BAB I

PENDAHULUAN

Pada pengertian klinik, haid dinilai berdasarkan tiga hal. Pertama, siklus haid yaitu jarak

antara hari pertama haid dengan hari pertama haid berikutnya. Kedua, lama haid, yaitu jarak dari

hari pertama haid sampai perdarahan haid berhenti, dan ketiga jumlah darah yang keluar selama

satu kali haid. Haid dikatakan normal bila didapatkan siklus haid, tidak kurang dari 24 hari, tetapi

tidak melebihi 35 hari, lama haid 3-7 hari, dengan jumlah darah selama haid berlangsung tidak

melebihi 80ml, ganti pembalut 2-6 kali per hari. Haid pertama kali yang dialami seorang perempuan

disebut menarke, yang pada umumnya terjadi pada usia sekitar 14 tahun. Menarke merupakan

pertanda

berakhirnya masa pubertas, masa peralihan dari masa anak menuju masa dewasa. Selama

kehidupan seorang perempuan, haid dialaminya mulai dari menarke sampai menopause. Menopause

adalah haid terakhir yang dikenali bila setelah haid terakhir tersebut minimal satu tahun tidak

mengalami haid lagi. Masa sesudah satu tahun dari menopause, dikenal sebagai masa

pascamenopause. Haid normal merupakan hasil akhir suatu siklus ovulasi. Siklus ovulasi diawali

dari pertumbuhan beberapa folikel antral pada awal siklus, diikuti ovulasi dari satu folikel dominan,

yang terjadi pada pertengahan siklus. Kurang lebih 14 hari pasca ovulasi, bila tidak terjadi

pembuahan akan diikuti dengan haid. Ovulasi yang terjadi teratur setiap bulan akan menghasilkan

siklus haid yang teratur pula, siklus ovulasi (ovulatory cycle), sedangkan siklus anovulasi adalah

siklus haid tanpa ovulasi sebelumnya. Prevalensi siklus anovulasi paling sering didapatkan pada

perempuan usia di bawah 20 tahun dan di atas usia 40 tahun. Setelah 5-7 tahun pascamenarke,

siklus haid relatif memanjang, kemudian perlahan panjang siklus berkurang, menuju siklus yang

teratur normal, memasuki masa reproduksi, masa sekitar usia 20-40 tahun. Selama masa reproduksi

secara umum, siklus haid teratur dan tidak banyak mengalami perubahan. Variasi panjang siklus

semakin bertambah usia semakin menyempit, semakin kecil variasi panjang siklusnya, dan rerata

panjang siklus pada usia 40-42 tahun mempunyai rentang variasi yang paling sedikit (Gambar 4-1).

Kemudian pada kurun waktu 8-10 tahun sebelum menopause, didapatkan hal kebalikannya,

didapatkan variasi panjang siklus haid yang semakin melebar, semakin banyak variasinya. Pada

kurun waktu tersebut, variasi rerata panjang

‘siklus haid melebar/ meningkat akibat ovulasi yang semakin jarang. Pada perempuan

dengan indeks massa tubuh yang terlalu tinggi (gemuk) atau terlalu rendah (kurus), rerata panjang

siklus semakin meningkat.

Variasi panjang siklus haid merupakan manifestasi klinik variasi panjang fase folikuler di ovarium,

sedangkan fase luteal mempunyai panjang yang tetap berkisar antara 13-15 hari. Mulai dari

menarke sampai mendekati menopause, panjang fase luteal selalu tetap, dengan variasi yang sangat

sempit/ sedikit. Pada usia 25 tahun lebih dari 40% perempuan mempunyai panjang siklus haid

berkisar antara 25-28 hari, usia 25-35 tahun lebih dari 60% mempunyai panjang siklus haid 28 hari,

dengan variasi di antara siklus haid sekitar 15%. Kurang dari 1% perempuan mempunyai siklus

haid teratur dengan panjang siklus kurang dari 21 atau lebih dari 35 hari. Hanya sekitar 20%

perempuan mempunyai siklus haid yang tidak teratur.

ASPEK ENDOKRIN DALAM SIKLUS HAID

Dinding uterus mulai dari sisi luar terdiri dari perimetrium, miometrium di tengah dan lapisan

paling dalam, dan endometrium. Endometrium merupakan organ target dari sistem reproduksi. Haid

merupakan hasil kerja sama yang sangat rapid an baku dari sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Ovarium

(sumbu H-H-O). Pada awal siklus sekresi gonadotropin (FSH, LH) meningkat perlahan, dengan

sekresi follicle stimulating hormone (FSH) lebih dominan dibanding luteinizing hormone (LH).

Sekresi gonadotropin yang meningkat ini memicu beberapa perubahan di ovarium. Pada awal siklus

didapatkan beberapa folikel kecil, folikel pada tahap antral yang sedang tumbuh. Pada folikel

didapatkan dua macam sel, yaitu sel teka dan sel granulosa yang melingkari sel telur, oosit.

