hormon pengatur pertumbuhan dan diferensiasi

93 | H o r m o n p e n g a t u r p e r t u m b u h a n d a n

d i f e r e n s i a s i

BAB V

Hormon Pengatur Pertumbuhan dan Diferensiasi

5.1. Kelenjar Adrenal

Kelenjar adrenal terdiri atas bagian korteks dan

medulla, diamana secara mekanisme embriologi berasal dari

perkembangan fibroblas yang berbeda. Bagian korteks

adrenal berasal dari mesoderm, sedangkan medulla berasal

dari sel-sel ektoderm neural. Kelenjar adrenal terletak pada

retroperitoneal (bagian belakang peritoneum), lokasi di

bagian atas kedua ginjal.

Secara anatomi kelenjar adrenal (suprarenal)

merupakan kelenjar endokrin yang memiliki bentuk kecil,

tipis, dan terbungkus jaringan lemak. Bentuk kelenjar

adrenal kiri berbeda dengan kelenjar adrenal kanan.

Kelenjar adrenal kanan berbentuk seperti piramid,

sedangkan kelenjar adrenal kiri berbentuk seperti bulan

sabit. Kedua kelenjar ini tebalnya kurang lebih 1 cm, lebar

di daerah apeks kurang lebih 2 cm, dan lebih dari 5 cm di

daerah basal. Masing-masing kelenjar beratnya sekitar 7-10

gram.

Kelenjar adrenal merupakan salah satu organ yang

sangat kaya akan pembuluh darah. Masing-masing kelenjar



adrenal disuplai oleh arteri yang berasal dari (1) arteri

phrenicus inferior, yang nantinya akan berlanjut menjadi

arteri suprarenal superior (2) aorta, yang nantinya akan

berlanjut menjadi arteri suprarenal bagian medial (3) arteri

renalis yang nantinya akan berlanjut menjadi arteri

suprarenal inferior.

Arteri tersebut akan menembus kapsula adrenal, dan

membentuk pleksus subkapsular. Pleksus akan berlanjut

menjadi arteri kortikal pendek (short cortical arteries),

dimana dalam parenkim kortikal akan membentuk kapiler

sinusoid fenestrata (dengan difragma). Diameter pori

dinding endotel kapiler fenestrata ini meningkat dari 100 nm

di daerah korteks paling luar, sampai 250 nm di daerah

korteks bagian dalam dimana kapiler sinusoid akan berlanjut

menjadi pleksus vena. Venula-venula kecil akan muncul

dari daerah ini dan akan menembus medulla adrenal.

Venula akan mencurahkan darah ke vena suprarenalis, yang

muncul dari daerah hilus. Vena suprarenalis kanan akan

bergabung dengan vena kava inferior, dan vena suprarenalis

kiri akan mengalirkan darahnya ke vena renalis kiri.

Sebagai tambahan, arteri kortikal panjang (long

cortical arteries) tidak bercabang sepanjang menembus

korteks menuju medulla. Arteri akan membentuk jaringan

kapiler ketika mencapai medulla. Dengan demikian, bagian

medulla menerima dua suplai darah yaitu suplai arteri dari

arteri kortikal panjang dan sejumlah pembuluh dari jaringan

kapiler kortikal (Gartner & Hiatt 2001: 316-317).



Secara organ histologi, kelenjar adrenal dibungkus

oleh suatu kapsula fibrosa padat. Secara histologis dan

fungsional, kelenjar ini mempunyai dua daerah yang

berbeda. Bagian luar berwarna lebih kekuningan dan

menempati 80-90 % kelenjar, disebut korteks. Sedangkan

bagian medulla merupakan bagian dalam organ yang

berwarna lebih gelap dan kecil. Kedua bagian organ ini

berfungsi endokrin, namun berasal dari asal embriologi

berbeda dan mempunyai peran yang berbeda-beda pula.

5.1.1. Korteks Adrenal

Korteks adrenal terdiri dari sel parenkim yang

langsung mensintesis dan mensekresikan beberapa hormon

steroid tanpa menyimpannya terlebih dahulu. Korteks

kelenjar ini terbagi menjadi 3 zona, dari kapsul ke arah

tengah, yaitu(Gartner & Hiatt 2001: 317-319):

a. Zona glomerulosa

Zona glomerulosa adalah daerah berbentuk cincin

konsentris yang terletak tepat di bawah kapsul adrenal.

Zona ini menempati kurang lebih 13% total volume kelenjar.

