Fungsi Reseptor NMDA dan Modulasi Fisiologis

pengantarDengan peran kunci dalam fungsi otak yang penting mulaidari dasar-dasar neurotransmisi rangsang untukkompleksitas pembelajaran dan memori,N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptor dapat dianggap salah satu neurotransmitter mendasarreseptor di otak. Dinamakan untuk yang paling ampuhagonis eksogen, reseptor NMDA telahbenar-benar ditandai melalui elektrofisiologi danteknik farmakologis, serta melalui manipulasi molekul dan strategi KO transgenik.Reseptor NMDA milik keluarga reseptor ionotropic untuk asam amino glutamat rangsangdan ditandai oleh afinitas tinggi untuk glutamat, suatukonduktansi kesatuan tinggi, permeabilitas kalsium tinggi,dan blok tegangan tergantung oleh ion magnesium.Artikel ini berfokus pada sifat biofisik dasardan fungsi fisiologis reseptor NMDA danbagaimana ini diatur oleh berbagai molekul sinyal dan kaskade biokimia bawah fisiologiskondisi.

Sifat biofisik NMDAreseptorSelama neurotransmisi rangsang , presynapticpelepasan glutamat mengaktifkan reseptor glutamatdalam membran postsynaptic , sehingga generasi potensial postsynaptic rangsang( EPSP ) . Berkontribusi EPSP adalah dua kelasreseptor glutamat , reseptor NMDA non -(a - amino - 3 - hidroksi - 5 - metil - 4 - isoxazole propionatacid ( AMPA ) / reseptor kainate ) dan NMDAreseptor ( Gambar 1 ) . Kenaikan kali untuk reseptor NMDA arus ( 10-50 ms ) jauh lebih lambat dibandingkanreseptor NMDA non - ( 0,2-0,4 ms ) . reseptor NMDAjuga menonaktifkan dengan kursus waktu lebih lambat ( ! 50-500 msvs ! 2 ms untuk reseptor glutamat non- NMDA ) , banyaklebih lama dari perjalanan waktu glutamat di sebagian besar belahan sinaptik ( ! 1,2 ms ) . Oleh karena itu, selama transmisi sinaptik , reseptor glutamat NMDA menyediakan non-depolarisasi cepat dalam menanggapi neurotransmitterrilis , dan kinetika reseptor NMDA menentukandurasi arus sinaptik .Aktivasi reseptor NMDA oleh neurotransmitter glutamat membutuhkan glisin sebagai pentingcoagonist . Molekul glutamat dan glisin mengikat subunit yang berbeda dari reseptor , dua masing-masing diperkirakanakan diperlukan untuk aktivasi maksimum reseptor .Percobaan terbaru telah menunjukkan bahwa D - serin dapatjuga mengikat di situs glisin dan mungkin mewakilicoagonist fisiologis lain. dibandingkan denganreseptor glutamat dari jenis non - NMDA , yangmemiliki situs - afinitas rendah mengikat glutamat ( EC50! 500mm ) , reseptor NMDA mengikat glutamat denganafinitas tinggi ( EC50 ! 1mmol l " 1) . Meskipun tinggi iniafinitas untuk glutamat , reseptor NMDA tidak jenuh selama transmisi sinaptik pada sinapsisneuron piramidal kortikal .Aktivasi reseptor NMDA menyebabkan pembukaan sebuahSaluran ion yang selektif untuk kation , sehinggamasuknya Nathdan Ca2ion dan penghabisan dari KTHion . Meskipun sebagian besar reseptor glutamat adalah kationselektif , hanya sedikit yang permeabel terhadap ion kalsium . Permeabilitas kalsium yang luar biasa adalah yang pertama dari dua kuncisifat dari reseptor NMDA yang membentuk dasaruntuk peran regulasi dalam plastisitas sinaptik . masuknyakalsium ke postsynapse melalui reseptor NMDA ( Gambar 2 ) memungkinkan kopling sinaptik listrikkegiatan sinyal biokimia melalui aktivasiCa2enzim - dependent dan hilir sinyaljalur . Dengan cara ini , masuknya kalsium melaluiReseptor NMDA dapat mengakibatkan perubahan jangka panjang dalam kekuatan sinaptik dan modifikasi selular lainnya , termasuk perubahan dalam struktur sinaptik atau konektivitas .Reseptor NMDA memiliki tinggi konduktansi saluran tunggal ( ! 30-50 pS ) dibandingkan dengan lainnyaglutamat tipe reseptor ( ! 4-15 pS ) . Kemungkinan terbuka agonis reseptor yang terikat telah diperkirakanberkisar antara 0,04 dan 0,3 , dan waktu terbuka dapatbervariasi 0,1-8 ms . Peristiwa molekuler yangmendasari pembukaan reseptor NMDA diperkirakan mencakup dua independen agonis mengikatlangkah-langkah sebelumnya , tunggal terpadu konformasimengubah yang menghasilkan pembukaan saluran. Saluran penutupan diperkirakan dikontrol baik oleh mengikattingkat glutamat dan dengan reseptor desensitisasi . diBahkan , reseptor NMDA dapat memasukkan konformasi peka berumur panjang di mana glutamat terikat tetapisaluran tetap tertutup .Kedua properti biofisik kunci NMDAreseptor , dan salah satu yang melimpahkan peran yang diusulkan dalampembelajaran dan memori , adalah bahwa hal itu diblokir oleh ion magnesium secara tegangan yang tergantung . pada beristirahatpotensial membran , reseptor NMDA yang diblokir olehion magnesium , namun jika eksitasi oleh sinaptikinput menyebabkan depolarisasi cukup neuron ,Mg2 yangblok lega dan reseptor NMDAyang telah glutamat terikat akan terbuka ( Gambar 3 ) .

