farmasi fisika - stabilita

S T A B I L I T A

I. LANDASAN TEORI

Salah satu aktivitas yang paling penting dalam preformulasi adalah evaluasi

kestabilan fisika dan kimia dari suatu sediaan farmasi. Produsen harus dapat menunjukkan

jeslas bahwa sediaan produknya cukup stabil dan dapat disimpan dalam jangka waktu lama

tampa terjadi perubahan menjadi inaktif atau terjadi bentuk yang toksik, pasien harus

mendapat jaminan bahwa obat yang diresepkan akan mencapai sasaran yang dituju dengan

kadar cukup agar diperoleh efek yang diinginkan.

Factor-faktor yang dapat mempengaruhi kestabilan suatu zat antara lain adalah

panas, cahaya, kelembapan, oksigen, pH, mikroorganisme dan bahan-bahan tambahan

yang digunakan dalam formula sediaan obat. Sebagai contoh: aspirin (Asam asetil salisilat)

jika bercampur dengan suatu molekul air akan terhidrolisis menjadi suatu molekul asam

asetat, sedangkan vitamin C sangat mudah sekali mengalami oksidasi.

Pada umumnya penentuan kestabilan suatu zat dapat dilakukan melalui perhitungan

kinetika kimia. Cara ini tidak memerlukan waktu lama sehingga cukup praktis digunakan

dalam bidang farmasi.

Hal-hal yang penting dalam penentuan kestabilan suatu zat secara kinetika kimia,

adalah :

1. Laju (kecepatan) reaksi

2. Faktor-faktor yang mempengaruhi laju reaksi

3. Tingkat reaksi (orde reaksi) dan cara penentuan

1) Laju (kecepatan) Reaksi

Laju reaksi adalah besarnya perubahan konsentrasi zat pereaksi dan hasil reaksi

per satuan waktu. Menurut hukum aksi massa, laju suatu reaksi kimia sebanding dengan

hasil kali dari konsentrasi molar reaktan yang masing-masing dipangkatkan dengan

angka yang menunjukkan jumlah molekul dari zat-zat yang ikut serta dalam reaksi.

Dalam reaksi :

aA + bB + … Produk

Laju reaksinya, adalah :

Laju (V) = - 1 x d(A) = - 1 x d(B) = … = k (A)a.(B)b

a dt b dt

Dimana, masing-masing adalah:

K = Konstan laju reaksi

V = Laju / kecepatan (m.det-1)

t = waktu (det)

2) Faktor- faktor yang mempengaruhi laju reaksi

a. Suhu

b. Kekuatan ion

c. pH

3) Tingkat reaksi dan Cara Penentuannya

a. Tingkat Reaksi (Orde Reaksi)

Bilamana pada reaksi :

A B + C

Ditemukan dalan percobaan bahwa laju berbanding lurus langsung dengan

konsentrasi A, maka dikatakan bahwa reaksi berorde satu (I), karena :

d[A]

K[A]

dt

Jika laju bergantung pada kuadrat konsentrasi A, disebut orde dua (II), karena :

d[A]

K[A]2

dt

Dan, untuk proses reaksi yang berbeda :

A + B C + D

Pada persamaan laju tersebut, diperoleh :

d[A] d[B]

- = - = K[A][B]

dt dt

Reaksi tersebut juga berorde II, karena orde I pada A dan orde II lagi pada B. Secara

umum untuk reaksi :

A + B + C + … Produk

Laju reaksi = k [A]n1.[B]n2.[C]n3… . … …

Orde reaksi adalah penjumlahan eksponen (pangkat) n1 + n2 + n3 + …

Orde terhadap A adalah n1, terhadap B adalah n2 terhadap C adalah n3, dan

seterusnya.

Reaksi antara molkeul obat, D, dengan air, A :

D + A Produk

Persamaan lajunya, adalah :

d[D]

- = k[A][D] ; dimana k[A] = k’

dt

Reaksi menunjukkan orde II, akan tetapi jika konsentrasi air dianggap tetap

(misalnya larutan encer), maka persamaan laju menjadi :

d[D]

- = k[D]

dt

Reaksi di atas disebut sebagai orde pertama semu. Jadi pada umumnya jika salah satu

reaktan dari reaksi yang diberikan berada dalam jumlah yang sangat berlebihan

sehingga dapat dianggap konsentrasinya tetap (konstan) atau mendekati tetap, maka

reaksi secara keseluruhan akan menjadi orde semu.

b. Tetapan Laju Spesifik

Tetapan (k) yang tampak dalam persamaan laju berhubungan dengan reaksi

langkah-tunggal (elementer) disebut Laju Spesifik (Specific Rate Constanta) bagi

reaksi itu. Tiap perubahan kondisi reaksi, misalnya suhu, pelarut (solven), ataupun

sedikit perubahan pada spesies reaktan, akan memberikan nilai tetapan laju spesifik

yang berbeda.