Sel-sel silindris kecil menyusun daerah ini dalam bentuk

korda dan kelompokan. Kelompokan ini bentuknya mirip

dengan glomerulus pada ginjal, sehingga daerah ini disebut

sebagai zona glomerulosa (Wonodirekso 2003: 119). Sel-

sel ini mempunyai inti kecil terwarna gelap dengan 1-2 anak

inti. Sitoplasmanya asidofilik dengan banyak retikulum



endoplasma halus, mitokondria pendek, kompleks Golgi

yang berkembang dengan baik, banyak retikulum

endoplasma kasar, dan ribosom bebas. Droplet lemak juga

tersebar pada sitoplasma. Terkadang dijumpai desmosom

dan gap junction kecil yang menghubungkan sel satu sama

lain. Beberapa sel memiliki mikrovili pendek.

b. Zona fasikulata

Zona fasikulata merupakan daerah terbesar di

korteks. Zona ini mencakup diatas 80% total volume

kelenjar. Daerah ini mengandung kapiler sinusoid yang

tersusun longitudinal di antara kolumna-kolumna sel-sel

parenkim. Sel-sel polihedral daerah ini lebih besar

ukurannya dibandingkan dengan sel daerah zona

glomerulosa. Sel-selnya tersusun kolumna radial, dan

terwarna sedikit asidofilik. Sel ini mengandung banyak

sekali droplet lemak pada sitoplasmanya. Droplet lemak

akan larut saat pembuatan preparat histologis, yang akan

mengakibatkan sel tampak mempunyai vakuola. Hal ini

yang menyebabkan sel-sel zona fasikulata disebut

spongiosit. Spongiosit mempunyai mitokondria yang

berbentuk seperti bola dengan krista tubular dan vesikular,

banyak retikulum endoplasma halus, lisosom, dan granula

yang berisi pigmen lipofuchsin.

c. Zona retikularis

Zona retikularis adalah daerah korteks yang

berbatasan dengan medulla. Zona retikularis menyusun



hanya 7% total volume kelenjar. Sel-selnya sangat asidofilik

dan tersusun dalam korda yang saling beranastomosis. Sel-

selnya sama dengan spongiosit zona fasikulata, hanya lebih

kecil dan lebih sedikit droplet lemak. Sel-selnya sering

mengandung granula pigmen lipofuchsin dalam jumlah

besar. Beberapa sel yang berada dekat dengan medulla

adrenal tampak gelap, dengan sitoplasma padat elektron

dan inti piknotik, yang menandakan pada zona ini

mengandung sel parenkim yang berdegenerasi.

5.1.2. Medulla Adrenal

Medula kelenjar adrenal tersusun dari dua macam sel

yaitu sel kromafin yang berfungsi mensekresi katekolamin

(epinefrin & norepinefrin) dan sel-sel ganglion simpatik

yang tersebar di sepanjang jaringan ikat(Gartner & Hiatt

2001: 317-319).

a. Sel Kromafin

Sel kromafin adalah sel epiteloid besar yang yang

terdapat berkelompok atau dalam korda pendek. Sel ini

mengandung granula yang dapat terwarna dengan baik

menggunakan garam kromafin. Granula akan berwarna

coklat gelap jika diwarnai dengan garam kromafin, yang

menandakan bahwa sel tersebut mengandung katekolamin.

Katekolamin adalah transmitter yang diproduksi oleh sel

postganglion sistem saraf simpatik.



b. Sel-sel ganglion simpatik

Medulla adrenal mensintesis hormon dengan pengaturan

sistem saraf simpatik. Hormon yang dihasilkan adalah

katekolamin. Katekolamin terdiri atas epinefrin dan

norepinefrin. Sumber katekolamin berasal dari sel kromafin.

Mekanime pembentukan katekolamin di atur oleh saraf

preganglion, simpatik dan splanknik. Fungsi epinefrin yaitu

mengoperasikan mekanisme “flight or fight” untuk

persiapan tubuh dari stress dan ketakutan, meningkatkan

denyut dan out put jantung, meningkatkan aliran darah ke

organ, melepaskan glukosa dari hepar untuk pembentukan

energi. Norepinefrin berfungsi meningkatkan tekanan darah

pada saat vasokonstriksi.

Korteks adrenal berfungsi mensintesis hormon

kortikosteroid yang disintesis dari kolesterol. Hormon yang

disekresi oleh kelenjaqr adrenal terdiri atas 3 golongan

yaitu

1. Glukokortikoid berasal dari sel-sel zona fasikulata,

terhadap metabolisme protein, karbohidrat dan lipid.

2. Mineralkortikoid, berasal dari dari sel-sel zona

glomerulosa, berperan dalam transport/ keseimbangan

elektrolit dan distribusi air dalam jaringan.

3. Androgen dan esterogen, bearasal dari sel-sel zona

retikularis dan zona fasikulata, berperan dalam terhadap

sifat seks sekunder (lihat bab VII).



