dan

antibodi

Sindrom DiGeorge

Ketidaksempurnaan perkembangan organ

timusdan kegagalan maturasi sel T

Rentan terhadap infeksi virus dan fungi karena kegagalan

sistem imunitas humoral

Sindrom Wiskott-AldrichCacat fungsi trombosit, sel T,

dan kekurangan antibodi (terutama IgA)

Rentan terhadap ekzema atopik dan infeksi yang mudah

kambuh

Hyper-IgM syndrome

Cacat pada sel B sehingga tidak dapat melakukan

pergantian kelas antibodi (imunoglobulin)

Kadar IgM di dalam tubuh menjadi berlebihan dan

kekurangan IgA, IgG, dan IgE. Hal ini menyebabkan sering terjadinya infeksi berulang.

TerapiDefisiensi Sel-BTerapi pengganti dengan suntikan gamma globulin IV

Penderita CVIDTerapi antimikroba (mencegah infeksi respiratorius,

komplikasi seperti pneumonia, sinusitis/otitis media)Metronidazol (flagyl)/kuinakrin hidroklorida (Atabrine)

selama 7 hari jika adaya infestasi intertisnal oleh Giardia Lamblia

Jika ada anemia pernisiosa. Suntikan vitamin B12 sebulansekali

• Defisiensi Sel-T

- Terapi topical dengan mikronazol- Suntikan amfoterisin B IV- Terapi oral dengan klotrimazol & ketokonazol

Terapi

Defisiensi sel B dan sel T

* Transplantasi sumsum tulang* Suntikan immunoglobulin IV* Faktor yang berasal dari thymus* Transplantasi kelenjar thimus

Malnutrisi Infeksi Obat, trauma, tindakan kateterisasi Penyinaran Penyakit berat Kehilangan imunoglobulin/leukosit Stres Agamaglobulinemia dengan timoma (disertai

menghilangnya sel B total dari sirkulasi)

AIDS

Faktor faktor yang mempengaruhi Imunodefisiensi didapat (sekunder)

Progression of HIV

infection

Autoimun

Dorta Simamora

Defenisi Autoimun

Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh mekanisme normalnya gagal untuk mempertahankan self tolerance sel B, sel T atau keduanya.

Kegagalan pada toleransi imunitas sendiri

Penyakit autoimun adalah kerusakan jaringan atau gangguan fungsi fisiologis yang ditimbulkan oleh respon autoimun

Pada penyakit tertentu antibodi yang diproduksi oleh tubuh ditujukan untuk melawan sel atau jaringan tubuh itu sendiri. Tipe antibodi ini disebut autoantibodi dan

Penyakitnya disebut penyakit autoimun (autoimmune diseases).

Etiologi autoimun

Teori tentang terjadinya penyakit autoimun : - Reaksi silang dengan antigen bakteri- Rangsangan molekul poliklonal- Kegagalan autoregulasi

AUTOIMMUNITY VS. AUTOIMMUNE DISEASE

Autoimmunity• Self reaktive limfosit dan

antibodinya kurang• Berpotensi reversibel• Insidennya lebih tinggi

pada usia menua

Autoimmune disease• Bergantung pada faktor

genetik virus dan hormon• Terjadinya kerusakan

yang parah pada jaringan• Gejala klinis• Kejadiannya perlahan

tapi fatal• Familiar clustering

Symptoms

• Kelelahan• Depresi• Kehilangan otot• kram• Irritability• Keringat berlebihan• Insomnia• Kehilangan koordinasi

• Pembengkakan• Ruam• Tubuh sakit• Tremor• Kelelahan• Kehilangan nafsu

makan

Diagnosa beberapa simptom pada penyakit autoimmune parah

Many times there are no symptoms!

Penyakit autoimun : bila reaksi autoimun kerusakan jaringan patologikMekanisme kerusakan akibat : 1.Destruksi sel (Ab >< permukaan sel)2.Pembentukan kompleks imun (Ag><Ab)

kerusakan jaringan sistemik3.Reaksi imunologik selular

Sel T sitotoksik tersensensitasi rusak sel / jaringan (spesifik organ)

Etiology of autoimmune diseases. Kono, Dwight H.,Theofilopoulos, Argyrios N. -Kelley's Textbook of

Rheumatology, 281-298.e5© 2013

Factors influencing autoimmune diseases development

HLA, FcgR, FAS/FASL, Complement proteins

Faktor-faktor yang berkontribusi pada perkembangan penyakit autoimun

1. Genetik, yaitu haplotipe HLA tertentu meningkatkan risikopenyakit autoimun.

2. Kelamin (gender), yaitu wanita lebih sering daripada pria.3. Infeksi, yaitu virus Epstein-Barr, mikoplasma, streptokok,

Klebsiella, malaria, dll, berhubungan dengan beberapapenyakit autoimun;

4. Sifat autoantigen, yaitu enzim dan protein (heat shock protein) sering sebagai antigen sasaran dan mungkin bereaksi silangdengan antigen mikroba;