Satuan teteapan (k) pada orde reaksinya :

Orde nol :

d[A]

= k

dt

Konsentrasi / waktu = k, jadi k = mol L-1 det -1

Orde I :

d[A]

= k[A]

dt

Konsentrasi / waktu = k (konsentrasi), k = 1 / waktu = det-1

Orde II :

d[A]

= k[A]2

dt

Konsentrasi / waktu = k (konsentrasi)2

k = (konsentrasi)-1 (waktu)-1 = L mol-1 det-1

Secara umum, tetapan laju untuk orde reaksi ke-n mempunyai satuan:

(konsentrasi)1-n (waktu)-1

c. Penentuan Laju Reaksi

1. Metode Subtitusi

Data yang telah diperoleh dari percobaan kinetika dapat disubtitusikan

dalam persamaan-persamaan orde reaksi. Jika diperoleh harga k yang tetap

dihitung dengan salah satu persamaan orde, maka orde reaksinya adalah sesuai

dengan persamaan orde tersebut.

Orde 0 :

[ Ct = - Kt + Co ]

Orde 1 :

kt 2,303 Co

Log C = Log Co - atau k = x log

2,303 t C

Orde 2 :

1 1

= kt

C Co

2. Metode Grafik

Dilakukan dengan cara membuat grafik hubungan antara konsentrasi zat yang

diperoleh terhadap waktu :

Ct log Ct 1/Ct

t t t

Orde Nol Orde Satu Orde Dua

3. Metode Waktu Paruh

Secara umum :

1

t1/2 =

(C)n-1

4. Metode Stabilitas Dipercepat

Pada awalnya untuk mengevaluasi kestabilan suatu sediaan farmasi,

dilakukan pengamatan pada kondisi yang sesuai dengan kondisi penyimpanan

obat. Misalnya pada suhu kamar, ternyata semacam itu memerlukan waktu yang

lama dan tidak ekonomis.

Pada saat ini digunakan teknik uji stabilitas dipercepat, yaitu dengan

mengamati perubahan pada suhu tinggi. Dengan membandingkan dua harga k

pada suhu yang berbeda dapat dihitung energi aktivitasnya sehungga k pada suhu

kamar dapat dihitung. Harga k pada suhu kamar dapat juga diperoleh melalui

ekstrapolasi grafik antara log k dengan 1/T. dengan demikian batas kadaluarsa

suatu sediaan farmasi dapat diketahui secara tepat.

Stabilitas merupakan hal terpenting dalam kualitas dari suatu obat, dengan

berbagai cara obat dapat akan mengalami penguaraian dan akan berakibat pada

kualitas, efektifitas dan keamanan dari obat tersebut. Ketika suatu obat mengalami

penguraian maka masalah yang akan muncul adalah konsentrasi suatu obat akan

berkurang, obat terurai menjadi metabolit yang toksik bagi tubuh manusia.

Faktor-faktor yang mempengaruhi obat, faktor kimia, faktor fisika, faktor

biologi. Stabilitas kimia faktor penguraian obat secara kimia terjadi beberapa

tahap yaitu hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, dekomposisi faktor kimia,

polimerisasi. Tetapi yang sering terjadi ialah pada proses hidrolisis dan oksidasi.

Hidrolisis yaitu suatu proses penguraian obat oleh air yang dapat dikatalis

oleh ion hidrogen (asam) atau ion hidroksi (basa), obat yang mengandung gugus

fungsi ester, amida, laktam, imida akan sangat rentan mengalami hidrolisis, solusi

agar suatu obat yang mengandung gugus fungsi seperti ini ialah formulasi obat

pada pH stabilitas optimum, penambahan pelarutan non air, mengontrol kadar air,

obat dibentuk dalam sedian solid.

Okasidasi sediaan obat yang rentan terkena reaksi oksidasi adalah steroid,

sterol, asam lemak tak jenuh, fenotiazin, dan obat lain yang mengandung ikatan

rangkap terkonjugasi, reaksi oksidasi biasanya merupakan reaksi berupa rantai

radikal bebas solusi mengurangi kadar oksigen, menghindari kontak dengan

logam, hindari paparan cahaya dan penambahan antioksidan.

Penguraian lain, isomerisasi adalah suatu proses konversi zat aktif ke

bentuk isomer optik atau zat aktif yang lain, penguraian fotokimia adalah

penguraian yang di akibatkan oleh paparan cahaya. Polimerisasi adalah suatu

proses penggabungan dua atau lebih zat yang identik membentuk senyawa

kompleks.

Laju reaksi penguraian kimia, reaksi penguraian suatu zat berbeda satu

dengan yang lain, yang dapat dilihat dari perbedaan laju reaksi dan orde

reaksinya. Proses laju reaksi kimia adalah sesuatu yang menyebabakan ketidak

aktifan obat melalui penguraian obat atau melalui hilangnya khasiat obat karena

perubahan bentuk fisik dan kimia yang kurang diinginkan dari obat tersebut.