5.2. Sel Target Hormon korteks adrenal (hormon steroid)

Hormon koteks adrenal semua merupakan golongan

steroid,dalam sitoplasma bergabung dengan protein Reseptor

spesifik untuk tiap-tiap hormon steroid tersebut. Bisa juga

terikat secara kompetitif membentuk kompleks Hormon-

reseptor. Untuk steroid tertentu kompleks Hormon-reseptor

berperan sebagai sebagai pengatur. Kompleks Hormon-

reseptor masuk ke inti dan terikat pada kromatin (reversibel)

DNA yang selanjutnya sebagai bahan untuk membuat

mRNA pada sintesis protein atau enzim. Steroid pada

konsentrasi tinggi bekerja langsung pada aktivitas enzim-

enzim di membran sel-sel target.

Variasi Isomer Steroid terdiri atas 2 yaitu cincin A

dan B bisa sis atau trans kecuali estrogen karena cincin A-

nya aromatik dan hidrogen atau gugus lain yang melekat

pada cincin A atau B dengan orientasi α atau β, Bentuk α

gugus di bawah bidang cincin, Bentuk β gugus di atas

bidang cincin dan Orientasi α terdapat metil di C17.

Orientasi β terdapat gugus metil pada atom C-19 yang

berada di atas bidang cincin.

Steroid aktif secara fisiologis berjumlah 50 steroid.

Steroid terbanyak dalam plasma dalam bentuk bebas

(kortisol) antara lain kortison, hidrokortison (kortisol, 17-

OH-kortikosteron), aldosteron, androstenedion dan

dehidroepiandrosteron (DHA/DHEA). Di alam terdapat pula

bentuk sintetik steroid alam. Steroid sintetik ini lebih



potensial memiliki afinitas terhadap reseptor di sitosol lebih

besar, terdapat flour pada posisi 9α struktur kortison, kortisol

dan kortikosteron. Demikian pula efek retensi garam lebih

tinggi contoh pada 9α-flourokortison, deksametason (9α-

fluoro-16α metil prednisolon).

Gambar 10. Biosintesis hormon steroid



Gambar 11. Metabolisme angiotensin

Terdapat pula senyawa yang memiliki sifat antagonis

terhadap steroid yang terikat pada resptor secara kompetitif,

sperti spironolakton (aldakton) yang antagonois terhadap

aldosteron dan progesteron yang antagonis glukokortikoid

pada beberapa jaringan.



5.3. Mekanisme Pembentukan Hormon Steroid Hormon adrenokortikal (mineralokortikoid,

glukokortikoid, dan androgen), seluruhnya disintesis dari

kolesterol, yang merupakan komponen utama low density

lipoprotein. Kolesterol diambil dari darah dan disimpan

untuk diesterifikasi dalam droplet lemak di dalam sitoplasma

sel-sel kortikal. Ketika sel distimulasi, kolesterol

dibebaskan dan digunakan untuk mensintesis hormon di

dalam retikulum endoplasma halus. Proses sintesis ini

dibantu oleh enzim-enzim. Produk sementara yang

dihasilkan akan ditransfer ke retikulum endoplasma halus

dan mitokondria sampai produk akhir terbentuk.

Regulasi sekresi steroid melalui (1) ACTH

meningkatkan pembentukan cAMP selanjutnya

mengaktifkan protein kinase dan meningkatkan hidrolisis,

sehingga kolesterol dibebaskan serta membentuk

pregnenolon/17α-pregnenolon yaitu reaksi desmolase yang

memerlukan NADPH. Dalam hal ini ACTH akan

merangsang semua sintetis substrat (2) vitamin C mungkin

sebagai pereduksi (reduksi equivalent) untuk enzim-enzim

yang memerlukan NADPH (3) cAMP diperlukan sebagai

mediator (4) ion Ca2+ (5) feedback control untuk kelebihan

ACTH, kortisol darah dan pregnenolon (6) aldosteron

regulasinya hampir tidak dipengaruhi oleh ACTH, namun

dirangsang oleh jumlah Na yang sedikit, pemeberian K+, dan

jumlah cairan ekstrasel lebih banyak. Bila Aldosteron

meningkat menyebabkan retensi Na, peningkatan cairan



ekstrasel maka akibatnya penghambatan secara feedback.

Dalam hal ini sekresi aldoteron di atur oleh renin. Sekresi

renin distimulasi oleh volume darah yang menurun.

Keberadaan angiotensinogen juga merangsang sekresi

aldosteron melalui sistem renin. Sejumlah 90% kortisol

dalam darah terikat longgar dengan protein pengangkut

corticosteroid binding protein (CBG)/transcortin. Estrogen

dapat meningkatkan CBG sehinggan meningkatkan kortisol

yang terikat. Progesteron dapat menyebabkan afinitas CBG

bebas bersaing dengan kortisol, sehingga kortisol terikat

menjadi menurun dan kortisol bebas meningkat. Ekskresi

kortisol lengkap (tidak terpecah) 70% melalui urin, 20%

melalui feses dan sisanya melalui kulit.