Pada awal siklus (awal fase folikuler) reseptor LH hanya dijumpai pada sel teka, sedangkan reseptor

FSH hanya ada di sel granulosa (gambar 4-2). LH memicu sel teka untuk menghasilkan hormon

androgen, selanjutnya hormon androgen memasuki sel granulosa. FSH dengan bantuan enzim

aromatase mengubah androgen menjadi estrogen (estradiol) di sel granulose (teori dua sel). Pada

awal siklus/ awal fase folikuler, peran FSH cukup menonjol, di antaranya :

- Memicu sekresi inhibin B, dan aktivin di sel granulosa. Inhibin B memacu LH

meningkatkan sekresi androgen di sel teka, dan inhibin B memberikan umpan balik negatif

terhadap sekresi FSH oleh hipofisis. Sementara itu, aktivin membantu FSH memicu sekresi

estrogen di sel granulosa.

- Androgen diubah menjadi estrogen di sel granulosa dengan bantuan enzim aromatase

- Memicu proliferasi sel granulosa. Folikel membesar.

- Bersama estrogen memperbanyak reseptor FSH di sel granulosa.

Stimulus FSH tersebut menyebabkan pertumbuhan beberapa folikel antral menjadi lebih

besar, dan sekresi estrogen terus meningkat. Pada hari 5-7 hari siklus kadar estrogen dan inhibin B

sudah cukup tinggi, secara bersama keduanya menekan sekresi FSH, tetapi tidak sekresi LH.

Sekresi FSH yang menurun tersebut mengakibatkan hanya satu folikel yang paling “siap”, dengan

penampang paling besar dan mempunyai sel granulosa paling banyak, tetap terus tumbuh (folikel

dominan). Folikel lainnya, folikel yang lebih kecil, yang kurang “siap” akan mengalami atresia.

Folikel dominan terus membesar menyebabkan kadar estrogen terus meningkat. Pada kadar

estrogen 200pg/ml yang terjadi sekitar hari ke 12, dan bertahan lebih dari 50 jam, akan memacu

sekresi LH, sehingga terjadi lonjakan sekresi LH. Pada akhir masa folikuler siklus tersebut, sekresi

LH lebih dominan dari FSH. Pada pertengahan siklus reseptor LH mulai didapatkan juga di sel

granulose. Peran lonjakan LH pada pertengahan siklus tersebut sangat penting :

- Menghambat sekresi Oocyte Maturation Inhibitor (OMI) yang dihasilkan oleh sel

granulosa, sehingga miosis II oosit dimulai, dengan dilepaskannya badan kutub (polar body)

I. pada awal siklus miosis I berhenti pada tahap profase diplotene, karena ditahan oleh OMI,

dan mitosis II baru mulai lagi pada saat lonjakan LH (maturasi oosit).

- Memicu sel granulose untuk menghasilkan prostaglandin (PG). PG intrafolikuler akan

menyebabkan kontraksi dinding folikel membantu dinding folikel untuk “pecah” agar oosit

keluar saat ovulasi.

- Memicu luteinisasi tidak sempurna dari sel granulosa. Luteinisasi sel granulosa tidak

sempurna, karena masih ada hambatan dari oosit. Luteinisasi sel granulosa tidak sempurna

akan menyebabkan sekresi progesteron sedikit meningkat.

Kadar progesteron yang sedikit meningkat mempunyai peran :

- Lebih memacu sekresi LH, dan sekresi FSH, sehingga kadar FSH meningkat kembali, dan

terjadilah lonjakan gonadotropin, LH, dan FSH dengan tetap sekresi LH lebih dominan.

- Mengaktifkan enzim proteolitik, plasminogen menjadi bentuk aktif, plasmin yang

membantu “menghancurkan” dinding folikel, agar oosit dapat keluar dari folikel saat

ovulasi.

Kadar FSH yang meningkat pada pertengahan siklus berperan :

- Membantu mengaktifkan enzim proteolitik, membantu dinding folikel “pecah”.

- Bersama estrogen membentuk reseptor LH di sel granulosa, sehingga reseptor LH yang

tadinya hanya berada di sel teka, pada pertengahan siklus juga didapatkan di sel granulosa.

Pada saat reseptor LH mulai terbentuk di sel granulosa, inhibin A mulai berperan

menggantikan inhibin B yang lebih berperan selama fase folikuler. Inhibin A berperan

selama fase luteal.

Sekitar 36-48 jam dari awal lonjakan LH, oosit keluar dari folikel yang dikenal sebagai

ovulasi. Pascaovulasi oosit mempunyai usia yng tidak terlalu lama. Oleh karena itu pemeriksaan

kapan ovulasi akan terjadi, menjadi penting pada pelaksanaan teknik produksi berbantu (TRB),

seperti inseminasi atau fertilisasi in vitro-transfer embrio (FIV-TE). Saat ovulasi penting untuk

menentukan kapan inseminasi atau saat petik oosit.

Pascaovulasi, luteinisasi sel granulosa menjadi sempurna, sekresi progesteron meningkat

tajam, memasuki fase luteal. Kadar progesteron meningkat tajam pascaovulasi menghambat sekresi

gonadotropin sehingga kadar LH dan FSH turun, dengan tetap LH lebih dominan dibanding FSH.

Sekresi LH diperlukan untuk mempertahankan vaskularisasi dan sintesa steroid seks

(steroidogenesis) di korpus luteum selama fase luteal. Segera pascaovulasi sekresi estrogen

menurun, tetapi meningkat kembali dengan mekanisme yang belum jelas. Pada fase luteal, kadar

progesteron dan estrogen (progesterone lebih dominan) meningkat, mencapai puncaknya pada 7

hari pascaovulasi, pada pertengahan fase luteal. Kemudian kadar keduanya menurun perlahan

karena korpus luteum mulai mengalami atresia. Kurang lebih 14hari pascaovulasi kadar progesteron

dan estrogen cukup rendah, mengakibatkan sekresi gonadotropin meningkat kembali, dengan FSH

lebih dominan dibandingkan LH, memasuki siklus baru berikutnya.

