Hemolitik uremik sindrom

Definisi hemolitik uremic syndrome

Hemolytic uremic syndrome adalah salah satu bentuk anemia hemolitik mikroangiopatik. Sindrom ini pertama kali digunakan Gasser et al pada tahun 1955 untuk mendeksripsikan hubungan antara anemia hemolitik intravaskular akut dan gagal ginjal pada bayi dan anak-anak. Sindrom ini merupakan mikroangiopati renal yang melibatkan arteriole kecil dan kapiler glomerulus, dan destruksi trombosit yang menyebabkan trombositopenia dalam berbagai derajat

Etiologi Hemolytic Uremic SyndromeSindrom ini terjadi secara predominan terjadi pada bayi-bayi yang sehat dan didahului oleh diare berdarah yang disebabkan oleh berbagai serotipe Escherichia coli atau Shigella dysenteriae serotype I. Organisme-organisme tersebut menyediakan kapasitas untuk menghasilkan bentuk yang serupa dengan exotoxin, prototipe dari toxin Shiga yang dihasilkan oleh S. dysenteriae dan disandikan pada DNA tersebut. Shigalike toxins 1 (SLT-1) dan 2 (SLT-2) berhubungan erat dengan exotoxin yang disandikan pada DNA dari bakteriofag pada beberapa serotipe E.coli, yang paling banyak yaitu serotipe 0157:H7. SLT-1 bereaksi dengan toksin Shiga secara antigen dan dibedakan dengan satu asam amino pada subunit A. SLT-2 secara antigen tidak bereaksi dengan SLT- 1 dan toksin Shiga, dan memperlihatkan sedikit homologi struktur dengan toksin terakhir. Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) dapat menghasilkan SLT-1, SLT-2, atau keduanya. EHEC terdapat pada sapi dan biasanya ditularkan melalui daging mentah, susu yang tidak terpasteurisasi, atau makanan dan air yang terkontaminasi kotoran sapi

Klasifikasi Hemolytic Uremic Syndrome Berdasarkan etiologinya, Hemolytic Uremic Syndrome diklasifikasikan ke dalam 2 kelompok :

1. HUS Klasik (HUS D+)Pada jenis ini terdapat fase prodromal gastroenteritis akut dengan diare tanpa atau berdarah. Merupakan bentuk HUS yang paling sering dijumpai dan hampir 90 % HUS didahului dengan fase prodromal gastroenteritis akut. HUS D+ berkaitan dengan infeksi Shigella dysentriae yang menghasilkan toksin shiga atau E.coli serotype O157:H7 jenis STEC, VTEC atau EHEC yang menghasilkan verotoksin atau shiga like toksin. Jenis ini biasanya mempunyai prognosis yang cukup baik dengan perbaikan fungsi ginjal dan biasanya jarang terjadi relaps.

2. HUS Atipikal (HUS D-)Pada jenis ini tidak terdapat fase prodromal gastroenteritis akut dan dapat menyerang anak yang lebih besar, jenis ini jarang terjadi dan mempunyai pronosis yang lebih jelek. GambaranD+ HUSD- HUS

PatogenesisShiga-like toxin, biasanya berhubungan dengan E.coli (0157:H7) dan Shigella dysentriaeInfeksi Streptococcus pneumoniaObat-obatan (siklosporin, tacrolimus)Glomerulopati primer

Gejala prodromalBAB cair, disertai darahTidak ada, dapat berupa gejala pernapasan

MorbiditasRendah (25%)

Penyakit ginjal tahap lanjutJarang (30%)

RekurensiJarangSering (>50%)

TatalaksanaSuportif, dialisisSuportif, dialisis, plasmaferesis

Etiologi HUS : Etiologi HUS D+ : Tipikal : E. Coli O157:H7 (penghasil VT-1, VT-2) Shigella dysentriae (penghasil toksin shiga) Agen infeksi lain penyebab diare (Tabel II) Idiopatik

Etiologi HUS D- : Infeksi Streptokokus pneumoniae Agen infeksi lain : Faktor keturunan :- Autosomal dominan Autosomal resesif Kehamilan Obat : Cyclosporin A, kontrasepsi oral, kemoterapi, mitomycin Post transplantasi