Kortikosteroid diinaktifkan di hepar, cincin dan

gugus keton pada posisi-3 direduksi oleh NADH/NADPH

dhidrogenase. Kortikosteroid dalam urin sebagai derivat

tetrahidro dan terkonjugasi dengan glukuronat, 25-50%

terdiri dari karboksilat C17 atau C21. Kortikosteroid dalam

feses berbentuk terkonjugasi, yang dapat lepas melalui

empedu, sirkulasi enterohepatik dan diekskresikan ke urin.

Kortikosteroid dalam hepar, sintesis aldosteron sebagian

besar dari androstenedion, hanya aktivitasnya rendah, segera

direduksi dan berkonjugasi di hepar. Bentuk terkonjugasi ini

yang akan terdeteksi dalam darah dan urin.

Pemberian hormon steroid/ACTH terus-menerus

akan terjadi hiperglikemia, retensi Na dan air, penurunan

kadar kalium sehingga terjadi alaklosis dan hipokalamia,

keseimbangan nitrogen menjadi negatif, maskulinisasi dan

terjadi penimbunan lemak di tubuh. Pada kasus congenital



Sajian:

Kelenjar Adrenal

Pewarnaan: Hematoxylin Eosin

Perbesaran: 4 x 10

Keterangan gambar: A: Kapsula fibrosa

B: Korteks adrenal

C: Medulla adrenal

D: Zona glomerulosa

E : Zona fasikulata

F : Zona retikularis

adrenal hperplasia (CAH) merupakan tumor adrenal

disebabkan tidak adanya C21-hidroksilase, akibatnya

kortisol dan kortison tidak dibuat, demikian pula aldosteron



dan lain-lain juga terganggu pada pembentukan feminisasi

testis, yang tidak memiliki reseptor di sel-sel target.

Sajian:

Kelenjar Adrenal

Pewarnaan : Hematoxylin Eosin

Perbesaran: 10 x 10

Keterangan gambar: C: Medulla adrenal

D: Zona glomerulosa

E: Zona fasikulata

F: Zona retikularis

G:Vaskular(Vena medularis)



Sajian

Kelenjar Adrenal


Perbesaran: 20 x 10 Keterangan gambar:

H: aringan ikat dengan pembuluh darah

A : Kapsula fibrosa

D : Zona glomerulosa

E : Zona fasikulata



Sajian :

Kelenjar Adrenal


Perbesaran: 20 x 10 Keterangan gambar:

C: Medulla adrenal

F: Zona retikularis

G: Vaskular (Vena medularis)



5.4. Sekresi Hormon Steroid

Hormon steroid sedikit sekali tersimpan dalam

kelenjar adrenal atau gonad tetapi disekresikan ke darah.

Pembebasan kortisol dilakukan oleh ACTH dengan ritme

durnal, dimana kadar kortisol tinggi terjadi pada pagi hari

dan terendah pada siang hari dalam darah. Transport homon

steroid dalam plasma : (1) glukokortikoid yaitu kortisol

dapat terikat pada protein dan juga dalam bentuk bebas di

darah, protein α-globulin sebagai transkortikoid yang disebut

Coticosteroid binding globulin (CBG). Glukokortikoid

diproduksi di hepar , ikatan kortisol pada CGB memiliki

halflife 1,5-2 jam. Ikatan kortikodteron psds CGB memiliki

halflife kurang dari 1 jam. Deoksikortikosteron dan

progesteron dapat terikat pada CGB dengan baik, dapat pula

bersifat kompetetif dengan kortisol. Kortisol bebas dalam

darah dalam bentuk aktif hanya +8%. (2) mineralkortikoid

yaitu aldosteron tidak memiliki protein transporter khusus,

sehingga dapat bergabung dengan albumin, tetapi ikatannya

lemah. Kortikosteron dan 11-hidroksi kortison punya sifat

atau efek seperti mineralkortikoid bila bergabung dengan

CBG.

Beberapa enzim yang berperan pada sistem hormon

steroid antara lain : dibentuk dari kolesterol yang ada dalam

plasma dan sedikit dibentuk secara in situ (setempat), yang

in situ dibentuk dari asetil koA melewati pembentukan

mevalonat dan skualen, sebagian besar kolesterol

dehidrogenase adrenal diesterifikasi dan disimpan dalam



bentuk lipid dalam sitoplasma, karena rangsangan adrenal

oleh ACTH (atau cAMP) mengaktifkan esterase dan

kolesterol bebas terbentuk serta diangkut ke mitokondria,

dalam mitokondria terdapat cyitochrome P450 side chain

clearage enzyme (P450 scc) yang mengubah kolesterol

menjadi pregnenolon. Pemecahan rantai samping termasuk

untai hidroksilasi yang mula-mula C22 berikutnya C20

diikuti oleh pemindahan rantai samping 6 atom C iso

kaproaldehid yang menghasilkan steroid C21, protein

steroidogenesis acute regulatory (STAR) yang dipengaruhi

ACTH diperlukan untuk transpor kolesterol ke P450 sel

pada membran mitokondria bagian dalam.