Apabila didapatkan pembuahan/hamilan, implantasi terjadi pada sekitar 6 – 7 hari pasca

ovulasi, dan pada saat itu mulai dihasilkan beta human cborionic gonadotropin (β -hCG) oleh sel

tropoblas, β-HCG memacu steroidogenesis di korpus liteum, sehingga kadar progesteron tetap

dipertahankan, tidak turun, tidak terjadi haid.

Stimulus gonadotropin (FSH,LH), pada ovarim menimbulkan peistiwa didalam

ovarium/folikel (intrafolikuler) yang sangat kompleks, mengakibatkan pertumbuhan folikel

(folikulogenesis), sintesa steroid seks (steroidogenesis), dan pertumbuhan oosit (oogensis) seperti

telah dijelaskan diatas, stimulus gonadotropin memicu proses intrafolikuler, pengaruh dari hormon

yang yang dihasilkan oleh sel tetangga dekat, ataupun otokrin pengaruh hormon yang dihasilkan

oleh sel itu sendiri. Proses intrafolikuler melibatkan inhibisi, aktifin, insulin like growth factor

(IGF) I dan II serta terdapat komunikasi yang erat antara oosit dan sel granulosa.

PERUBAHAN HISTOLOGIT PADA OVARIUM DALAM SIKLUS HAID

Dampak stimulasi gonadotropin pada ovarium salah satunya adalah pertumbuhan folikel, atau folikulogenesis. selama satu siklus pertumbuhan folikel secara berurutan mulai dari awal siklus di bagi menjadi tiga fase, yaitu : fase folikulet, fase ovulasi, dan fase luteal

Fase Folikuler

Panjang fase folikuler mempunyai fariyasi yang cukup lebar. pada umumnya berkisar antara 10-14 hari. selama fase folikuler didapatkan proses steroidogenesi folikulgenesis dan oogenesis /meiosis terhenti selama fase folikuler karena adanya OMI.pada awal fase folikuler di dapat kan beberapa folikel antara yang tumbuh, tetapi pada hari ke-5-7 hanya satu folikel dominan yang tetap tumbuh

akibat sekresi FSH yang menurun sebenarnya filikulogenesis suda mulai jauh hari sebelum awal siklis di awali dai folikul primordian 1,2

folikel primordial ( gambar 4- 5 )

Folikel primordial dibentuk sejak pertengahan kehamilan sampai beberapa sahat pasca bersalain. Folikel primordial merupakan folikel yang sedang tidak tumbuh, berisi oosit dalam fase pembelahan meiosis profase yang terhenti pada tahap diplotene, di kelilingi oleh satu lapisan sel granulis kurus panjang(spindle-shape). Pada usia kehamilan 16-20 minggu, janin perepuan menpunyai oosiit 6-7 juta, jumlah terbanyak yang pernah dipunyainya, sepanjang usia kehidupan. Seluru primordial tumbuh (rekrutmen awal/intianrecruitment), tetapi pertumbuhan folikelsegera terhenti, dan di akhiri degan aresia. Kelompok primordial folikel ke fase pertumbuhan tersebut, terjadi secara terus –menerus, tidak tergangu pada gonadoropin, sehinga folikel primodian yang tersimpan dalam cadangan ovarium , tinggal sangat sedikit saat menopause.1,2,5,6

Pada saat menarke, saat berakhir masa pubertas, sumbuh H-H-O bangkit kembali setela tertekan cukup lama. Pasca menarke, dengan sumbu H-H-O yang bekerja secara teratur dan sikil, gonadotropin secara teratur pula mulai memacu ovarium. kelompok folikel primodial yang keluar dari cadangan ovarium, masa ke masa pertumbuhan dan kebetulan bertepatan dengan awal siklus, akan dipacu oleh gomadotropin (FSH,LH) dan akan terus tumbuh masuk pada tahap pertumbuhan folikel berikutnya(rekrumen siklik). sementara itu, sekelompak filkel promordial yang saat masuk ke masah pertumbuhan tidak brtepatan dengn awal siklis akan mengalami atresia1,3,8

FOLIKEL PREANTRALPada folikel preantral tampak ossit membesar, dikelilingi oleh membran, zona pellucinda, dasel gronulosa mengalami proliferai, menjadi berlapis-lapis, sel teka terbentuk dari jaringan di sekitarnya. sel granulosa folukel preantral sudah mampu menangkap stimulus gonadotropi, menghasilkan tiga macam stroid seks, estrogen, androgen, dan progesteron. pada tahap ini estrogen merupakan stroid seks yang paling banyak di hasilkan di bandingkan androgen dan progesteron.

Folikel AntralStimulus FSH dan astrogen secara sinergi menghasilkan sejumlah cairan yang semakin banyak, terkumpul dalam ruangan antara sel granulos. cairan yang semakin banyak tersebut membentuk rungan/rongga (antrum), dan pada tahap ini folikel di sebut folikel antara. ruang yang berisi cairan folikel tersebut memisakan sel granulos menjadi dua, sel gronulos yang menempel pada dinding folikel dan sel granulos yang mengelilingi ossit. sel granulos yang mengelilingi ossit disebut kumulus ooforus. Kumulis ooforus beberapa untuk mendapat siknal yang berasal dari oosit, sehingga menjadi komunikasi yang erat antar oosit dan sel granulosa. pada tahap ini awal siklus cairan folikel antara berisi FSH, estrogen dalam jumlah banyak, sedikit arogen dan tidak /belum ada LH.