Disini terjadi suatu proses disolusi, yang diperhatikan terutama

kecepatan berubahnya obat dalam bentuk sediaan obat menjadi bentuk

larutan molekular. Proses absorpsi, distribusi dan eliminasi proses ini berkaitan

dengan laju absorpsi obat kedalam tubuh, laju distribusi obat dalam tubuh dan

laju pengeluaran obat setelah proses distribusi dengan berbagai faktor

seperti metabolisme, penyimpanan dalam organ tubuh lemak dan

melalui jalur-jalur ekskresi.

Kerja obat pada tingkat molekular dapat dibuat dalam bentuk yang tepat

dengan menganggap timbulnya respon dari obat merupakan proses laju.

Stabilitas adalah kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang

ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. Uji stabilitas

dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar

di pasaran. Dengan uji stabilitas dapat diketahui pengaruh faktor lingkungan

seperti suhu dan kelembaban terhadap parameter-parameter stabilitas produk

seperti kadar zat aktif, pH, berat jenis dan net volume sehingga dapat ditetapkan

tanggal kedaluwarsa yang sebenarnya. Berdasarkan durasinya, uji stabilitas dibagi

menjadi dua yaitu :

1. Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat). Uji stabilitas jangka pendek dilakukan

selama 6 bulan dengan kondisi ekstrim (suhu40o±20oC dan Rh 75% ± 5%). Interval

pengujian dilakukan pada bulan ke-3 dan ke-6.

2. Uji stabilitas jangka panjang (real time study). Uji stabilitas jangka panjang

dilakukan sampai dengan waktu kedaluarsa produk seperti yang tertera pada

kemasan. Pengujiannya dilakukan setiap 3 bulan sekali pada tahun pertama dan

setiap 6 bulan sekali pada tahun kedua. Pada tahun ketiga dan seterusnya, pengujian

dilakukan setahun sekali. Misalkan untuk produk yang memiliki ED hingga 3 tahun

pengujian dialkukan pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18, 24 dan 36.Sedangkan

produk yang memiliki ED selama 20 bulan akan diuji pada bulan ke-3, 6, 9,12, 18

dan 20. Faktor yang mempengaruhi stabilitas setiap bahan baku, baik bahan yang

memberikan efek terapi atau bahan tambahan dapat mempengaruhi stabilitas. Faktor

utama lingkungan dapat menurunkan faktor yang mempengaruhi stabilitas setiap

bahan baku, baik bahan zat aktif yang memberikan efek terapi atau bahan tambahan

dapat mempengaruhi stabilitas.

Faktor utama lingkungan dapat menurunkan stabilitas diantaranya,

temperatur yang tidak sesuai, cahaya, kelembaban, oksigen dan karbondioksida.

Faktor utama yang mempengaruhi stabilitas adalah, ukuran partikel, pH, kelarutan,

Ketercampuran anion dan kation, kekuatan larutan ionik, bahan tambahan kimia,

bahan pengikat molekular, difusi zat tambahan.

Jika sebelum uji stabilitas dipercepat tidak memperlihatkan adanya perubahan,

maka dapat dilanjutkan dengan melakukan uji penyimpanan untuk mengetahui

perubahan yang terjadi selama proses distribusi. Pada proses distribusi dan pada saat

berada pada tangan konsumen untuk memastikan fungsi efektifitas sediaan sangatlah

penting untuk mengamati setiap perubahan yang terjadi secara fisika maupun kimia.

II. MONOGRAFI ZAT AKTIF

INDOMETHACINUM

Indometasin

Asam 1- (p-klorobenzoil)-5-metoksi-2-metilindola-3-asetat [53-86-1]

C19H16CINO4 BM 357,79

Indometasin mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0%

C19H16CINO4, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Pemerian Serbuk hablur, polimorf kuning pucat hingga kuning kecoklatan; tidak berbau

atau hampir tidak berbau. Peka terhadap cahaya; meleleh pada suhu lebih kurang 1620.

Kelarutan Praktis tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol, dalam kloroform

dan dalam eter.

Baku pembanding Indometasin BPFI; lakukan pengeringan dengan tekanan di bawah 5

mmHg, pada suhu 1000 selama 2 jam sebelum digunakan.

Indentifikasi

A. Spektrum serapan inframerah zat yang telah didispersikan dalam minyak mineral

P, menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada

Indometasin BPFI.

B. Spektrum serapa ultra violet larutan (1 dalam 40.000) dalam larutan asam klorida

methanol 0,1 N, menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang

sama seperti pada Indometasin BPFI; daya serap masing-masing dihitung terhadap zat

yang telah dikeringkan pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 318 nm

berbeda tidak lebih dari 3,0%.

C. Pola difraksi sinar-X seperti yang tertera pada Difraksi Sinar-X <811> sesuai

dengan Indometasin BPFI.

Sisa pengeringan <1121> tidak lebih dari 0,5%; lakukan pengeringan pada tekanan tidak

lebih dari 5 mmHg pada suhu 1000 selama 2 jam.