Figure 1 NMDA receptor component of excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) and excitatory postsynaptic currents (EPSCs).(a) Unitary EPSP (EPSC) recorded in a L2/3 cortical pyramidal neuron. The NMDA receptor-mediated component (subtraction) wasobtained by subtracting the non-NMDA receptor-mediated component (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPAR)component) when NMDA receptors were blocked with the NMDA receptor antagonist AP5. (b) Unitary EPSC (EPSC) recorded in a L2/3cortical pyramidal neuron. The NMDA receptor-mediated component (subtraction) and the non-NMDA receptor mediated component(AMPAR component) were determined as in (a). Reproduced from Blackwell Publishing: figure 6AandBin Feldmeyer D, Lubke J,SilverRA, et al. (2002) Synaptic connections between layer 4 spiny neuron-layer 2/3 pyramidal cell pairs in juvenile rat barrel cortex: Physiologyand anatomy of interlaminar signaling within a cortical column. Journal of Physiology 538(3): 803822.

Reseptor NMDA Fisiologis FungsiFungsi fisiologis beredar NMDAreseptor adalah kopling listrik untuk biokimiasinyal dalam neuron dengan mediasi masuknya kalsium direspon tosynaptic activity.However, NMDAreceptors juga melayani importantfunctionsin neurotransmisi listrik sendiri. Meskipun tegangan tergantungblok magnesium, reseptor NMDA dapat berkontribusisignifikan terhadap amplitudo kesatuan menimbulkan potensi postsynaptic. Kinetika lambat NMDAreseptor-mediated arus postsynaptic rangsang(EPSCs) memfasilitasi penjumlahan sementara dan mengurangi

Reseptor NMDA fisiologis FungsiFungsi fisiologis distributes NMDAreseptor adalah kopling Listrik untuk biokimiaDalam, sinyal neuron Artikel Baru mediasi masuknya kalsium direspon activity.However tosynaptic, NMDAreceptors JUGA melayani importantfunctionsin neurotransmisi Listrik SENDIRI. Meskipun tegangan Tergantungblok magnesium, reseptor NMDA dapat berkontribusisignifikan terhadap amplitudo Kesatuan menimbulkan Potensi postsynaptic. Kinetika lambat NMDAArus reseptor-dimediasi Rangsang postsynaptic(EPSCs) memfasilitasi penjumlahan SEMENTARA Dan * Mengurangi