Gambar 4-5 tahapan petumbuhan folikel1

Folikel preovulasiFolukel dominan yang terus tumbuh membesar menjadi folikel preovulasi. pada folikel preovulasi tanpak sel gronulosa membesar, terdapat perlemakan. sel teka mengandung vakual, dan banyak mengandung pembuli darah, sehingga folikel tanpak hiperemi. Ossit mengalami maturasi, lonjakan LH menghambat OMI dan memicu meiosis II. Padasaat ini reseptor LH sudah mulai terbentuk disel

granulos , dan lonjakan LH juga menyebabkan androgen intras folikuler meninka. Androgen intrfolikuler meningkat menyebabkan, pertama dampak lokal memacu apoptosisel granulos, pada folukel kecil, folukel yang tidak berhasil dominan, menjadi atresia kedua dampak sistemik, androgen tinggi memacu lobid.

FASE OVULASI (Gambar 4-6)Lonjakan LH sangat penting untuk proses ovulasi pasca keluarnya oosit dan folukel lonjakan LH di pacu ole kadar estrogen yang tinggi yang dihasilkan oleh folukel preovulasi. dengan kata lain, stimulus dan kapan ovulasi bahkan terjadi ditentukan sendiri oleh folikel prevulasi, dengan kata lain, stimulasi dan kapan ovulasi bahkan terjadi 24-36 jam pasca puncak kadar estrogen (estradiol) dan 10-12 jam pasca puncak LH. Dilapangan awal lonjakan LH digunakan sebagai pertandah/indikator unuk menentukan waktu kapan di berikan ovulasi bhakan terjadi.ovulasi terjadi sekitar 34-36 jam pascaawal lonjakan LH.

Lonjakan LH yang memacu sekresi preostaglandin, dan progesteron bersama lonjakan FSH yang mengativasi enzim proreolitik, menyebabkan dinding folikl ”pecah” kemudian sel gronulos yang melekat pada membran basalis, pada saluran dinding yang melekat pada ossit, menjadi longgar akibar enzim asam hialuronik yang dipicu oleh lonjakn FSH. FSA menekan proliferasi sel kumulus, tetapi FSH bersama faktor yang dikeluarkan ossit, memacu proliferasi sel granulos mural, sel granulos yang melekat pada dinding folikel.

Fase luteaMenjelang dinding folikel “pecah”dan ossit keluar saat ovulasi, sel granulos membesar, timbul fokual dan penumpahan pikmen kuning, lutein proses luteinisiansi, yang kemudian dikenal sebagai korpus luteum. selama 3 hari pascaovulasi, sel gronulos terus membesar membentuk korpus luteum bersama sel teka dan jaringan stroma di sekitarnya. Vasel yang membentuk korpus luteum sulit di bedakan asal misalnya.

Psaca lonjakan LH, pembulu darah kapiler mulai menembus lapisan gronulos menuju ke tengah ruangan folikelnya dan megisi dengan darah. LH memicu sel gronulos yang telah mengalami luteinisasi untuk menhasilkan Vascular endatbelial Growth Fastor (VEGF) dan agiopoetin. kemudian VEGF dan agiopoetin memacu angiogenesis, dan pertembuhan pembuluh darah ini merupakan hal yang penting dalam prosesluteinisasi. Pada hari ke 8-9 pascavulasi vaskularisasi mencapai puncaknya sama dengan puncak kadar progesteron dan estradiol

Pertumbuhan folukel pada fase folikuler yang baik akan menghasikan korpus luteum yang baik /normal pula. Jumlah reseptor LH disel gronulos yang terbentuk cukup adekuat pada pertengahan siklus/akhur faase folikule, akan menghasilkan korpus luteum yang baik. Korpus luteum mampu menghasilkan baik progesteron, etrogen, maupun adrogen. kemampuan menghasilkan steroid seks korpus luteum sangat tergangu pada tonus kadar LH pada fase luteal. Kadar progesteron meningkat tajam segera pascaovulsi. Kadar progesteron dan estradiol mencapai puncaknya sekitar 8 hari pascalonjakan LH, kemudian menurunkan perlahan, bola tidak menjadi pembuahan .Bila terjadi

Gambar 4-7 folikel”pecahaat ovulasi.1

Pembuahan, sekresi progesteron tidak menurun karena adanya stimulasi dari buman Cborionic Gonadotropbin(hCG), yang dihasil kan oleh sel trofoblas buah kehamilan

Pada siklus haid normal, korpus luteum akan mengalami regresi 9-11 hari pascah ovulasi, dengan mekanisme yang belum di ketahui. kemungkinan korpus luteum mengalami rekresi akibat damapak luteolisis estrogen yang dihasilkan korpus luteum sendri.