Sisa pemijaran <301> tidak lebih dari 0,2%.

Logam berat <371> Metode III tidak lebih dari 20 bpj.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromagtrografi lapis tipis seperti yang

tertera Kromagtrografi <931>.

Fase gerak Buat larutan natrium fosfat monobasa 0,01 M dan natrium fosfat dibasa

0,01 M dalam campuran asetonitril P-air (lebih kurang 1:1).

Larutan baku Timbang seksama sejumlah Indometasin BPFI, larutkan dalam Fase

gerak hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per ml.

Larutan uji Timbang seksama lebih kurang 100 mg, masukkan ke dalam labu tentukur

100-ml, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak sampai tanda. Pipet 10 ml larutan ke

dalam labu tentukur 100-ml, encerkan dengan Fase gerak sampai tanda.

Sistem kromagtografi lakukan seperti yang tertera pada Kromagtografi <031>.

Kromagtografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detector 254 nm dan kolom 4 mm x

30 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 10 μm. Laju aliran lebih kurang 1 ml

per menit. Lakukan kromagtografi terhadap Larutan baku, rekam respons puncak seperti

yang tertera pada Prosedur: efisiensi kolom ditentukan dari puncak analit tidak kurang dari

500 lempeng teoritis dan simpangan baku relative pada penyuntikan ulang tidak lebih dari

1,0%.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 μl)

Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, ukur respons puncak utama. Hitung

jumlah dalam mg, C19H16CINO4 dengan rumus :

ru

1000 C ( )

rs

C adalah kadar Indometasin BPFI dalam mg per ml Larutan baku; ru dan rs berturut-turut

adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tidak tembus cahaya.

III. ALAT DAN BAHAN

ALAT BAHAN

Labu ukur 50 ml, 100 ml Dapar Fosfat pH 8

Vial Kalium dihidrogen 0,1 M

Pipet tetes NaOH 0,1 N

Pipet volume Air suling

Oven Indometasin

Lemari es Etanol

Kertas saring Larutan indometasin

Spektrofotometri

Corong

IV. PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN

1. PERHITUNGAN

A. Pengaruh Suhu Terhadap Kestabilan Larutan Indometasin

Diketahui : x = Konsentrasi (C)

y = Absorbansi (A)

Volume Konsentrasi Indometasin (C) Absorbansi (A)

0,2 ml 0,4 0,2145

0,5 ml 1 0,4166

1 ml 2 0,5002

1,5 ml 3 0,7429

2,0 ml 4 0,8051

3,0 ml 6 1,121

Ditanyakan : Kurva kalibrasi antara konsentrasi Indometasin dengan absorbansi

serapan & tentukan persamaan garis regresinya ?

Jawab :

0 1 2 3 4 5 6 70

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

f(x) = 0.154238125 x + 0.211799125R² = 0.977015143436964

Kurva Kalibrasi antara Konsentrasi Indometasin dengan Absorbansi

Y-ValuesLinear (Y-Values)

Konsentrasi Indometasin (C)

Ab

sorb

ansi

(A

)

y = 0,154x + 0,211

R2 = 0,977

B. Penentuan Stabilitas Larutan Indometasin

Diketahui :

Suhu 600 Suhu 700 Suhu 800

Waktu (t) A Waktu (t) A Waktu (t) A

0 0,99705 0 0,98485 0 0,96425

30 0,9759 30 0,93095 30 0,9224

60 0,95825 60 0,8869 60 0,8479

90 0,865 90 0,8466 90 0,844

120 0,85855 120 0,8307 120 0,83155

150 0,7887 150 0,77305 150 0,72835

Persamaan garis larutan Indometasin dengan absorbansi :

y = 0,154x + 0,211

R2 = 0,977

Ditanyakan : Waktu kadaluarsa ?

Jawab :

Suhu 60 0

y = 0,154x + 0,211

y adalah absorbansi (A), x adalah konsentrasi (C)

t 0 : y = 0,154x + 0,211

0,99705 = 0,154x + 0,211

0,78605 = 0,154x

x = 5,1042

t 0,5 : y = 0,154x + 0,211

0,9759 = 0,154x + 0,211

0,7649 = 0,154x

x = 4,9668

t 1 : y = 0,154x + 0,211

0,95825 = 0,154x + 0,211

0,74725 = 0,154x

x = 4,85227

t 1,5 : y = 0,154x + 0,211

0,865 = 0,154x + 0,211

0,654 = 0,154x

x = 4,2467

t 2 : y = 0,154x + 0,211

0,85855 = 0,154x + 0,211

0,64755 = 0,154x

x = 4,20487

t 2,5 : y = 0,154x + 0,211

0,7887 = 0,154x + 0,211

0,5777 = 0,154x

x = 3,7512987

t C t Log C t 1/C

0 5,1042 0 0,7079 0 0,1959

0,5 4,9668 0,5 0,696 0,5 0,2013

1 4,85227 1 0,6859 1 0,206

1,5 4,2467 1,5 0,628 1,5 0,3547

2 4,20487 2 0,6237 2 0,2378

2,5 3,7512987 2,5 0,57418 2,5 0,26657

y = -0,5518x + 5,2107

R2 = 0,9405

y = -0,053x + 0,72

R2 = 0,932

y = 0,034x + 0,2

R2 = 0,290

Ket : t atau waktu dalam jam

Grafik antara t dengan C :