Keganasan Idiopatik

-patologi hemolitik uremik sindromLesi utama terdapat pada ginjal, terutama pada glomerulus ginjal, dapat sebagian atau seluruhnya. Pada keadaan yang lebih parah, kerusakan dapat menyebar ke pembuluh darah otak, miokardium, dan organ-organ vital lainnya. Pada pemeriksaan bedah mayat, ginjal tampak bengkak dan pucat, dengan banyak bintik-bintik hemoragik pada permukaannya.8

Gambar 1. Pewarnaan HE : penebalan difus dinding kapiler glomerulus dan pembengkakan sel endotel. Penumpukan fibrin dan trombus serta sel darah merah tampak di lumen (anak panah)

Gambar 2. Pewarnaan PAS : menunjukkan penebalan difus dinding kapiler glomerulus dan pembengkakan sel endotel

Pada analisis mikroskopik, terdapat dua pola berbeda meskipun terkadang terjadi overlapping pada beberapa kasus. Pola pertama yaitu pola glomerular, berlawanan dengan mikroangiopati trombotik arteriolar, berhubungan dengan bentuk klasik HUS pada bayi. Pola yang berbeda terdapat pada anak-anak yang lebih tua dan dewasa, dimana terjadi mikroangiopati arterial dan arteriolar lebih dominan. Pola glomerular memiliki prognosis yang lebih baik dan tahap pemulihan dapat lebih sempurna, berbeda dengan pola dimana mikroangiopati arterial lebih dominan yang memiliki prognosis yang buruk.Pada kebanyakan glomerulus yang terkena, lesi terdiri dari kongesti dan infark dengan trombosis hialin pada kapiler.

PATOFISIOLOGI1. Infeksi verotoksin dari E. Coli/S. dysentriae menghasilkan diare berdarah2. Penyebaran toksin melalui pembuluh darah dan perlekatan verotoksin ke endotel sel glomerulus3. Pembentukan endositosis dan pelepasan fragmen sub unit sentral dari verotoksin mengakibatkan gangguan sintesis protein sehingga menyebabkan kematian dan kerusakan sel endotel4. Penempelan fibrin dan mikrotrombus ke sel endotel yang rusak menghasilkan koagulasi intravaskular lokal dan mikroangiopati5. Penyempitan kapiler glomerulus oleh trombus dan fibrin menyebabkan lisis dan kerusakan sel darah merah yang melewati kapiler. Sehingga menyebabkan anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasi glomerulus dan insufisiensi renal

Gejala klinis HUSMasa prodromal diare Antara 4 15 hari Dengan atau tanpa darah Dapat disertai nyeri perut

Anemia Muncul setelah fase prodromal diare mulai hilang Berhubungan dengan penurunan hematokrit dan trombosit

Insufisiensi renal Oligouria dapat muncul selama 4 12 hari Sering terjadi edema, hipertensi dan edema pulmo bila balans cairan tidak dilakukanPemulihan Peningkatan angka trombosit Peningkatan urin output Peningkatan hematocrit