5. Obat-obatan, yaitu obat tertentu dapat menginduksi penyakitautoimun;

6. Umur, yaitu sebagian besar penyakit autoimun terjadi padausia dewasa.

Auto Ab production

Environment Hormones

Stochastic factorsGenetic factors

Initiation of pathogenesis

Criticalthreshold

Dendritic cell

Defective primingDefectiveAntigen presentation

• IFN? Secretion• T independent

Ab production

• Increased costimulation• Cytokine help

T cellB cellIncreased activity Increased activity

• Abnormal complement fixation• Defective phagocyte activation• Circulating immune complex

• Increased apoptosis• Defective AICD• Defective cytokine production

Tissuedamage

Pathogenesis of Pathogenesis of autoimmune diseasesautoimmune diseases

Autoimmunity (loss of tolerance)

Autoreactive T and B cells activation

Disease

Inflammation

Klasifikasi Penyakit autoimun

1. Khas organ (organ specific) dengan pembentukan antibodiyang khas organ.

Ex:• Thiroiditis, dengan auto-antibodi terhadap tiroid; • Diabetes Mellitus, dengan auto-antibodi terhadap pankreas• Sclerosis multiple, dengan auto-antibodi terhadap susunan saraf• Penyakit radang usus, dengan auto-antibodi terhadap usus.

2. Bukan khas organ (non-organ specific), dengan pembentukanauto antibodi melibatkan lebih dari satu organ.ExSystemic lupus erythemathosus (SLE), arthritis rheumatika, vaskulitis sistemik dan scleroderma, dengan auto-antiboditerhadap berbagai organ.

Endocrine system Autoimmune (Hasimoto’s) thyroiditis Hyperthyroidism (Graves’ disease; thyrotoxicosis) Type I diabetes mellitus (insulin-dependent or juvenile diabetes) Insulin-resistant diabetes Autoimmune adrenal insufficiency (Addison’s disease) Autoimmune oophritis

Organ-specific autoimmune diseases

Hematopoietic system Autoimmune haemolytic anemia Paroxysmal cold hemoglobinuria Autoimmune thrombocytopenia Autoimmune neutropenia Pernicious anemia Pure red cell anemia

Neuromuscular system Myasthenia gravis Autoimmune polyneuritis lemah otot Multiple sclerosis Experimental allergic encephalomyelitis

Skin Pemphigus and other bullous diseases

Cardiopulmonary System Rheumatic carditis Goodpasture’s syndrome Postcardiotomy syndrome (Dressler’s syndrome)

• Organ-spesifik penyakit autoimun• Autoimun hemolitik anemia• Autoimun trombositopenia• Myasthenia gravis• Penyakit Graves• Goodpasture Sindrom paru paru dan ginjal

– Sistemik penyakit autoimun• Lupus eritematosus sistemik (SLE)

– Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas ataureaksi terhadap antigen mikroba

• Polyarteritis nodosa

PENYAKIT Autoimun dimediasi olehANTIBODI DAN KOMPLEKS IMUN

• Organ-spesifik penyakit autoimun– Tipe 1 diabetes mellitus– Multiple sclerosis penyakit sistem saraf yang mempengaruhi

otak dan sumsum tulang• Sistemik penyakit autoimun

– Rheumatoid arthritis *

– Sistemik sclerosis* penyakit jaringan ikat yang tidak diketahui penyebabnya ditandai oleh fibrosis kulit & organ visceral serta kelainan mikrovaskuler

– Sjogren syndrome *

• Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau reaksiterhadap antigen mikroba– Penyakit radang usus (penyakit Crohn, ulcerative colitis)– Inflamasi myopathiesgangguan endokrin, gangguan metabolik,

infeksi otot atau inflamasi : obat-obatan karena Mutasi dalam gen

PENYAKITautoimun dimediasi oleh T SEL

Susceptibility Factors Gender

• Increased risk associated with gender.–e.g. Female to male ratio for

• SLE 10:1• Multiple sklerosis 5:1• Hashimoto's thyroiditis 4:1• But IDDM is 1:1 and AS is 0.3:1.

Susceptibility Factors Immune regulation genes

• Increased risk associated with changes in expression of immune regulation genes.

• Decreased expression of Fas, FasL, assoc with SLE.

• Decreased amount of Complement proteins (C1, C2, C4) has been assoc with SLE.

42

Sex-based DifferencesEstrogen

- causes autoimmunity (generally)- stimulates prolactin secretion (helps regulate immune

response) - stimulates the gene for CRH (corticotropin-releasing

hormone) that promotes cortisol secretion - causes more TH1-dominated immune responses (promotes inflammation)

Testosterone- can cause autoimmunity or protect against it

Faktor yang berperan pada autoimunitas

A. Sequestered antigen

adalah antigen sendiri letak anatomi jauh sehingga tidak terpajan dengan sel B dan sel T dari sistem imun. Keadaan normal dilindungi dan tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun.