potensiasi ( LTP ) , dan melemahnya sinapsis ,melalui depresi jangka panjang ( LTD ) . LTP dan LTDyang diusulkan menjadi mekanisme seluler yang mendasaribelajar dan memori . Via perannya sebagai kebetulandetektor , reseptor NMDA mampu sinyalbertepatan pra - dan aktivitas postsynaptic . terperincistudi tentang hubungan antara korelasi temporal pra - dan postsynaptic kegiatan danJenis dihasilkan plastisitas telah menyebabkan penemuanspike - waktu plastisitas bergantung . Jika potensial aksi presynaptic ( AP; dan aktivitas sehingga sinaptik )berulang-ulang mendahului generasi postsynaptic AP kurang dari 50 ms , sinaps yang potentiated ! ;Namun , jika postsynaptic AP terjadi dalam ! 50 mssebelum AP presynaptic ( dan dengan demikian secara mandirikegiatan presynaptic ) , sinaps yang tertekan( Gambar 5 ) . Sehubungan dengan semakin kompleks danpola teratur aktivitas neuronal yang mungkinditemukan di vivo , telah menyarankan bahwa kedua tingkat danwaktu menentukan arah plastisitas saraf .Reseptor NMDA juga bertindak sebagai suatu kebetulandetektor selama pengembangan , di mana ia memainkan pentingperan dalam pematangan sinapsis dan pembentukan activitydependent dari peta topografi diotak . Dengan bertindak untuk memperkuat hubungan tetangga pola kegiatan serupa , reseptor NMDAmemberlakukan prinsip bahwa sel-sel ' bahwa api bersama-sama , kawatbersama-sama . "Selain itu, di awal pembangunan, banyaksinapsis rangsang tampaknya hanya berisi NMDAreseptor , sehingga sinapsis ini dianggapterjadi pada awalnya diam (tidak ada EPSP dalam menanggapi sinaptikstimulasi ) . Ini adalah hipotesis bahwa hanya melalui kegiatan bertepatan cukup kuat untuk depolarize yangsel postsynaptic dan meringankan tegangan tergantungMg2blok reseptor NMDA melakukan penyisipanreseptor NMDA non - pada sinapsis ini terjadi .Sementara reseptor NMDA presynaptic telahdideteksi dengan mikroskop immuno- elektron, fungsi mereka masih jauh lebih sedikit dibandingkan dengan mereka didirikanrekan-rekan postsynaptic . Sebagai autoreceptors , reseptor NMDA presynaptic telah ditunjukkan untuk memodulasitransmisi sinaptik di sumsum tulang belakang , otak kecil ,dan korteks entorhinal dan untuk memainkan peran dalam cerebellardan kortikal LTD .Masuknya kalsium melalui reseptor NMDA adalahdianggap bertanggung jawab untuk peran dalam LTP danLTD dan untuk kedua saraf dan neurotoksikefek . Meskipun berbagai efek mungkin pada awalnyatampak bertentangan , penjelasan terletak pada tata ruang

dan pola temporal masuknya kalsium. kalsiummasuknya sitesisthought atsynaptic untuk mengaktifkan sinyaljalur yang mengarah ke LTP atau LTD, tergantung padaPola dalam waktu dan amplitudo dari kalsium calciuminfluxalsoleadstoactivationof transient.Synapticadenosin monofosfat siklik elemen responbinding protein (CREB), faktor transkripsi, yang mengakibatkan aktivasi ekspresi gen. Salah satu gendiregulasi dalam menanggapi diaktifkan CREB brainderived faktor neurotropik (BDNF), yang bertindak untukmempromosikan program prosurvival. Sebaliknya, kalsiumMasuknya melalui reseptor NMDA extrasynaptic adalahdianggap menyebabkan CREB deaktivasi dan penghambatanekspresi BDNF, yang dapat memiliki merusakefek pada kesehatan sel. Bahkan, overstimulasi dariHasil reseptor NMDA di excitotoxicity saraf,yang telah terlibat dalam hilangnya neuronberhubungan dengan stroke iskemik, Alzheimer, Parkinson, dan penyakit Huntington, dan sclerosislateral sclerosis

