GENETIGENETICC EP EPIIDEMIDEMIOOLOGICAL STUDIES LOGICAL STUDIES OF CORONARY HEART DISEASEOF CORONARY HEART DISEASE

INTRODUCTIONINTRODUCTIONSSejumlah pertimbangan ejumlah pertimbangan bergesernya bergesernya pemikiran pemikiran studistudi genetik seperti CHD dengan genetik seperti CHD dengan melihat dari sisi genetik dan epidemiologimelihat dari sisi genetik dan epidemiologi : :

Studi genetik memberi peluang untuk Studi genetik memberi peluang untuk mengidentifikasi faktor penentu dari mengidentifikasi faktor penentu dari penyebab penyakit karena genotip-genotip penyebab penyakit karena genotip-genotip tidak mengalami perubahan selama hidup.tidak mengalami perubahan selama hidup.

Identifikasi risiko genotip pada individu yang Identifikasi risiko genotip pada individu yang berisiko CHD tepat bila dilihat risikonya berisiko CHD tepat bila dilihat risikonya secara genetik dibandingkan hanya melihat secara genetik dibandingkan hanya melihat faktor risiko secara umum.faktor risiko secara umum.

BERAPA BESAR KONTRIBUSI BERAPA BESAR KONTRIBUSI GENETIK TERHADAP RISIKO CHD ?GENETIK TERHADAP RISIKO CHD ?

Studi-studi klasik membandingkan antara Studi-studi klasik membandingkan antara kembar dizigot dan kembar monozigot kembar dizigot dan kembar monozigot memiliki risiko lebih tinggi dibandingkan memiliki risiko lebih tinggi dibandingkan kembar dizigot, dari kasus tersebut tekembar dizigot, dari kasus tersebut terrbukti bukti berkontribusi tehadap genetik sampai pada berkontribusi tehadap genetik sampai pada etiologi penyakit.etiologi penyakit.

Studi-sStudi-sttudi secara umum berasumsi bahwa udi secara umum berasumsi bahwa kembar dizigot dan monozigot memiliki kembar dizigot dan monozigot memiliki derajat pesamaan dalam paparan lingkungan.derajat pesamaan dalam paparan lingkungan.

Pencatatan kembar di Swedia Pencatatan kembar di Swedia menunjukkan bahwa risiko relatif menunjukkan bahwa risiko relatif dari CHD pada orang kembar, dari CHD pada orang kembar, dimana pasangan-pasangan kembar dimana pasangan-pasangan kembar pertama laki-laki meninggal sebelum pertama laki-laki meninggal sebelum umur 55 tahun dengan risiko 8,1 kali umur 55 tahun dengan risiko 8,1 kali (95 % CI : 2,7-24,5) untuk kembar (95 % CI : 2,7-24,5) untuk kembar monozigot sedangkan untuk dizigot monozigot sedangkan untuk dizigot 3,8 kali (95 % CI : 1,4-10,5)3,8 kali (95 % CI : 1,4-10,5)

Risiko relatif untuk pasangan-Risiko relatif untuk pasangan-pasangan kembar pertama pada pasangan kembar pertama pada wanita, risiko kematian akibat wanita, risiko kematian akibat CHCHDD sebelum 65 tahun adalah sebelum 65 tahun adalah 15,0 kali (95 % CI : 7,1-31,9) 15,0 kali (95 % CI : 7,1-31,9) untuk kembar monozigot. untuk kembar monozigot. Kembar dizigot 2,6 kali (95 % CI Kembar dizigot 2,6 kali (95 % CI : 1,0 – 7,1).s: 1,0 – 7,1).s

BERAPA BANYAK GEN ?BERAPA BANYAK GEN ?

Besar pengaruh terhadap pewarisan:Besar pengaruh terhadap pewarisan: Jika gennya sedJika gennya sediikit, pengaruhnya kit, pengaruhnya

besar sehingga CHD mudah besar sehingga CHD mudah diidentifikasi.diidentifikasi.