PEREDARAAN DARAH UTERUSUterus divaskularisasi oleh dua erteri uterina, cabang dari arteria iliaka interna, masuk mulai dari ke dua sisi lateral bawa uterus. Di lateral bawa uterus, arteria uterina pecah menjadi dua, pertama arteria vaginalis yang mengarah ke bawah dan cabang ke dua yang mengarah ke atas ,cabang asenden. cabang asenden dari dua sisi uterus, membentuk dua arteria artekuata yang berjalan sejajardengan kavum uteri. kedua arteria arkuat tersebut membentuk anastomose satu sama lain, membentk cincin, melingkari kavumutri. Arteri radialis merupakan cabang kecil arteria arkuata, yang berjalan meninggalkan arteria arkuata secara tegak lurus menuju kavum endometrium/kavum uteri. Ateri aradialis bertugas merawat lapisan basalis endometrium, dan arterias basalis tersebut tidak memberikan respos terhadap stimulus steroid seks. Arteria radalis melanjutkan perjalanan menuju permukaan kavum uteri, dan memasuki lapisan fungsionalis endometrium hormon steroid seks, dan bertugas merawat lapisan fungsionalis endometrium.

PERUBAHAN HISTOLOGIK ENDOMETRIUMUterus atau lebi tepanya endometrium merupakan organ target steroit sex ovarium, sehingga perubahan histologik endometrium selaras dengan pertumbuhan folikel atau seks steroit yang di hasilkannya. endoetrium menurut tabelnya dibagi menjadi dua bagian besar, pertama lapisan nonfungsional atau lapisan basalis , lapisan yang menempel pada otot uterus (miometrum). Lapisan basalis endometrium disebun ninfungsionalis karena lapisan ini kurang/tidak banyak berubah selama siklus haid, tidak menberi respon pada stimulus steroid seks. Lapisan endometrium diatasnya adalah lapisan fungsihonal, lapisan ayng memberi respon terhadap stimulus streroid seks ,dan terlepas pada haid.Pada akhir fase luteal ovarium;sekresi etrogen dad progesteron yang menurun tajam mengakibat kan lapisan fungsionlis terlepas,trlepas saat hait menyisakan lapisan nonfungsional(basalis)dengan sedikit lapisan fusionalis. Selanjutuya endometium yang tipis tersebut memasuki siklus haid berikutnya .Selama satu siklus haid pertumbuhan edometrium melalui beberapa fase.

Fase ProliferasiFase proliferasi endometrium dikaitkan dengan fase folikuler proses folikulogenesis diovarium. Siklus hait sebelumnya menyisakan lapisan basalis endometrium dan sedikit sisa lapisan spogiosum dengan ketebalan yang beragam. Lapisan spogiosum merupakan bagian lapisan fungsional endometrium, yang langsung menempel pada lapisan seks (estrogen) memicu petubuhan edometrium untuk menebal kembali, sembu dari pelukaan akibat haid sebelumnya. Pertumbuhan endometrium dinilai berdasarkan penampakan histologi dari kelenjar, stroma, dan pembulu darah/arteria spiralis. Pada awalnya kelenjar harus pendek, ditutup oleh epitelsitindris pendek. Kemudian, epitel kelenjar mengalami proliferasi dan pecudostratifikasi, melebar ke samping sehinga mendekati dan bersentuhan dengan kelenjar disebelanya. Epitel penutup permukaan kavum uteri yang rusak dan hilang saat haid sebelumnya terbentuk kembali. stroma endomertium awalnya pada akibat haidsebelumnya menjadi edoma dan longgar pembulu darah kapiler. Ketiga komponen endometrium, kelenjar, stroma, endotel pembuluh darah mengalami prolifrersi dan mencapai puncaknya pada heri ke 8-10 siklus, sesuai dengan puncak kadar estradiol serum dan kadar reseptor estrogen diendometrium. Prolifaresi endometrium tampak jelas pada lapisan fungsionalis,di dua per tiga di atas uteri,tempat sebagian besar implatasi blastosis terjadi.

Pada fase proliferasi peran estrigen sangat menonjol.Stroma memacu terbentuknya komponen jaringan,ion,air,dan asam amino.stroma endometrium yang kolaps/kempis pada saat haid,mengembang kembali,danmerupakan komponen pokok pertumbuhan/penebalan kembali endometrium.Pada awal fase proloferasi ,tabel endometrium hanya Skitr 0,5 mm kemudian tumbu menjadi sekitar 3,5 – 5 mm.di dalam stromadomrtrium juga banyak tersebar sel derivat sumsum tulang (bone morrow),termasuk limposit dan makrofag,yang dapat di jumpai setian saat sepanjang siklis haid.

Peran estrogen pada fase proliferasi juga dapat di amati dari meningkatnya jumlah sel mikrovili yang mempunyai silia,sel yang bersilia tanpk beradah sekitar kelenjar yang terbuka.pola dan irama gerak silia tersebut mempengaruhi penyebaran dan distribusi skresi endometrium dapat berlangsung hanya sebentar 5-7 hari ,atau cukup lama sekitar 21-30 hari7

Fase sekresiPascaovulasi ovarium memasuki fase luteal dan korpusluteum yang tebentuk menhasilkan stroroin seks di antaranya astrogen dan progesteronemudian,estrogen dan progesteron kopus luteum tersebut mempengaruhi pertumbuhan endometrium dari fase prolifarasi. prolifarasiepitel berhenti 3 hari pascafolasi, akibat dampak antiestrogen dari progesteron.