Fisiologis Modulasi NMDAreseptorMeskipun glisin dan / atau D - serin adalah coagonists penting dari reseptor NMDA , dan dengan demikian , ketatberbicara , modulator tidak, tingkat sitosol mereka tetap mengatur aktivasi reseptor NMDA . salah satudua asam amino tampaknya mendominasi , tergantungpada daerah otak . Konsentrasi sitosol adalahdikendalikan oleh rilis dan serapan oleh kedua neuron danglia . Dirangsang pelepasan glisin dan D - serin dapatdapat disebabkan oleh depolarisasi atau reseptor glutamat aktivasi non- NMDA . Di sumsum tulang belakang , glisinsinapsis hambat spilloverfrom telah terbuktimeningkatkan arus reseptor NMDA .desensitisasiAsthe NMDA receptoris saluran ion ligand-gated ,dapat menampilkan penurunan konduktansi meskipunKehadiran terus agonis , proses yang disebutsebagai desensitisasi . Tiga jenis desensitisasi telah dilaporkan untuk reseptor NMDA , yangglisin yang sensitif, glisin - sensitif , dan jenis calciumdependent . The desensitisasi glisin - sensitif mengacu pada transisi dari reseptor NMDAintoa glutamat - boundclosedstate , mencerminkan anegative alosterik interaksi antara glutamatdan situs mengikat glisin , yang menghasilkanmengurangi glisin afinitas dengan adanya konsentrasi glutamat tinggi. Konsentrasi glisin tinggidapat mengatasi jenis desensitisasi . Desensitisasi Glycineinsensitive telah diamati hanya dalamsel dialyzed dan patch membran dipotong dan dengan demikiantidak muncul untuk menjadi fisiologis yang relevan . itudesensitisasi kalsium bergantung ( juga disebutsebagai kalsium dependentinactivation ) menyediakan negatifumpan balik dimana kalsium memasuki sel melaluiNMDAreceptorsin turnleadsto yang desensitizationofreseptor ( Gambar 6 ) , meskipun kalsium dari lainnyasumber ( tegangan - gatedcalciumchannelsorreleasefromintracellularstores diaktifkan oleh kaskade utusan kedua ) hasthe effect.In sama model saat ini , kalsiummasuknya mengaktifkan kalmodulin untuk menggantikan a- actinin2 darireseptor NMDA . Yang dihasilkan disosiasiNMDA receptorfrom sitoskeleton diusulkan untukmenyebabkan perubahan konformasi dalam reseptor , yangreducesits probabilitas terbuka .Modul alosterik endogen