Jika gennya banyak, pengaruhya Jika gennya banyak, pengaruhya kecil sehingga sulikecil sehingga sulitt diidentifikasi. diidentifikasi.

BERAPA BANYAK ALEL ?BERAPA BANYAK ALEL ? Diasumsikan bahwa gen memberikan Diasumsikan bahwa gen memberikan

kontribusi yang pasti terhadap jumlah kontribusi yang pasti terhadap jumlah kepekaan suatu penyakit pada kepekaan suatu penyakit pada umumnya. Model ini mengusulkan umumnya. Model ini mengusulkan sebagai fakta bahwa varian-varian sebagai fakta bahwa varian-varian dalam gen bekerjasama terhadap dalam gen bekerjasama terhadap kepekaan populasi (frekuensi alel lebihkepekaan populasi (frekuensi alel lebih besar sekitar 5 %, dan sekitar 7 juta besar sekitar 5 %, dan sekitar 7 juta varian-varian umum dibagi-bagikan varian-varian umum dibagi-bagikan keseluruh genom manusia).keseluruh genom manusia).

Model muModel mulltiple-rare-varian: Ada tiple-rare-varian: Ada sejumlah variasejumlah variann-varian masing-masing -varian masing-masing dengan frekuensi alel rendah didaldengan frekuensi alel rendah didalaam m populasi memberi kontribusi terhadap populasi memberi kontribusi terhadap risiko penyakit.risiko penyakit.

Ada kemungkinan bahwa efek dari Ada kemungkinan bahwa efek dari genotip polimorphisme pada individu genotip polimorphisme pada individu risikonya terhadap CHrisikonya terhadap CHDD adalah kecil. adalah kecil.

Telah terbukti bahwa hubungan Telah terbukti bahwa hubungan genetik dengan CHD sampai sekarang genetik dengan CHD sampai sekarang dengan menguraikan apolipoprotein (4 dengan menguraikan apolipoprotein (4 alel) dengan risiko relatif dari infark alel) dengan risiko relatif dari infark miokardium 1,2-1,3 untuk carier yang miokardium 1,2-1,3 untuk carier yang telah ditetapkan dari beberapa ribu telah ditetapkan dari beberapa ribu kasus penyakit.kasus penyakit.

CASE-CONTROL GENETICASE-CONTROL GENETICC ASSOCIATION STUDIES OF CHDASSOCIATION STUDIES OF CHD

Ada dua kategori desain studi yangAda dua kategori desain studi yang menunjukkan genetmenunjukkan genetiik secara kompleks :k secara kompleks :

1.1. Lingkage studies examine, mempelajari Lingkage studies examine, mempelajari warisan dari kromosom segmen-segmen warisan dari kromosom segmen-segmen penyakit didalam keluarga.penyakit didalam keluarga.

2.2. Association study, Menguji korelasi antara Association study, Menguji korelasi antara kehadiran penyakit dan alel-alel spesifik dikehadiran penyakit dan alel-alel spesifik di dalam populasi terdiri dari kasus dan dalam populasi terdiri dari kasus dan kontrol.kontrol.

KETIDAK SEIMBANGAN PERTALIANKETIDAK SEIMBANGAN PERTALIAN

Studi asosiasi dikenal sebagai’ ketidak Studi asosiasi dikenal sebagai’ ketidak seimbangan petalian’ yang menguraikan seimbangan petalian’ yang menguraikan tingkat derajat dari asosiasi tingkat derajat dari asosiasi nonrandom antara satu alel spesifik nonrandom antara satu alel spesifik pada tempat yang sama.pada tempat yang sama.

CANDIDATE GANE OR ‘LARGE CANDIDATE GANE OR ‘LARGE HYPOTHESIS APPROACH ?HYPOTHESIS APPROACH ?