Faktor yang berperan pada autoimunitas

B. Gangguan presentasi.

Terjadi pada presentasi antigen, infeksi meningkatkan respon MHC dan kadar sitokin yang rendahmis : TGF-β dan gangguan respon terhadap IL-2

Faktor yang berperan pada autoimunitas

C. Ekspresi MHC yang tidak benar.

Sel β pankreas pada penderita dengan IDDM mengekpresikan kadar tinggi MHC-1 dan MHC-2,

subjek sehat mengekpresikan MHC-1 yang lebih sedikit dan tidak mengekpresikan MHC-2 sama sekali.

Faktor yang berperan pada autoimunitas

D. Aktivasi sel B policlonal.

Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi sel B policlonal oleh oleh virus EBV.

LPS dan parasit malaria merangsang sel B secara langsung menimbulkan autoimunitas

Faktor yang berperan pada autoimunitas

E. Peran CD 4 dan reseptor MHC

Gangguan yang mendasari penyakit autoimun sulit diidentifikasi.

Penelitian pada model hewan menunjukkan bahwa CD-4 merupakan efektor utama pada penyakit autoimun

Faktor yang berperan pada autoimunitas

F. Keseimbangan Th1 dan Th2

Penyakit autoimun organ spesifik terbanyak terjadimelalui sel T CD4.

Keseimbangan T1 dan th2 dapat mempengaruhi terjadinya autoimunitas.

Th1 peran pada autoimunitasTh2 melindungi terhadap induksi dan progres

penyakit

Faktor yang berperan pada autoimunitas

G. Sitokin pada autoimunitas.Sitokin dapat menimbulkan translasi berbagai faktor etiologis kedalam kekuatan patogenik dan mempertahankan inflamasi fase kronis serta destruksi jaringan.

1. Melalui autoantibodi autoantigen (AIHA, ITP, Grave, Hashimoto, miksedema primer, miastenia gravis, seliak)

2. Melalui antibodi dan sel T terbentuk kompleks imun RA dan LES (sistemik), sindrome sjogren, guillainbare, miastenias gravis, grave, DM, hashimoto, ITP, pemfigus, dermatomiositis (organ)

3. Melalui kompleks antigen-antibodi LES, miasteniagravis, DM tipe I, sklerosis multipel

4. Melalui komplemen LES

Pembagian penyakit autoimun menurut mekanisme

Penyakit Antigen target Mekanisme Manifestasiklinopatologi

Anemia hemolitik autoimun

Protein membran eritrosit (antigen golongan darah Rh)

Opsonisasi dan fagositosiseritrosit

Hemolisis, anemia

Purpuratrombositopeniaautoimun (idiopatik)

Protein membran platelet (gpIIb:integrin IIIa)

Opsonisasi danfagositosis platelet

Perdarahan

Pemfigus vulgaris Protein pada hubunganinterseluler pada selepidermal (epidemal cadherin)

Aktivasi protease diperantarai antibodi, gangguan adhesiinterseluler

Vesikel kulit (bula)

Sindrom Goodpasture Protein non-kolagen pada membran dasar glomerulus ginjal dan alveolus paru

Inflamasi yang diperantarai komplemendan reseptor Fc

Nefritis, perdarahanparu

Demam reumatik akut Antigen dinding sel streptokokus, antibodi bereaksi silang dengan antigen miokardium

Inflamasi, aktivasimakrofag

Artritis, miokarditis

Miastenia gravis Reseptor asetilkolin Antibodi menghambatikatan asetilkolin, modulasi reseptor

Kelemahan otot, paralisis

Penyakit Graves Reseptor hormon TSH Stimulasi reseptor TSH diperantarai antibodi

Hipertiroidisme

Anemia pernisiosa Faktor intrinsik dari sel parietal gaster

Netralisasi faktor intrinsik, penurunan absorpsivitamin B12

Eritropoesis abnormal, anemia

Examples of Organ SpecificLungs of a patient with

Goodpasture’s

Vitiligo

Hashimoto’s disease(thyroiditis)hypofunction of

thyreoid

Graves-Basedow´s disease- hyperfunction of thyreoid,

thyreotoxicosis- autoantibodies against TSH

receptor

Graves-Basedow´s disease

HASHIMOTO’S THYROIDITIS

a. Gbr kelenjar tiroid normal sel epitel folikularnya berbentuk seperti kubusb. Hashimoto’s thyroiditis limfositnya mengalami infiltrasi

Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter)

Clinical features of SLE

Bullous

Pempigus

Goopasture Sindrom

Polyartritis nodosa

Sistemik sklerosis

Multiple sclerosis

Terapi pada Autoimmune Diseases

• Pharmacotherapy– Anti-inflammatories--steroids or NSAIDS.– Other specific drugs for symptoms e.g. insulin

• Possible Immunotherapies– Block co-stimulation – Peptide vaccines. Inject peptides to block MHC

and prevent self peptides from binding.– Oral Tolerance. MBP ingested to induce

tolerance.

PENGOBATAN

• Prinsip : supresi respons imun atau menggantifungsi organ yang rusak

• Kontrol metabolik• Obat antiinflamasi• Imunosupresan• Kontrol imunologis riset

&

God bless You all...