Sebagai komponen jaringan endometrium tetap tumbu tetpi dengan struktur dan tebal yang tetap, sehingga mengakibatkan kelenjar semakin berliku dan arteri spiralis terpili. tanpa aktifitas sekresi di dakam kelenjar sel, didapatkan pergerakan vakuoldari intraseluler menuju intraluminal. aktivitas sekresi tersebut dapat diamati dengan jelas dalam kurun waktu 7 haripascavulasi. pada fase sekresi, tampak kelenjar menjadi lebih berliku dan menggembung, epitel permukaan tersusun seperti gigi, dengan stroma endometrium menjadi lebih endema dan arteria spiralis lebi terpililagi. puncak sekresi terjadi 7 hari paska laonjakan gonadottropin bertepatan dengan saat implatasiblastosis bila terjadi kehmilan. pada fase sekresi kelenjar secara aktif mengeluarkan glokoprotein dan peptida ke dalam kavum uteri/kafum endometrium didalam sekresi endometrium juga dapat dijumpai tresudarsi plasma, imunoglobilin yang berada diperedaraan dapat memasukuu kafum uteri dalam keadaan terikat oleh protein yang di hasilkan sel epitel.

Fase sekresiendometrium yang selaras dengan fase luteal ofarium mempunyai durasi dengan fariasi sempit. durasi/panjang fase sekresi kurang lebih tetap berkisar antara 12-14 hari7

Fase ImpaltasiPada 7-13 hari pasca ovulasi, atau fasca melewati petengahan fase luteal samai mejalang siklius berikutnya, tampak beberapa perubahan pada endometrium. kelenjar tampak sangat berliku dan menggembung, gelenjar mengisi hampir seluruh ruangan dan hanya sedikit yang terisi oleh astroma.

Pada hari pascafolasi atau hari ke-21 -22 siklus (siklus 28 hari) sesuai dengan pertengahan fase luteal, saat puncak kadar estrogen dan progesteron yang bertepatan dengan saat implantasi stroma endometrium mengalami edema hebat.

Kadar etrogen dan progestero yang tinggi pada hari ke -7 pascaovulasi menyebabkan hal-hal berikut:

1.Micu sistem prostanglandin endometrium. sintesa/sekresi prostaglandin yang meningkat menyebabkan permiabilitas pembuluh darah kapiler meningkat, sehingga terjadi edema stroma.

2.Proliferasi pembuluh darah spiralis. Reseptor steroid seks dan sisten enzim sintesa prostanglandin, dapat ditemukan didalam otot dinding pembuluh darah dan endotel arterio lendometrium. Secara bersamaan kadar estrogen, progesteron, dan prostaglandin yang tinggi, menyebabkan proliferasi pembulu darah spiralis. proliferasi/mitosi endotel mulai tanpak hari ke-22 silus, sehinga pembulu darah spiralis tampak terpilih.

Pada hari ke 22-23 siklus mulai terjadi desudualisasi endometrium, tampak sel presidua sekitar pembuluh darah inti sel membesar, aktifitas mitosis meningkat, dan membentuk membran basal. Desi dua merupakan derifat sel stroma yang mempunyai peran yang sangat penting pada masa kehamilan. Sel desidua mengendalikan penyusupan/invasi trofoblas, dan menghasilkan hormon yang berperan sebagai otorin dan parakrin untuk jaringan fetal ataupun meternal. Sel desidua sangat berperan untuk homeostasis baik pada proses implantasi/kehamilan maupun pada proses perdatahan endometrium saat haid. Implatase membutuhkan endometrium yang tidak mudah berdarah, dan uterus maternal tahan terhadap invasi. Saat implatasi peredaraan endometrium matriks stroma ekstraselular (seperti kelompok matrix matallo proteniase /MMPs) menurun. Sementara itu kadar plasminogen Astivator inbibitor-1/PAI-1 meningkat. Pada saat haid kadar estrogen dan progesteron yang menurun tajam menyebabkan hak yang sebaliknya.

Pada hari ke 13 pasaovulasi (hari 27 siklus) lahir fase lutealatau akhir fase sekresi tebal endometrium terbagi menjadi 3 bagian berikut :

1.stratum basalis, merupakan bagian yang menempel langsung ke miometrium dan tidak mengalami perubahan (lapisan nonfungsionalis). Stratum basalis merupakan bagian yang paing tipis, kurang dari seper empat tabel endometrium. Tampak pembuluh darah yang lurus dikelilingi oleh stroma dengan sel yang kurus dan memanjang .

2.stratum spongiosum, lapisan tega merupakan bagian yang paling tebal, sekitar 50% dari seluruh tebal endomtrium tampak stroma yang longgar dan endema, tetapi penuh terisi arteria spiralis yang sangat terpilih hebat dan kelenjar yang melebar dan menggembang.

3.stratum kompaktu, lapisan superfisial yang berbatasan dengan kavum endometrium/kavum uterus. stratum kompaktum merupakan 25% dari seluruh tabel endometrium. Gambar stroma sangat tanpak menonjol, sel stroma member dengan bentuk segi banyak. Sitoplasma sel stroma, melebar bentuk segi banyak, saling mendekat dengan sel stroma yang lain sehingga membentuk lapisan yang kokoh, lapisan/stratum kopaktum. leher kelenjar endometrium berjalan melintang, terjepit dan tanpak kurang menojol arteri spiralis dan kapiler dibawa epitel permukaan endometrium tampak terbendung,

Pada hari ke 26-27 siklus haid, ekstrasasi sel lekosit poliliklear meyusup masuk ke dalam strmo endometrium.