Penatalaksanaan Hemolytic uremic syndrome.Keberhasilan pengelolaan hemolytic-uremic syndrome (HUS) dimulai dengan pengenalan awal dari penyakit dan dukungan perawatan. Manajemen mencakup kontrol yang baik dari hidrasi, kelainan elektrolit, hipertensi, dan anemia. Langkah-langkah perawatan suportif berlaku untuk sindrom hemolitik uremik terkait diare (D + HUS) dan sindrom hemolitik uremik non-diare (D-HUS).1. Terapi cairan Hidrasi awal dan cukup dengan garam isotonik intravena dikaitkan dengan risiko lebih rendah terhadap progresivitas oligoanuric hemolytic-uremic syndrome pada pasien dengan diare8. Studi terapi cairan pada pasien dengan hemolytic-uremic syndrome masih kurang, namun, berdasarkan data di atas, penulis merekomendasikan pemberian garam isotonik intravena untuk mempertahankan keadaan euvolemic pada pasien dengan hemolytic-uremic syndrome Memonitor status hidrasi secara ketat dan sering. Ini mencakup pengukuran serial terhadap berat badan, asupan cairan dan output, denyut jantung, dan tekanan darah. Fungsi ginjal dapat turun secara cepat, sehingga hasil tes laboratorium yang diperoleh di pagi hari mungkin tidak mencerminkan fungsi ginjal pasien atau status elektrolit di kemudian hari. Pasien dapat mengalami kelebihan cairan atau hiperkalemia jika tidak dikelola dengan hati-hati. Memantau elektrolit. Tes kadar elektrolit mungkin perlu dilakukan sering pada tahap awal penyakit atau saat dialisis. Pada fungsi ginjal stabil, pengujian dapat dilakukan setiap hari. Gunakan cairan bebas potasium sampai fungsi ginjal telah stabil. Hipokalemia ringan ditoleransi dan lebih baik daripada hiperkalemia. Atasi hipokalemia berat atau simptomaik dengan penggantian kalium secara hati-hati. Setelah defisit cairan teratasi, tetap pantau asupan cairan

2. Pengelolaan gagal ginjal akut Sekitar 50% pasien dengan D + hemolytic-uremic syndrome memerlukan dialisis. Pertimbangkan dialisis dini jika pasien mengalami overload cairan, hiperkalemia, asidosis, hiponatremia, atau oligoanuria yang tidak responsif terhadap diuretik. Setiap jenis dialisis atau teknik terkait (misalnya, hemofiltration) dapat digunakan, tergantung pada ketersediaan lokal dan faktor-faktor individu pasien. Teknik yang sesuai meliputi dialisis peritoneal, hemodialisis, atau terapi penggantian ginjal (continous renal replacement therapies CRRT-). Dialisis peritoneal banyak digunakan untuk pasien anak. Dialisis peritoneal biasanya ditoleransi dengan baik, dan secara teknis lebih mudah, terutama pada bayi kecil. Hemodialisis juga cocok untuk anak-anak. Hemodialisis mungkin lebih disukai pada pasien dengan nyeri perut yang berat. Nyeri perut sulit menilai pada pasien dengan kateter peritoneal baru. Nyeri bisa disebabkan komplikasi terkait kateter, peritonitis terkait dialisis, atau komplikasi hemolytic-uremic syndrome seperti perforasi usus. CRRT mungkin lebih dipilih untuk pasien dengan hemodinamik tidak stabil. CRRT memungkinkan kontrol yang sangat tepat status volume. Bukti-bukti dari pasien sakit kritis menunjukkan bahwa overload volume merupakan penyumbang utama terhadap morbiditas dan mortalitas.11,12 Dialisis dimulai saat pasien mulai mengalami keadaan overload cairan. Dialisis tidak mengubah perjalanan penyakit, hanya mendukung pasien sementara menunggu resolusi penyakit. Dialisis dini sebagai tindakan preventif atau terapeutik tidak dibenarkan. Data saat ini tidak mendukung teori sebelumnya bahwa dialisis peritoneal dapat meningkatkan hasil dengan menghilangkan plasminogen aktivator tipe inhibitor-1 (PAI-1). Namun, beberapa studi awal mendukung penggunaan dialisis bila ada indikasi untuk mengoptimalkan cairan, elektrolit atau status gizi. Pasien yang memerlukan dialisis biasanya perlu 5-7 hari terapi, meskipun angka ini bervariasi secara luas.