Pada lipoprotein lipase (LPL) : Kandidat Pada lipoprotein lipase (LPL) : Kandidat untuk CHD adalah penggabungan untuk CHD adalah penggabungan ‘hotspot’ diatas 1,9-kb segmen pada ‘hotspot’ diatas 1,9-kb segmen pada ppertenertenggahan gen, dan dalam ‘hot spot’ ahan gen, dan dalam ‘hot spot’ nomor sejumlah polimer pastnomor sejumlah polimer pastii telah telah memperoleh satu gambaramemperoleh satu gambaran n penuh penuh variabilitas, sisa variasi di dalam gen variabilitas, sisa variasi di dalam gen dapat diuraikan tipenya secara relatif dapat diuraikan tipenya secara relatif beberapa polymorphisms.beberapa polymorphisms.

Angiotensi- I converting ebzyme (ACE) suatu Angiotensi- I converting ebzyme (ACE) suatu gen calon secara ekstensif menyelidiki gen calon secara ekstensif menyelidiki kandikandiddat gen sebagai risiko telah ditunjukkan at gen sebagai risiko telah ditunjukkan hanya tiga kelompok haplotype.hanya tiga kelompok haplotype.

Haplotype menguraikan seara bertaap Haplotype menguraikan seara bertaap genotip-genotip sepanjang kromosom di dalam genotip-genotip sepanjang kromosom di dalam populasi yamg erkaitan dengan kulit putih.populasi yamg erkaitan dengan kulit putih.

Haplotipe enggolongkan peristiwa Haplotipe enggolongkan peristiwa penggabungan ulang berasal dari nenek penggabungan ulang berasal dari nenek moyang antara haplotipe paling umum moyang antara haplotipe paling umum disekitar ekson 7 gen.disekitar ekson 7 gen.

Asosiasi-asosiasi genetik sebagai Asosiasi-asosiasi genetik sebagai tes untuk hubungan sebab akibattes untuk hubungan sebab akibat

Kontribusi Kontribusi ppenting epidemiologi genetik sampai enting epidemiologi genetik sampai pada pemahaman patogenesis dari CHD.pada pemahaman patogenesis dari CHD.

Menguji hubungan sebab-akibat tertentu Menguji hubungan sebab-akibat tertentu didalam CHD.didalam CHD.

Berbagai faktor dapat diukur didalam plasma Berbagai faktor dapat diukur didalam plasma (sebagai contoh, fibrinogen, c-reative protein, (sebagai contoh, fibrinogen, c-reative protein, dan homocysteine)dan homocysteine)

Suatu pendekatan alternatif akan Suatu pendekatan alternatif akan mengarahkan intervensi pharmakologis dalam mengarahkan intervensi pharmakologis dalam suatu uji klinis untuk mengubah tsuatu uji klinis untuk mengubah tiigkat faktor gkat faktor risiko.risiko.

KESIMPULANKESIMPULAN Studi epidemiologi genetik tentang CHD di Studi epidemiologi genetik tentang CHD di

masa depan bertujuan untuk menyediakan masa depan bertujuan untuk menyediakan hasil-hasil hasil-hasil yg yg dapat dipercaya.dapat dipercaya.

Data baru mengenai pola-pola ketidak Data baru mengenai pola-pola ketidak seimbangan pertalian di dalam genom manusia seimbangan pertalian di dalam genom manusia menyatakan bahwa evaluasinya lebih menyatakan bahwa evaluasinya lebih terperinci oleh calon gen dan tentu saja terperinci oleh calon gen dan tentu saja genom utuh di dalam studi-studi hipotesis genom utuh di dalam studi-studi hipotesis besar yang diinginkan.besar yang diinginkan.

Pentingnya interaksi gen terhadap lingkunganPentingnya interaksi gen terhadap lingkungan Pengacakan mendelian terhadap studi-studi Pengacakan mendelian terhadap studi-studi

dalam memahami etiologi CHD. dalam memahami etiologi CHD.

TERIMA KASIHTERIMA KASIH