Selama fase trdapat sel granolosit yang di sebut sel K (komcbensellen)yang mempenyai peran sebagai pelindung kekebalan(imuno protective),saat impletase dan plasentasi sel K mencapai puncak pada kehamilan trimester I.

FASE DESKUAMASIPada hari ke 25 siklus ,3 hari menjalang haid preddesidualmembentuk lapisan komaktum pada bagian atas lapisan funsionalisendometrium.bila tidak terjadi kehamilan maka usi korpus luteu berahir,di ikti kadar estrogen dan progesteron semakin berkurang kadar estrogen dan progesteron

yang sngat rendah akan menyebabkan beberapa rangkaiyan peristiwa di endometrium seprti reaksi vasomotor.apoptosispelepasan jaringan endometrium dan di akhiri dengan haid.

Kadar astrogen dan progesteron yang rendah mengakibat kan hal-hal berikut.

1.Tebal endometrium menurun .tebal endomrium yang berkurang akan mnyeabab kan aliran darah ke pembulu drah spilaris dan aliran vena menurun dan terjadi vosodiladitasi .kemudian arteriol spiralis mengalami vasokonstriksi dan relaksasi secarah ritmik,dengan vasokonstriksi semakin dominan,berlangsung semakin lama,dan endometrium menjadi pucat ole karrena itu,24 jam menjalang haid endometrium mengalami iskemiadan terbendung stasis.sel darah puti keluar dari dinding pembulu darah kapiler,yang pada awalnya berada hanya di sekitarnya saja,tetapi semakin lamah menyebar ke dalam stroma.raksi vasomotor tersebut jugs menyebabkan sel darah merah masuk rongga intrestitial,tbrombin platelet plungs mucul di pembulu darah permukaan,kadar PGF 2A dan PGE 2 endometrium fase sekresi mencapai puncaknya pada saat haid,vasokonstrisi dan kontrksi miometrium yang terjadi saat hai di kait kan dengan PG yang di hasilkan ole haid sel perivaskular tersebut dan vasokonstriktor endoteli -1 derivat dari astroma sel desidua.

2.Apoptosis.pada awal fase sekresi asam fasfatase dan ensim lisis yang kuat di dapat kan d daloam lisosom,dan pelepasan di hambat oleh progesteron .kadar astrogen dan toplasma epitel .astroma,sel endoter,dan ruangan interseluler;enzi tersebut menghancur kan sl darah merah .nekrosis jaringan dan trombisis pembul darah proses tersebut merupakan salahsatu proses apoptosis program kematian sel.

3.Pelepasan endometrium. kadar progesteron yang menurun diendometrium memicu sekresi enzim MMPs. Ekspresi MMPs meningkat disek desuduan pada akhir fase kresi, saat kadar progesteron menurun. sekresi MMPs yang meningkat yang mengakibatkan membran sel hancur, dan matrik ekstra seluler rusak, sehingga jaringan endrometriun hancur dan terlepas, dan diikuti dengan haid. pasca haid ekspresi MPPs menurun kembali karen tertekan ole estrogen yanh menikat kembali pada siklus berikutnya1,10,11

Pada kehamilan muda kadar progesteron tetap tinggi,tidak menurun,sehinga ekspresi MPPs tertekan

Perdarah yang terjadi saat haid berhenti karena:

1 . Kolaps jaringan pelepasan endometrium terjadi secara serentak pada seluruh kavum uteri, sehigga penyembuhannya juga terjadi secara serentak.

2 . Vasokonstriksi aradialis dan spiralis distratum basalis, yang semakin lama.

3 . Stasis vaskuler. Stasis vaskuler merupakan hasil keseimbangan antara proses pembekuan dan fibrinolisis. Tissue factor (TF) yang dihasilkan oleh sel stroma endometrium bersamaPAI-1 berperan untuk pembekuan darah. Sebaliknya plasminoen yang berubah menjadi plami bekerja sebagai fibrinolisis.

4 . Estrogen siklus berikutnya yang mulai meningkat memicu penyebab endometrium.

Kontraksi miometrium/uterus mempunyai peran penting untuk menghentikan peredaran pasca persalinan , tetapi tidak hal demikian halnya pada peredaran pada haid. kontraksi miometrium tidak berperan pada mekanisme terhtinya peredaran haid 1,10,11

DATING ENDOMETRIUMPada fasepenampakan histrologi endometrium dapat diikuti dari hari ke hari (datingendometrium), tetapi tidak demikian pada fase proliferasi, karena fase proliferasimempunyai fariasi durasi yang cukup lebar.

Pada awal fase sekresi, dating endometrium didasarkan pada penampakan hestologi epitel kelenjar. Pada hari ke 17 siklu (pada panjang siklus 28), likongen mengumpul didasar epitel kelenjar, sehingga memberi penampakan adanya vokuol dibawah inti sel dan adanya peseudostratifikasi. Penampakan histologi tersebut merupakan akibat langsung dari hormon progesteron, dan merupakan pertanda pertama adanya ovulasi. Pada hari ke 18 siklus, vakuol bergerak menuju puncak sel sekresi yang tidak bersilia. Pada hari ke -19 siklus, tampak glokoprotein dan mukopolisakarida dilepas masuk ke dalam lumen.