3. Manajemen kelainan hematologi Kebanyakan pasien dengan hemolytic-uremic syndrome -memerlukan transfusi PRC. PRC dapat diberikan untuk anemia simtomatik (misalnya, takikardia, perubahan ortostatik pada tekanan darah atau denyut jantung, gagal jantung kongestif) atau jika hematokrit jatuh dengan cepat. Para penulis menyarankan untuk mempertahankan hemoglobin sekitar 7 g / dL, atau jumlah terendah yang dibutuhkan untuk mencegah anemia simtomatik. Mempertahankan keadaan anemia relatif untuk menjaga darah tetap dalam viskositas yang rendah secara teoritis membantu mencegah pembentukan trombus lebih lanjut. Transfusi trombosit diperlukan jika pasien mengalami perdarahan aktif. Indikasi lain untuk transfusi trombosit tetap kontroversial. Kebanyakan dokter mencoba untuk menghindari transfusi trombosit karena dapat menyebabkan agregasi platelet dan pembentukan trombus, memperburuk penyakit. Ambang batas umum digunakan adalah dengan transfusi yang diperlukan untuk mempertahankan jumlah trombosit dekat 20.000 / mcL. Trombosit juga dapat diberikan sebelum prosedur bedah atau penempatan kateter.

4. Pengelolaan hipertensi Berbagai macam obat antihipertensi tersedia, dan pengobatan harus disesuaikan dengan keadaan pasien. Calcium channel blocker seperti amlodipine atau isradipine banyak digunakan di pediatri. ACE inhibitor sangat efektif namun harus digunakan dengan hati-hati pada individu dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) atau dengan hiperkalemia

5. Dukungan gizi Menyediakan protein yang cukup dan asupan energi enteral atau parenteral adalah penting untuk mencegah katabolisme dan memajukan penyembuhan. Pasien mungkin memerlukan pemberian nutrisi intravena akibat diare berkepanjangan, radang usus, sakit perut, ileus usus, atau anoreksia. Pasien yang menerima CRRT mungkin memerlukan tambahan nutrisi karena pengeluaran asam amino oleh CRRT. Pasien yang menerima hiperalimentasi dengan CRRT memerlukan protein 3-4. g / kgBB. Konsultasikan dengan ahli gizi untuk bantuan.6.Manajemen nyeri D + hemolytic-uremic syndrome menyebabkan kolitis yang intens yang dapat sangat menyakitkan. Nyeri perut dapat menyerupai akut abdomen. Nyeri berat atau perubahan akut nyeri harus dievaluasi sebagai darurat bedah.Acetaminophen dapat digunakan. Hindari obat anti-inflammatory drugs (NSAID) karena bersifat nefrotoksik, yang sangat berisiko. Banyak pasien memerlukan obat-obatan opioid. Observasi tindakan pencegahan khusus bila menggunakan opioid pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau gagal. Mulailah dengan dosis rendah, titrasi untuk efek, dan amati dengan hati-hati untuk tanda-tanda toksisitas. Fentanil tidak memiliki metabolit aktif dan merupakan pilihan yang sangat baik untuk pasien dengan disfungsi ginjal. Fentail memiliki onset yang cepat dengan durasi relatif singkat. Hydromorphone memiliki metabolit aktif tetapi tidak secara konsisten menimbulkan gejala pada gangguan ginjal. Kebanyakan penulis menganggap hydromorphone relatif aman pada pasien ginjal, dengan pemantauan hati-hati untuk efek samping, paling sering neuro-eksitasi. Metadon memiliki metabolit yang diekskresi terutama melalui tinja. Methadone adalah analgesik yang baik pada gangguan ginjal, namun onsetnya lebih lambat dan waktu paruh yang panjang sehingga kurang cocok.Jangan menggunakan morfin, kodein, atau meperidin pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal. Di dalam tubuh, obat-obat ini dikonversi menjadi banyak metabolit yang tidak memiliki fungsi analgesik tetapi menyebabkan banyak efek samping. Pasien dengan gagal ginjal tidak dapat mengekskresikan metabolit ini, sehingga terjadi akumulasi dan menyebabkan mual, muntah, perubahan status mental, halusinasi, dan efek buruk lainnya.7. Pertimbangan khusus untuk D- hemolytic-uremic syndrome Manajemen D-hemolitik uremik sindrom-sangat sulit dan masih kurang dipahami. Hentikan penggunaan agen pada hemolytic-uremic syndrome terkait obat. Mengobati infeksi bakteri (misalnya, S pneumoniae) segera dan agresif. Peran terapi plasma pada pneumococcal hemolytic-uremic syndrome (P-HUS) atau neuraminidase-mediated hemolytic-uremic syndrome masih kontroversial. Plasma mungkin berisi antibodi terhadap antigen T, yang, dalam teori, bisa memperburuk proses hemolitik. Bergantian, pertukaran plasma dapat menghapus neuraminidase dan mengurangi jumlah sirkulasi antibodi anti-T. Beberapa penulis menganjurkan pertukaran plasma menggunakan pengganti albumin. Terapi plasma merupakan andalan pengobatan untuk sebagian besar bentuk D- hemolytic-uremic syndrome .Terapi ini menggunakan produk donor plasma untuk menggantikan kekurangan faktor von Willebrand atau abnormal (vWF) metaloproteinase atau faktor komplemen. Tidak ada pengobatan yang lebih efektif daripada pertukaran plasma terapeutik /therapeutic plasma exchange (TPE), yang juga disebut plasmaferesis. TPE adalah terapi paling efektif untuk D- hemolytic-uremic syndrome -. TPE menghilangkan plasma pasien dan menggantikan dengan plasma beku segar/ fresh frozen plasma (FFP) atau produk serupa. Albumin tidak boleh digunakan untuk penggantian karena tidak mengandung vWF metaloproteinase atau faktor pelengkap, kecuali dalam kasus P-hemolytic-uremic syndrome atau neuraminidase mediated hemolytic-uremic syndrome Tidak ada konsensus atau pedoman berbasis bukti mengenai panduan dosis terapi atau jadwal. Kebanyakan dokter menggunakan jadwal tapering, dengan beberapa sesi setiap hari diikuti dengan alternatif-hari perawatan. Interval antara perawatan yang diperpanjang berdasarkan respon pasien. Rejimen individu bervariasi secara luas. Beberapa penulis menganjurkan TPE dua kali sehari untuk kasus-kasus refrakter tetapi perhatikan bahwa manfaat dari pendekatan ini tidak dapat dikonfirmasi. TPE dapat menurunkan kreatinin serum karena menghilangkan pasien serum dan menggantikan dengan serum dari donor dengan nilai kreatinin yang normal. Ini tidak berarti fungsi ginjal pasien membaik. Jumlah trombosit adalah penanda respon lebih handal. Dalam teori, FFP mungkin mengandung beberapa vWF multimers besar. Beberapa penulis menganjurkan menggunakan cryoprecipitate-reduced plasma. Namun, beberapa TPE sesi dengan cryoprecipitate-reduced plasma saja bisa menghabiskan faktor koagulasi lain dan menempatkan pasien pada risiko untuk perdarahan.