Metabolisme dan ekskresi hormon steroid tergantung

pada ada tidaknya protein carrier. Pada glukokortikoid

dalam hal ini kortisol dan metbolitnya dalam plasma, terdiri

atas 8)% 17-OH kortikoid, 20% kortison dan 11-

deoksikortisol. Hampir setengahnya kortisol (baik kortison

dan 11 deoksikortisol) beredar dalam dalam pembuluh darah

dalam bentuk tereduksi (duhidro dan tetrahidro) yang

dihasilkan dari reduksi cincim A dengan ikatan rangkap oleh

dehidrtogenase dengan NADPH dan dari reduksi dari 3 grup

keton oleh dehidrogenase yang reaksinya reversibel. Steroid

yang telah terkonjugasi dengan glukoronat atau sulfat akan

diekskresi oleh ginjal (dibentuk di hepar) yang mengubah

steroid tidak larut menjadi larut lalu diekresikan. Pada tubuh

steroid terkonjugasi ini diekresikan ke dalam membran

empedu, direabsopsi oleh sirkulasi enterohepatik, 70%

diekresikan melalui urin dan 20% melalui fases dan sisanya

lewat keringat/kulit. Pada minerlokortikoid dalam hal ini



aldosteron, cepat diambil oleh hepar dari peredaran darah

karena tak ada carrier yang mengikat dalam darah. Di hepar

terbentuk tetrahidroaldosteron 3-glukoronat yang

diekresikan ke urin.

5.4.1. Glukokortikoid

Glukokortikoid disintesis di kortek adrenal, dalam

bentuk kortisol dan kortikosteron. Sumber glukokortikoid

terdapat dalam sel-sel zona fasikulata (spongiosit). Dalam

mekanisme sekresinya memerlukan hormon pengatur yaitu

ACTH. Fungsi hormon glukokortikoid antara lain mengatur

metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein; menurunkan

sintesis protein; meningkatkan kadar asam amino dalam

darah; menstimulasi glukoneogenesis dengan mengaktifkan

hepar untuk mengubah asam amino menjadi glukosa;

melepaskan asam lemak dan gliserol; berperan sebagai agen

antiinflamasi; menurunkan permeabilitas kapiler dan

menekan respon imun (Gartner & Hiatt 2001: 311).

5.4.2. Hormon androgen Adrenal ( dehidroepiandrosteron)

Hormon androgen Adrenal dibentuk dari 17-OH

pregnenolon, yang dipecah pada rantai sampingnya.

Estrogen adrenal berjumlah sedikit serta dapat dibuat dari

testosteron (melalui dehidroepiandrosteron (DHEA) dan 17-

OH progesteron). Konyugat sulfat DHEA terdapat dalam

kelenjar Adrenal. Pregnenolon-sulfat dapat menjadi



dehidroepiandrosteron tanpa melepaskan sulfatnya,

berperanan dalam sintesis hormon steroid. Fungsi

Metabolisme hormon-hormon glukokortikoid Kortisol dan

steroid lain yaitu sintesis enzim sel-sel target, glikolisis bila

terjadinya peningkatkan glukosa darah, pada lipolisis bila

terjadi peningkatkan asam lemak darah dan metabolisme

protein bila terjadi peningkatkan asam amino darah.

Pada jaringan perifer di otot, jaringan adiposa dan

jaringan limfoid akan terjadi reaksi katabolik oleh DHEA

yaitu pada saat pengambilan glukosa (uptake) dan glikolisis

oleh sel-sel jaringan menurun akibatnya glukosa menjadi

sangat meningkat, sintesis protein menurun dan pemecahan

protein meningkat, pada otot mengecil karena cadangan

protein otot menurun. Jaringan adiposa terjadi peningkatan

lipolisis yang meningkat menyebabkan asam lemak bebas

meningkat pula. Gangguan metabolisme glukosa dalam

jaringan adiposa akan menyebabkan peningkatan gliserol

fosfat serta sintesis lipid berkurang.

DHEA pada Hepar terjadi reaksi anabolik, terjadi

peningkatan dan sintesis protein, glukoneogenesis,

deposisiglikogen, asam amino dirubah menjadi CO2 dan

sintesis urea. Efek glukoneogenik disebabkan oleh gliserol,

asam lemak dan asam amino yang dibebaskan dari jaringan

perifer ke dalam darah selanjutnya masuk ke hepar.