0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

1

2

3

4

5

6

f(x) = − 0.5517638 x + 5.21072786666667R² = 0.940490077740311

Grafik antara t dengan C


Waktu (t) dalam jam

Kons

entr

asi (

C)

Grafik antara t dengan Log C :

0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

f(x) = − 0.0539085714285714 x + 0.719999047619048R² = 0.932094746584211

Grafik antara t dengan Log C


Waktu (t) dalam jam

Log

Kons

entr

asi (

Log

C)

Grafik antara t dengan 1 / C :

0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

f(x) = 0.0349457142857143 x + 0.200029523809524R² = 0.290640243576208

Grafik antara 1 / C


Waktu (t) dalam jam

1 /

Kons

entr

asi (

1 /

C)

Suhu 70 0

y = 0,154x + 0,211


t 0 : y = 0,154x + 0,211

0,98485 = 0,154x + 0,211

0,77385 = 0,154x

x = 5,025

t 0,5 : y = 0,154x + 0,211

0,93095 = 0,154x + 0,211

0,71995 = 0,154x

x = 4,675

t 1 : y = 0,154x + 0,211

0,8869 = 0,154x + 0,211

0,6759 = 0,154x

x = 4,38896

t 1,5 : y = 0,154x + 0,211

0,8466 = 0,154x + 0,211

0,6356 = 0,154x

x = 4,127

t 2 : y = 0,154x + 0,211

0,8307 = 0,154x + 0,211

0,6197 = 0,154x

x = 4,024

t 2,5 : y = 0,154x + 0,211

0,77305 = 0,154x + 0,211

0,56205 = 0,154x

x = 3,64967

t C T Log C t 1/C

0 5,025 0 0,701 0 0,199

0,5 4,675 0,5 0,66978 0,5 0,2139

1 4,38896 1 0,64236 1 0,2278

1,5 4,127 1,5 0,6156 1,5 0,2423

2 4,024 2 0,6 2 0,2485

2,5 3,64967 2,5 0,56225 2,5 0,2739

y = -0,519x + 4,964

R2 = 0,982

y = -0,053x + 0,698

R2 = 0,991

y = 0,028x + 0,199

R2 = 0,980


0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

1

2

3

4

5

6

f(x) = − 0.519520571428571 x + 4.96433904761905R² = 0.98249423526632



Waktu (t) dalam jam

Kons

entr

asi (

C)


0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

f(x) = − 0.0531342857142858 x + 0.698249523809524R² = 0.99182707634025



Waktu (t) dalam jam

Log

Kons

entr

asi (

Log

C)


0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

f(x) = 0.02816 x + 0.199033333333333R² = 0.9805098908884

Grafik antara t dengan 1 / C


Waktu (t) dalam jam

1 /

Kons

entr

asi (

1 /

C)

Suhu 80 0

y = 0,154x + 0,211


t 0 : y = 0,154x + 0,211

0,96425 = 0,154x + 0,211

0,75325 = 0,154x

x = 4,89123377

t 0,5 : y = 0,154x + 0,211

0,9224 = 0,154x + 0,211

0,7114 = 0,154x

x = 4,61948

t 1 : y = 0,154x + 0,211

0,8479 = 0,154x + 0,211

0,6369 = 0,154x

x = 4,1357

t 1,5 : y = 0,154x + 0,211

0,844 = 0,154x + 0,211

0,633 = 0,154x

x = 4,110389

t 2 : y = 0,154x + 0,211

0,83155 = 0,154x + 0,211

0,62055 = 0,154x

x = 4,0295

t 2,5 : y = 0,154x + 0,211

0,72835 = 0,154x + 0,211

0,51735 = 0,154x

x = 3,3594

t C t Log C t 1/C

04,8912337

70 0,6894 0 0,204

0,5 4,61948 0,5 0,66459 0,5 0,21647

1 4,1357 1 0,616549 1 0,24179

1,5 4,110389 1,5 0,6138 1,5 0,24328

2 4,0295 2 0,60525 2 0,248169

2,5 3,3594 2,5 0,52626 2,5 0,29767

y = -0,540x + 4,866

R2 = 0,911

y = -0,056x + 0,690

R2 = 0,894

y = 0,032x + 0,201

R2 = 0,871


0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

1

2

3

4

5

6

f(x) = − 0.540252562857143 x + 4.8662661652381R² = 0.911373850359022



Waktu (t) dalam jam

Kons

entr

asi (

C)