8. Infus Plasma Infus Plasma terdiri dari plasma donor, seperti FFP atau cryoprecipitate-reduced plasma. Keuntungan infus plasma satu-satunya adalah karena dapat dilakukan di fasilitas medis hampir semua dan tidak memerlukan peralatan khusus, akses vena sentral, atau staf khusus terlatih. Studi telah membuktikan hasil yang memuaskan dengan TPE. Infus biasanya terdiri dari 20-30 mL FFP atau cryoprecipitate-reduced plasma. per kg. Overload Volume dapat mempersulit infus plasma, terutama pada pasien dengan fungsi ginjal berkurang. Sebagai contoh, seorang anak 50-kg menerima 40 ml / kg plasma akan membutuhkan infus 2000 ml, kira-kira sama dengan seluruh kebutuhan cairan setiap hari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal. Risiko kelebihan volume dapat membatasi volume dikelola, mengurangi efektivitas terapi. Hyperproteinemia, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan total protein serum, telah dilaporkan pada pasien yang menerima infus plasma kronis.Secara teori, seseorang dapat menggunakan secara eksklusif kriopresipitat-mengurangi plasma untuk infus plasma karena faktor pasien sendiri koagulasi tidak dihapus. Eculizumab: Eculizumab (Soliris) adalah pengobatan pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) (September, 2011) untuk orang dewasa dan anak-anak dengan sindrom uremik hemolitik atipikal (Ahus). Persetujuan ini berdasarkan pada data dari orang dewasa dan anak-anak yang tahan atau toleran terhadap, atau menerima, jangka panjang pertukaran plasma / infus. Data juga termasuk anak-anak (usia 2 bulan sampai 17 y) yang menerima eculizumab dengan atau tanpa plasma sebelum pertukaran / infus. Eculizumab menunjukkan peningkatan yang signifikan jumlah trombosit dari baseline (P = .0001). Peristiwa microangiopathy trombotik berkurang, dan fungsi ginjal yang terpelihara atau membaik juga dilaporkan.