Tugas khusus DHEA adalah meningkatkan enzim-

enzim khusus di hepar yang berperan pada metabolisme

asam amino, alanin-α ketoglutarat transaminase, tirosin

transaminase, triptofan pirolase. Kelenjar adrenal dapat

meningkatkan enzim-enzim glukoneogenesis menjadi



piruvat karboksilase, piruvat karboksikinase, fruktosa 1,6

bisfosfatse, glukosa 6 fosfatase. Pada hepar proses-proses

yang meningkat oleh karena kelenjar adrenal adalah

perubahan asam amino menjadi glukosa, pembentukan

glikogen dan sintesis protein. Pemberian DHEA yang

merupakan steroid, dalam jangka waktu lama akan terjadi

hiperglikemia, karena peningkatan glukoneogenesis di hepar

(juga dari laktat dan gliserol di samping dari asam amino)

dan penurunan uptake glukosa di jaringan perifer.

Pada jantung, otak dan eritrosit DHEA relatif tidak

aktif, efek lainnya dalam :

1. Efek anti-inflamasi, pada dosis tinggi yang penurunan

reaksi pertahanan seluler, mengurangi migrasi lekosit ke

daerah lesi membentuk kortisol, terjadi penurunan sintesis

dan sekresi prostaglandin

2. Efek Imunosupresif

penurunan respon imun yang berhubungan dengan

infeksi, alergi, reaksi anafilaksis dan penurunan

pembentukan zat anti pada trsaplantasi organ yang

mencegah reaksi penolakan jaringan. Sebagian besar efek

steroid adalah pada limfosit T (Thymus dependent

lymphosit) pada Jantung, otak dan eritrosit.

3. Efek Eksokrin

peningkatan sekresi HCl dan pepsinogen lambung

peningkatan tripsinogen di pankreas

4. Efek Pada tulang

penurunan osteoid pada matrix tulang, osteoporosis

akibat kehilangan Ca ( pada demineralisasi tulang)



5. Efek pada cAMP

Pada beberapa jaringan : penurunan aktivitas enzim

fosfodiesterase menyebabkan cAMP meningkat

6. Efek tehadap surfaktan

Peningkatan sintesis surfaktan (pada bayi prematur).

5.4.3. Mineralkortikoid

Hormon mineralkortikoid disintesis di kortek

adrenal, dalam bentuk aldosteron dan deoksikortikosteron.

Sumber mineralkortikoid terdapat dalam sel-sel zona

glomerulosa. Dalam mekanisme sekresinya memerlukan

hormon pengatur angiotensin II dan ACTH. Fungsi

mengatur volume cairan tubuh dan konsentrasi ion dengan

mempengaruhi tubulus kontortus distal ginjal, sehingga

menyebabkan ekskresi potasium dan resorbsi sodium.

Semua kortikosteroid kecuali androgen dapat

peningkatan absopsi Na, Cl ( ginjal) dan penurunan Na,Cl

(kel keringat, kel liur dan traktus gastrointestinal).

Aldosteron merupakan golongan mineralokortikoid dalam

darah, memiliki 1000 kali kekuatan dari kortisol dan 35 kali

kekuatan dari deoksikortikosteron. Aldosteron memeiliki

sifat retensi terhadap N2 dan ekskresi K & Mg, bila cairan

ekstra sel lebih banyak maka menyebabkan volume darah

lebih banyak (urin juga lebih banyak) dan akibatnya

menyebabkan hipertensi. Aldosteron memiliki reseptor

disitosol yang selanjutnya akan menuju ke inti bertujuan

untuk meningkatan sintesis RNA dalam sintesis protein

enzim.



Hormon Mineralkortikoid/ Aldosteron pada

sintesisnya perlu hidroksilasi pada C18 oleh enzim

hidrosilasenya hanya ada di zona Glomerulus ginjal ( di

bawah kapsula bowmann). Sebagian besar hidroksilase

steroid ada di adrenal korteks. Struktur aldosteron mirip

kortikosteron, hanya pada atom C18 ada gugus aldehid.

Deoskikortikosteron (DOC) merupakan prazat aldosteron.

Aldosteron sintetis pada strukturnya mempunya gugus asetat

dan deoksikortikosteroid asetat (DOCA)

5.4.4. Katekolamin (Epinefrin, nor-epinefrin)

Hormon yang berperan dalam sistem saraf adalah

katekolamin dalam bentuk epinefrin (adrenalin) dan

norepinefrin (noradrenalin). Medula adrenal mengandung

granula kromafin (organel dalam sel) yang berfungsi untuk

biosintesis, uptake, penyimpanan dan sekresi katekolamin.

Senyawa lain yang terdapat dalam granulai ini adalah ATP-

Mg2+, Ca2+, Dopamin-β-hidroksilase (DBH), dan protein

kromogranina. Katekolamin masuk ke dalam granula dengan

mekanisme transport dengan ATP dependent ratio

katekolamin : ATP = 4 : 1. Norepinefrin disimpan dalam

granula, dapat keluar serta mengalami metilasi ujung

terminal-N proteinnya sehingga membentuk nor-epinefrin

dan selanjutnya masuk ke granula baru.