Pada saat itu tanoak pila mitosis sel kelenjar terhenti, akibat dampak anti estrogen hormon progesteron.

Pada pertegahan sampai akhir fase sekresi, dating endometrium didasarkan pada penampakan stroma endometrium pada hari ke (siklus)

1 . 21-24 stroma menjadi edema

2 . 22-25 sel stroma mengalami mitosos dan sel stroma sekeliling arteriol spiralis membesar pada dua per tiga lapisan fungsionalis tanpak adanya predesidual transformasi.

Kelenjar berliku hebat dan atanpak sekresi didalam lumennya.

3 . 23-28 tampak sel predesidual yang mengelilingi arteriol spiralis. pada kurun waktu antara hari ke 20-24 silkus, disebut jendela inflantasi . saat itu bila diamati dengan sel epitel permukaan kavum endometrium, tampak mikrosilia dan silia epitel permukaan jumlahnya menurun, dan puncak (apeks) epitel permukaan menonjol/protrusi kedalam lumen atau kavum endometrium propusi puncak epitel permukaan ini disebut pinopods, yang merupakan persiaapan untuk implatasi blastosis.1,9

DASAR FISIOLOGI OVULTASI DAN TERAPANNYAN

Ovulasai adalah hasil kerja sama yang sangat rapih antara hipotalamus, hipofisis, dan ovarium. Hipotalamus menghasilkan gonadotrophin releasing hormon (GnRH), yang disekresi secara pulsasi dalam rentang krisis. Kemudian GnRH memacu hipofisis untuk menghsilkan gonadoropi (FSH, dan LH), yang di sekresi secara pulsasi juga.

Gonadotropi memicu proses oogenesis,foligenesis, dan steriogenesis diovarum dengan hasil akhir ovulasi yang terjadi secara teratur setiap bulan atau silklus. ovarium yang teratur menghasilkan steroid seks (estrogen dan progresteron ) yang memacu endometrium secara siklik, dan menghasilkan siklus haid yang teratur juga memberi umpan balik ke hipotalamus dan hipofisis, untuk mengatur sekresi gonadotropi. Oleh karena itu secara garis besar, ovulasi dihasilkan garis sentral (hipotalamus, hipofisis), umpan balik, dan ovarium yang bekerja dengan baik.

gangguan ovulasi dapat disebabkan oleh salah satu dari organ/ prroses yang mempngaruhi sumbu H-H-O tersebut world helth organitation membagi ovulasi dngan gangguan disentral, hipotalamus/

hipofisis, dengan status hormon hipogonadotropin/ hipogonadisme. Hipogonadisme disebabkan oleh tidak adanya stimulus dari gonadotropin. WHO II gangguan pada umpan balik normogonadotropin/ normostropgenik, dan merupakan gangguan yang paling sering dijumpai, 80/90% dari gangguan ovulasi. WHO III gagguan ovulasi dengan gangguan pada ovarium, kegagalan ovarium, hipergonadotropin/ hipogonadisme (hiper-hipog). Hipergonadotropin disebabkan oleh tidak adanya umpan baliik steroid seks. WHO IV merupakan gangguan ovulasi dengan hiperprolaktineania (gangguan pada hipofisis.12 )

induksi ovulasi adalah pemberian obat pemicu ovulasi pada gangguan ovulasi yang bertujuan untuk mendapatkan ovulasi tunggal. induksi ovulasi pada kelompok WHO I, dapat diberikan gonadotropin. Pada kelompok WHO II, dapat diberikan klomifen sitrat, sebagai pilihan pilihan pertama. Bila gagal dengan klomifen sistrat, dapat dipilih metforminbila disebabkan adanya gangun toleransi glogosa ,atau laparascopik ovarian drilling (LOD)bila di dapatkan kadar LH serum >10 IU /L.Apabil a dengan polihan ke dua tersebut masi juga mrgalami kegagalan dapat di brikan gonadotropin.kelompok WHO III mempunyai prognosi fungsi reforduksi yang jelek,hanyadapat di bantu dengan donor oosit atau adopsi.Pada kelopok WHO IV dapat di bantu dengan pemberian bromokroptin 12-14

Situmulasi ovariaum terkendali mempunyai pengertian yang agak berbeda dengan induksi ovulasi. Stimulasi ovarium terkendali bertujuan untuk mendapatan ovulasi ganda, dengan harapan dapat meningkatkan angka kehamilan. Stimulasi ovarium dapat terkendali bila diberikan pada silkus ovulsi teratur atau pada silkuls dengan gangguan ovulasi.

kontrasepsi merupakan terapan klinik lain dari pendalaman fisiologi ovulasi .steroid seks estradiol bersama progestin secarabesama atau progestin saja, dengan dosis yang cukup, bila diberikan sebelum hari kelima silklus secara terus-menerus dapat menekan sekresi gonadotropin, sehingga ovulasi bisa dicegah. sekresi gonadotropin yang terekan menyebabkan tidak didapatkan folikulogenesis dan steroidogenesis. Oleh karena itu pertumbuhan endometrium hanya dipacu oleh steroid seks dengan kadar yang rendah yang berasal dari kontrasepsi tersebut. Kadar steroid seks yang rendah dapat menyebabkan pertumbuhan endometrium kurang baik untuk implantasi, dan lendir serviks yang pekat. Kualitas endometrium yang kurang baik bersama lendir serviks yang pekat secara bersma-sama membantu efek kontrasepsi.