0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

f(x) = − 0.0569410857142857 x + 0.690484523809524R² = 0.89456616515436



Waktu (t) dalam jam

Log

Kons

entr

asi (

Log

C)


0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

f(x) = 0.0322821142857143 x + 0.201543857142857R² = 0.870999924319908

Grafik antara t dengan 1 / C


Waktu (t) dalam jam

1 /

Kons

entr

asi (

1 /

C)

Orde 0

Ct = Co – Kt

Ct = - Kt + Co

y = - 0,5518x + 5,2107

Masukkann b dari setiap suhu berdasarkan orde

K (60) = 0,5518

K (70) = 0,519

K (80) = 0,540

Suhu 1 / T = x Log K = y

60 1 / (60 + 273) = 0,003003 Log 0,5518 = - 0,258

70 1 / (70 + 273) = 0,002915 Log 0,519 = - 0,2848

80 1 / (80 + 273) = 0,00283286 Log 0,540 = - 0,2676

y = 59,37x – 0,443

Ket : T dalam Kelvin

Grafik antara 1 / T dengan Log K :

0.0028 0.00285 0.0029 0.00295 0.003 0.00305

-0.29

-0.285

-0.28

-0.275

-0.27

-0.265

-0.26

-0.255

-0.25

-0.245

-0.24

f(x) = 59.3696861200809 x − 0.443311937160257R² = 0.138406332119411

Grafik anatara 1 / T dengan Log K


1 / T

Log

K

K pada 250 (suhu kamar) :

y = Cx + d

y = 59,37(1 / T) – 0,443

y = 59,37(1 / (25 + 273) - 0,443

y = 59,37(0,003355) - 0,443

y = 0,199 – 0,443

y = -0,244

maka Log K (25)= -0,244

K (25) = 0,57

Orde 0

Ct = Co - Kt

(90 % x 5,1042) = 5,1042 - (0,57) t

4,59378 = 5,1042 – 0,57t

0,57t = 5,1042 – 4,59378

0,57t = 0,51042

t = 0,895 jam

Maka waktu kadaluarsa adalah 0,895 jam atau 36 menit 58 detik,

2. PENIMBANGAN

Pembuatan Spektrum Absorbsi dan Kurva Kalibrasi

1. setelah tersedia larutan indometasin 100 mg/50 mL (larutan stok) dibuat pengenceran

4mg/100 mL dengan mengambil 2 mL larutan indometasin yang diencerkan pada

larutan dapar 100 mL itu digunakan untuk mengukur serapan panjang gelombangnya.

2. selanjutnya dari larutan stok di ambil masing-masing 0,2 mL; 0,5 mL; 1,0 mL; 1,5 mL;

2,0 mL dan 3,0 mL dalam labu takar 100 mL, ditambahkan larutan dapar pH 8 sampai

tepat 100 mL sehingga diperoleh larutan dengan konsentrasi 0,4; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0

mg/100mL selanjutnya hitung Absorbsinya.

Penentuan Stabilitas Larutan Indometasin

1. setelah tersedia larutan indometasin 100 mg/50 mL (larutan stok) dibuat pengenceran

4mg/100 mL dengan mengambil 2 mL larutan indometasin yang diencerkan pada

larutan dapar 100 mL itu digunakan untuk mengukur serapan panjang gelombangnya.

2. diambil 5 mL larutan indometasin dari konsentrasi 4mg/100 mL dimasukkan kedalam

42 vial, selanjutnya vial-vial tersebut disimpan dalam oven bersuhu 600 C, 700C, dan

800C (@suhu 14 vial)

3. setelah 10 menit, diambil 2 vial dari masing-masing suhu, didinginkan dalam lemari es

lalu disaring dan ditentukan absorbsinya.

4. selanjutnya pada waktu per 30 menit sampai menit ke 150 diambil lagi 2 vial dari

masing-masing vial dan didinginkan dalam lemari es lalu ditentukan absorbsinya. Lalu

dibuat kurva kalibrasinya dan dihitung konsentrasi dengan menggunakan persamaan

regresi kurva kalibrasi.

V. PROSEDUR

A. Pengaruh Suhu terhadap Kestabilan Lrutan Indometasin

1. Penyiapan Larutan Dapar

Dapar yang digunakan dalam percobaan ini adalah dapar fosfat, dengan cara :

a. 50 ml Kalium dihidrogen fosfat 0,1 M dicampurkan dengan 46,1 ml NaOH 0,1

N.

b. Ditambahkan dengan air suling sampai 100 ml sehingga diperoleh dapar dengan

pH 8.