Katekolamin tidak menfasilitasi respon stress sendiri

tetapi dibantu oleh hormon glukokortikoid, growth factor,

vasopressin, angiotensin II dan glukagon. Katekolamin

merupakan derivat 3,4-dihidroksi feniletilamin (dalam



bentuk dopamin, epinefrin, norepinefrin dalam medulla

adrenal (sel-sel kromafin). Kelompok sel-sel kromafin ini

terdapat juga di jantung, hepar, ginjal dan gonad dan neuron-

neuron adrenergik system simpatetik postganglion dari

susunan saraf pusat. Produk terbesar dalam bentuk epinefrin.

Katekolamin dibuat dari tirosin, dikatalisis oleh

enzim tirosin hidroksilase dengan kofaktor

tetrahidropteridin. Enzim bekerja sebagai enzim

oksidoreduktase yang bersifat rate limiting dengan cara

feedback inhibition oleh katekolamin dan hambatan

kompetitif oleh beberapa senyawa lain antara lain metil

tirosin untuk feokromositom dan dipiridil (kelasi Fe yang

menyebabkan kofaktor hilang).

Katekolamin disintesis dari jaringan saraf medula

adrenal. Kelenjar ini merupakan sumber utama dari epinefrin

pada sirkulasi darah sirkulasi. Katekolamin disintesis dari

tirosin dan kemudian disimpan dalam granula sel medula

adrenal. Tirosin diubah menjadi dihidroksifenilalanin

(DOPA) oleh hidroksilase tirosin, lalu DOPA diubah

menjadi dopamin dalam sitoplasma oleh enzim

dekarboksilase. Dopamin kemudian diankut ke dalam

membran granula, selanjutnya diubah menjadi norepinefrin,

produk akhir katekolamin. Namun, pada lokasi lain dalam

medula adrenal ditemukan feniletanolamin-

Ometiltransferase (PNMT); dimana pada lokasi ini

norepinefrin meninggalkan vesikel untuk kembali ke

sitoplasma, selanjutnya PNMT mengubah norepinefrin

menjadi epinefrin untuk disekresi. Katekolamin disimpan

dalam granula pada kromogranin A dan membuthkan ATP



dalam sekresinya. Katekolamin ini pula segera dibersihkan

dengan cepat, dengan waktu-paruh 1-2 menit. Dimanfaat

dalam metabolisme selular secara tidak berlebihan, dan

hanya sekitar 2-3% dari norepinefrin diekskresikan dalam

urin. Katekolamin segera didegradasi melalui katekol-O-

metiltransferase (COMT) dan monoamin oksidase (MAO)

guna mencegah produksi katekolamin yang berlebihan.

Tirosin menjadi DOPA disitoplasma dibantu olen

enzim tirosin hidroksilase, dan enzim ini dapat dihambat

oleh metil-P-tirosin, dopamin dan norepinefrin secara

feedback. Enzi mini dapat diaktifkan oleh cAMP-protein

kinase. Dopa menjadi dopamin juga disintesis di sitoplasma

dengan bantuan enzim DOPA dekarboksilase dan koenzim

B6 fosfat (bukan regulator). Dopamin masuk ke vesikel

medulla adrenal dan ke dalam sel-sel neuron. Yang

selanjutnya disimpan. Dopamin menjadi norepinefrin dalam

granula kromafin dalam vesikel oleh batuan enzim dopamine

oksidase. Dalam medulla adrenal norepinefrin menjadi

epinefrin dibantu oleh enzim fenil etanolamin-N-metil

transferase dan terjadi donor S-adenosil metionin. Dalam

vesikel, katekolamin ini disimpan dalam bentuk kompleks

dengan ATP dan proteinnya disebut kromogranin.

Sifat epinefrin adalah disintesis dan disimpan dalam

medulla adrenal, bekerja di jaringan lain dan diangkut oleh

darah. Efek epinefrin menyerupai perangsangan simpatik

pada organ. Epinefrin penting untuk respon fisiologi yang

cepat terhadap dingin (temperature rendah), capek, shock

dan lain-lain.



Gambar 12. Metabolisme katekolamin



Norepinefrin disintesis di sel-sel saraf (neuron) dan

ditemukan pada saraf simpatis serta bekerja sebagai

neurotransmitter. Epinefrin dan norepinefrin dalam

mempengaruhi metabolisme dalam menstimulasi terjadinya

glikolisis di hepar dan otot, menstimulasi lipolysis di

jaringan adiposa guna meningkatkan gula darah dan lemak

bebas dalam darah.

Norepinefrin yang ada pada organ yang dipersarafi

oleh saraf simpatik dibuat di ujung saraf lain yang kemudian

dibawa ke organ targetnya melalui sirkulasi darah. Epinefrin

dan norepinefrin dapat dibuat dan disimpan di sel-sel lain di

medulla adrenal dan jaringan kromafin lain.