9. Pengelolaan stadium akhir penyakit ginjal/end-stage renal disease (ESRD) Pasien yang mengalami gagal ginjal permanen karena D+ hemolytic-uremic syndrome memiliki risiko rendah kekambuhan dan dapat melanjutkan ke transplantasi ginjal mirip dengan kebanyakan pasien dengan penyakit ginjal lainnya.

Transplantasi ginjal pada pasien dengan D- hemolytic-uremic syndrome lebih sulit karena risiko tinggi kambuh dan kehilangan allograft, dengan tingkat keberhasilan hanya 18-33% . risiko kekambuhan bervariasi dengan mutasi komplemen; tes semacam ini adalah penting adalah perencanaan dan konseling pasien tentang pilihan transplantasi: Mutasi Faktor H: rekurensi 80-100% Mutasi Faktor I : 80 kekambuhan% Mutasi Membran kofaktor protein: rekurensi 10-20% Tidak ada mutasi teridentifikasi: rekurensi 30% Kombinasi transplantasi hati-ginjal telah dilaporkan pada pasien dengan risiko tinggi seperti faktor mutasi H. Ttransplantasi hati sendiri adalah suatu pilihan bagi pasien tanpa gagal ginjal.

Komplikasi Hemolytic Uremic SyndromeHemolytic Uremic Syndrome memiliki berbagai komplikasi yaitu anemia, asidosis, hiperkalemia, kelebihan cairan, gagal jantung, hipertensi, dan uremia. Manifestasi ekstrarenal meliputi sistem saraf pusat, saluran pencernaan, jantung, dan otot rangka mungkin mengancam nyawa. Disfungsi sistem saraf pusat meliputi iritabilitas, kejang, infark dari ganglion basal dan korteks serebral, kebutaan kortikal, dan koma. Manifestasi gastrointestinal termasuk kolitis, perforasi usus, intususepsi, dan hepatitis. Nekrosis pankreas focal dapat mengakibatkan intoleransi glukosa, insulin-dependent diabetes mellitus, dan kadar lipase tinggi. Perikarditis, disfungsi miokard, dan aritmia dapat dilihat dalam kasus-kasus dengan keterlibatan jantung. Komplikasi lain seperti nekrosis kulit, parotitis, disfungsi adrenal, dan rhabdomyolysis jarang terlihat.

Prognosis Hemolytic Uremic SyndromePada umumnya prognosis HUS baik dan mortalitas pada fase akut turun secara drastis dari 34% pada dekade terakhir menjadi 2,5% pada tiga dekade terakhir. Hal ini disebabkan oleh fasilitas pengobatan yang lebih baik dan fasilitas ICU yang memadai. Prognosis HUS akan lebih buruk pada beberapa keadaan tertentuKematian pada fase akut biasanya berhubungan dengan gangguan metabolik yang terkait dengan gagal ginjal akut, hipertensi berat, miokarditis dan gangguan sistem saraf pusat. Angka kematian lebih tinggi terjadi pada HUS Atipikal.

Prognosis HUS buruk pada : HUS D- (Atipikal HUS) Anuria atau oliguria persisten Hipertensi berat Kelainan SSP (koma, kejang, hemiparesis/ stroke) Keterlibatan glomerular yang ekstensif (>80%) Leukositosis > 20.000/mm3REFERENSI1. Rinaldi, Ikhwan dan Sudoyo Aru W. Anemia Hemolitik non Imun. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Ed. V. 2009. Jakarta: Balai Penerbit FK UI2. Bahrun Dahler. Sindrom Hemolitik Uremik. Dalam Buku Ajar Nefrologi Anak ; 2002 Jakarta, FK UI