2. Pembuatan Spektrum Absorbansi dan Kurva Kalibrasi

a. Larutan indometasin dibuat dengan cara :

100 mg Indometasin dilarutkan ke dalam 30 ml etanol

Larutan ditambahkan air suling bebas Karbon dioksida sampai 50 ml (larutan

stok).

b. Larutan Indometasin 4mg/100 dilarutkan dalam dapar pH 8 dari larutan stok,

kemudian ukur serapannya pada panjang gelombang 200-350 nm. Panjang

gelombang maksimum (λ) adalah 320 nm

c. Larutan stok diambil menggunakan pipet sebanyak 0,2; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; dan 3,0

ml kemudian dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml. lalu larutan tersebut

ditambahkan larutan dapar pH 8 samapi tepat 100 ml. maka akan diperoleh

larutan dengan konsentrasi 0,4; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 6 mg / 100 ml. Kemudian

serapannya diukur pada λ = 320 nm.

d.Kurva kaliberasi dibuat antara konsentrasi indometasin dengan absorbansi /

sarapan. Kemudian persamaan garis regresinya dientukan.

B. Penentuan Stabilitas Larutan Indometasin

Stabilitas larutan indometasin dapat ditentukan dengan cara uji stabilitas dipercepat

pada suhu 600, 700, 800C. Pengujian dilakukan dengan cara konsentrasi Indometasin

sisa diukur dalam larutan pada waktu-waktu tertentu. Larutan Indometasin yang diuji

adalah larutan dengan konsentrasi 4,0 mg / 100 ml (dibuat dari larutan stok).

a. 5 ml larutan Indometasin dimasukkan ke dalam 36 vial.

b. Vial tersebut disimpan di dalam oven dengan suhu 600, 700, 800C (@suhu 12 vial).

c. Vial dimbil dari masing-masing suhu setelah 10 menit, 30 menit, 60 menit, 90

menit, 120 menit, dan 150 menit.

d. Kemudian vial tersebut dimasukkan ke dalam lemari es untuk menghentikan reaksi

penguraian.

e. Larutan disaring dan absorbansi / serapan dapat ditentukan dengan spektrofotometri

pada λ = 320 nm.

f. Konsentrasi dapat ditentukan dengan persamaan regresi kurva kalibrasi.

Konsentrasi ini dianggap sebagai konsentrasi awal Indometasin untuk masing-

masing suhu penyimpanan (Co).

C. Penentuan Waktu Kadaluarsa Larutan Indometasin

Waktu kadaluarsa larutan Indometasin dapat dihitung dengan tahap sebagai berikut :

a. Tingkat / orde reaksi penguraian ditentukan dengan metode subtitusi atau metode

grafik

b. Energi aktivasi (Ea) dapat dihitung dengan menggunakan persamaan Arrhenius.

c. K pada suhu kamar dapat ditentukan.

d. Kadaluarsa larutan Indometasin tersebut dihitung pada suhu kamar apabila larutan

tersebut dianggap sudah tidak dapat digunakan lagi bila telah terurai sebanyak 10%.

VI. HASIL PENGAMATAN

A. Pengaruh Suhu Terhadap Kestabilan Larutan Indometasin

Panjang gelombang (λ) 2 ml = 295,0

Serapan atau Absorbansi (A) =

Volume Konsentrasi Indometasin (C) Absorbansi (A)

0,2 ml 0,4 0,2145

0,5 ml 1 0,4166

1 ml 2 0,5002

1,5 ml 3 0,7429

2,0 ml 4 0,8051

3,0 ml 6 1,121

y = 0,154 x + 0,211

R2 = 0,977

Ket : Grafik terlampir di bagian perhitungan

B. Penentuan Waktu Kadaluarsa Larutan Indometasin

Waktu

S Suhu

vial

600 700 800

A Rata-rata A Rata-rata A Rata-rata

0 (10 menit)1 0,9968

0,997050,9853

0,984850,9764

0,964252 0,9973 0,9844 0,9521

30’1 0,9877

0,97590,9362

0,930950,9314

0,92242 0,9641 0,9257 0,9134

60’1 0,9632

0,958250,8824

0,88690,8511

0,84792 0,9533 0,8914 0,8447

90’1 0,8766

0,8650,8511

0,84660,8449

0,8442 0,8534 0,8421 0,8431

120’1 0,8506

0,858550,8503

0,83070,8413

0,831552 0,8665 0,8111 0,8218

150’1 0,7931

0,78870,7432

0,773050,7321

0,728352 0,7843 0,724 0,7246

VII. PEMBAHASAN

Percobaan stabilita ini dilakukan bertujuan untuk dapat menentukan tingkat reaksi

penguraian suatu zat, menentukan energi aktivasi dari reaksi penguraian suatu zat,

menentukan waktu kadaluarsa suatu zat, dengan menggunakan data kinetika kimia untuk

memperkirakan kestabilan suatu zat dan dapat mengetahui faktor-faktor yang

mempengaruhi kestabilan suatu zat.