Sekresi hormon ini menstimulasi eksositosis dan

kalsium, sekresi dirangsang oleh pars β-adrenal dan

dihambat oleh pars α- adrenal. Epinefrin disekresi ke sel

target/ hepar dan dipecah. Nor-epinefrin di sekresi,

selanjutnya di ambil kembali oleh sel-sel neuron selanjutnya

masuk ke vesikel. Dalam vesikel nor-epinefrin aktif menjadi

tidak aktif (bentuk simpanan) dan aktivitas neurotransmiten

di hentikan, dalam hal ini perlu energi. Norepinefrin tidak

menembus barrier darah ke otak dan selanjutnya disintesis di

otak. L-Dopa dapat masuk juga ke otak.

Degradasi dan ekskresi katekolamin melalui

mekanisme pengeluaran urin. Degradasi di semua jaringan

dengan cara (1) metilasi gugus OH-nya oleh enzim katekol-

O-metil transferase (COMPT) terjadi disitosol, activator

Mg2+ S-adenosil metionin sebagai donor metil (2) oksidasi

rantai cabangnya, dengan enzim monoamine oksidase



(MAO) terdapat dalam mitokondria.Tempat terbanyak

terjadi pemecahan di hepar. Regulasi epenefrin dan nor-

epinefrin sebagai allosterik inhibisi terhadap sintesisnya

sendiri yaitu terhadap tirosin hidroksilase. Stress, makanan,

sistem β-adrenal, hiper-hipofisis, ACTH/kortikosteroid

dalam jangka panjang terjadi peningkatan sintesis perlahan-

lahan.

Epinefrin berperan dalam glikogenolisis hepar dan

otot skelet, laktasidemia, sumber glukoneogenesis hepar,

resistensi insulin, lipolisis jaringan lemak, menghambat

sekresi insulin oleh sel β, dan merangsang sekresi glukagon

oleh sel α. Efek katekolamin pada : (1) sistem saraf pusat

merangsang korteks euphoria ( rasa senang atau puas) dan

mengurangi persepsi (fatigue) (2) pada pembuluh darah

konstriksi artriol kulit dan ginjal, dilatasi pembuluh darah

otot skelet (3) pada jantung (peran epinefrin 80% dari

norepinefrin), menyebakan peningkatan frekwensi dan

kekuatan kontraksi jantung (4) pada sitem respirasi dapat

mempercepat frekwensi pernafasan, relaksasi bronkus (5)

pada otot skelet dapat memperpanjang masa kontraksi dan

dilatasi pembuluh darah karena adanya akumulasi laktat.

Regulasi hormon salah satunya melalui epinefrin

dan norepinefrin dapat sebagai inhibitor alosterik terhadap

sintesisnya sendiri yaitu menghambat enzim tirosin

hidroksilase. Stress, makanan, stimulasi β-adrenal,

hiperhipofisis, ACTH dalam jangka waktu yang panjang

akan meningkatkan sintesis perlahan-lahan. Demikian pula

hormon glukokortikoid dapat merangsang enzim etanolamin



N-metil transferase. Asetilkolin juga dapat merangsang

sekresi epinefrin dan norepinefrin.

Norepinefrin tidak menembus barier darah otak dan

disintesisi di otak, sebaliknya L-DOPA dapat masuk ke

dalam otak. Mekanisme kerja epinefrin setelah disekresi

menuju ke sel target hepar, setelah digunakan sesuai

keperluan akan didegradasi. Norepinefrin setelah disekresi

diambil kembali oleh sel-sel neuron, masuk ke vesikel,

norepinefrin yang tadinya aktif menjadi tidak aktif sebagai

bentuk simpanan, serta aktivitas neurotransmiter berhenti,

dalam proses ini memerlukan energi. Dalam vesikel,

katekolamin disimpan dalam bentuk komplek dengan ATP

dengan perbandingan 4:1 dan protein yang disebut

kromogranin. Kelompok sel-sel kromafin ini terdapat juga di

jantung, hepar, ginjal, gonad dan neuron-neuron adrenergik

sistem simpatik postganglion dari sistem saraf pusat, produk

terbesar adalah epinefrin.

Norepinefrin yang ada pada organ yang dipersarafin

sendri sekitar 80%, sisanya dibuat di ujung saraf lain yang

kemudian di bawa ke organ targetnya melalui sirkulasi

darah. Epinefrin dan norepinefrin dapat dibuat dan disimpan

di sel-sel lain di medula adrenal dan jaringan kromafin lain.

Enzim DOPA hidroksilase (disemua jaringan) perlu

koepiridoksal fosfat. Inhibitor kompetitif α-metil DOPA

yaitu senyawa yang mirip metil-DOPA antara lain : hifroksi

tiramin (tiramin), metil tirosin, metaraminol yaitu obat-obat

yang digunakan untuk hipertensi.

hormon pengatur pertumbuhan dan diferensiasi

Documents