Modulator alosterik endogenNMDAreceptorfunctionisfine-tunedbyvariousformsofallostericmodulationinvolvingendogenousextracellularsubstancessuchas ion seng, proton, poliamina,dan mengurangi dan oksidator ( Gambar 7 ) . seng danPoliamina menengahi blok tegangan -tergantung dariReseptor NMDA , yang lemah tetapi tampaknyamelibatkan residu intrapore sama seperti blok oleh magnesium . Beberapa efek tegangan independenmodulator alosterik yang saling bergantung ,dan bukti struktural menunjukkan konvergensi dengan tumpang tindih situs mengikat atau umum modifikasi struktural hilir . Seng, proton , dan pengoksidasiagen menghambat fungsi reseptor NMDA , sementara poliamina dan reduktor menyebabkan potensiasi olehmemodifikasi saluran terbuka frekuensi dan waktu atau agonis atau modulator afinitas . Ini adalah modulasidianggap fisiologis yang relevan selama transmisi sinaptik , ketika aktivitas sinaptik dapat menyebabkanpergeseran pH , co- rilis Zn2terjadi pada terminal sinaptik tertentu (misalnya , berlumut serat CA3 ) , dan aminahistamin dilepaskan dari aferen modulatory( misalnya , yang timbul dari hipotalamus anterior ) .Sebuah aspek penting dari regulasi negatifFungsi reseptor NMDA oleh pH dan oksidatoradalah bahwa hal itu dapat membatasi atau menunda kerusakan sel dalam kondisi patologis seperti stroke dan iskemia .fosforilasiReseptor NMDA dapat terfosforilasi oleh serin tersebut /kinase treonin protein kinase C ( PKC ) , proteinkinase A ( PKA ) dan kalsium / kalmodulin - dependenprotein kinase II ( CaMKII ) , serta oleh tirosinkinase Src dan Fyn . Secara umum, fosforilasimeningkatkan fungsi reseptor NMDA ( Gambar 7 ) .Sebuah persentase yang signifikan dari reseptor NMDA subunit di otak diperkirakan akan terfosforilasioleh PKC atau PKA pada satu atau lebih situs ( 10-70 % , tergantung pada wilayah otak ) . fosforilasioleh PKC mengurangi afinitas ion magnesium ekstraseluler dan meningkatkan kemungkinan terbuka .Masuknya kalsium melalui reseptor NMDA sendiridapat meningkatkan potensiasi dimediasi oleh PKC .Namun, dalam beberapa persiapan , fosforilasi olehPKC mengurangi respon NMDA reseptor-mediateddengan mencegah NMDA reseptor subunit clustering.Sedikit yang diketahui tentang regulasi reseptor NMDA Ditjen PKA dan CaMKII . Aktif CaMKII langsungasosiasi dengan reseptor NMDA , dan hubungan ini dibutuhkan untuk beberapa bentuk aktivitas - didorongpotensiasi sinaptik . Aktivasi PKA telahterbukti meningkatkan fraksional Ca2masuknya melaluireseptor NMDA , namun beberapa efekAktivasi PKA pada fungsi NMDA tampaknyatidak langsung .Sebaliknya , lebih sedikit subunit reseptor NMDA padamembran saraf yang terfosforilasi pada tirosinresidu ( 2-4 % ) . Fosforilasi oleh Src meningkatkanFungsi reseptor NMDA ( Gambar 8 ) dengan mengurangipotensi Zn2blok reseptor NMDA rekombinan menyatakan heterologously , namun bukti yangkurang untuk mekanisme ini dalam hippocampus atau tulang belakangneuron kabel . Sebuah pandangan alternatif mengusulkan bahwa fosforilasi subunit reseptor NMDA oleh Src -familykinase dapat mempengaruhi protein sinyal hilir ,baik dengan merekrut mereka ke reseptor NMDA , oleh

melindungi mereka terhadap degradasi , atau melaluimenghalangi perakitan sinyal kompleks . Fosforilasi Srcmediated tampaknya memainkan peran dalamLTP induksi dan tampaknya dipengaruhi oleh BDNF .Fosforilasi oleh Fyn dapat menargetkan NMDAreseptor pada membran plasma dengan antagonisinteraksinya dengan spectrin .Dalam beberapa kasus , aktivitas Src diperlukan untuk aktivasi PKCmediated arus reseptor NMDA , menempatkan Src hilir PKC pada jalur yang sama . PKCstimulasi mengarah pada aktivasi nonreceptor yangprotein tirosin kinase , sel adhesi kinase - b , yangmengaktifkan src dengan mengganggu interaksi intramolekul yang menjaga Src dalam keadaan - aktivitas rendah . Aktivasi Src kemudian mengarah ke potensiasi NMDAreseptor arus . Efek dari Src pada reseptor NMDA dapat dipengaruhi oleh H - Ras , sebuah guanosin keciltrifosfat protein ( GTP ) - mengikat, yang mengikat Srcdan menghambat aktivitasnya. Neuron piramidal hippocampal dari H - ras homozigot null mice ditampilkanditingkatkan reseptor NMDA respon sinaptik .Aktivasi reseptor NMDA oleh fosforilasi dapat dibalik dengan serin dan treonin fosfatase 1 , 2A , dan 2B ( kalsineurin ) dan endogentirosin fosfatase . Penghambatan endogenprotein aktivitas fosfatase tirosin menyebabkan potensiasi reseptor NMDA arus , menunjukkan bahwafosfatase ini berpartisipasi dalam menentukanfosforilasi tingkat basal dari reseptor NMDA .