Pengujian stabilitas dianggap penting mengingat suatu sedian biasanya diproduksi

dalam jumlah besar dan memerlukan waktu yang lama untuk sampai ke tangan pasien yang

membutuhkan. Obat yang disimpan dalam jangka waktu lama dapat mengalami penguraian

dan mengakibatkan dosis yang diterima pasien berkurang. Adakalanya hasil uraian zat

tersebut bersifat toksik sehingga dapat membahayakan jiwa pasien. Oleh karena itu perlu

diketahui faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan suatu zat sehingga dapat dipilih

kondisi pembuatan sedian yang tepat sehingga kestabilan obat terjaga. Faktor-faktor yang

mempengaruhi obat, faktor kimia, faktor fisika, faktor biologi. Stabilitas kimia faktor

penguraian obat secara kimia terjadi beberapa tahap yaitu hidrolisis, oksidasi, isomerisasi,

dekomposisi faktor kimia, polimerisasi. Pada praktikum kali ini praktikan melakukan

pengujian stabilitas pada indometasin yaitu pengaruh suhu terhadap stabilitas indometasin

dan penentuan waktu kadaluarsa larutan indometasin.

Semakin besar temperatur dalam jangka waktu yang lama saat penyimpanan

larutan indometasin, maka akan menentukan hasil absorbansi yang semakin kecil karena

partikel-partikel semakin bereaksi ketika temperatur meningkat dan banyaknya cahaya atau

energi yang diserap oleh partikel-partikel dalam larutan semakin kecil. Absorbansi

merupakan banyaknya cahaya atau energi yang diserap oleh partikel-partikel dalam

larutan, sedangkan transmitansi marupakan bagian dari cahaya yang diteruskan melalui

larutan. Besar penyerapan cahaya (absorbansi) dari suatu kumpulan atom/molekul

dinyatakan oleh Hukum Beer-Lambert yaitu, proporsi berkas cahaya datang yang diserap

oleh suatu bahan/medium tidak bergantung pada intensitas berkas cahaya yang datang.

Hukum Lambert ini berlaku jika di dalam bahan/medium tersebut tidak ada reaksi kimia

ataupun proses fisis yang dapat dipicu atau diimbas oleh berkas cahaya datang tersebut.

Praktikum penentuan waktu kadaluarsa larutan indometasin adalah untuk

mengetahui kerja obat pada tingkat molekular yang dapat dibuat dalam bentuk yang tepat

dengan menganggap timbulnya respon dari obat merupakan proses laju. Stabilitas

adalah kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang

periode penyimpanan dan penggunaan. Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin

kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar di pasaran. Dengan uji stabilitas dapat

diketahui pengaruh faktor lingkungan seperti suhu dan kelembaban terhadap parameter-

parameter stabilitas produk seperti kadar zat aktif, pH, berat jenis dan net volume sehingga

dapat ditetapkan tanggal kedaluwarsa yang sebenarnya.

Indentifikasi indometasin dapat dilakukan dengan beberapa cara berikut :

1. Spektrum serapan inframerah zat yang telah didispersikan dalam minyak mineral P,

menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada

Indometasin BPFI.

2. Spektrum serapa ultra violet larutan (1 dalam 40.000) dalam larutan asam klorida

methanol 0,1 N, menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang

sama seperti pada Indometasin BPFI; daya serap masing-masing dihitung terhadap zat

yang telah dikeringkan pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 318 nm

berbeda tidak lebih dari 3,0%.

3. Pola difraksi sinar-X seperti yang tertera pada Difraksi Sinar-X <811> sesuai dengan

Indometasin BPFI.

Energi elektromagnetik dapat digolongkan sebagai suatu radiasi berbentuk

gelombang yang kontinu, suatu bentuk/wujud yang bergantung pada ukuran dan bentuk dari

gelombang. Sebagaimana seluruh bentuk-bentuk radiasi, radiasi elektromagnetik dapat

digambarkan dalam bentuk model gelombang dan suatu medan bervibrasi di sekitar titik

dalam ruang.

Spektra dapat diperoleh dari suatu interaksi antara radiasi elektromagnetik dari

panjang gelombang tertentu dan suatu panjang gelombang tertentu lewat melalui suatu

sampel menghasilkan spektra emisi jika energi dalam jumlah besar yang didapat dari suatu

nyala atau beberapa sumber energi lainnya, mengeksitasi elektron-elektron dalam atom.

VIII. KESIMPULAN

Dari kegiatan praktikum ini maka kami dapat menyimpulkan beberapa poin berikut :

1. Stabilitas indometasin dipengaruhi oleh suhu.

2. Semakin tinggi suhu, indometasin lebih mudah teroksidasi

3. Indometasin sebaiknya disimpan pada suhu kamar atau lebih rendah agar tidak

teroksidsasi

4. Semakin besar temperatur dalam jangka waktu yang lama saat penyimpanan larutan

indometasin, maka akan menentukan hasil absorbansi yang semakin kecil karena

partikel-partikel semakin bereaksi ketika temperatur meningkat dan banyaknya cahaya

atau energi yang diserap oleh partikel-partikel dalam larutan semakin kecil.

IX. DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 1995. Farmakope Indonesia Jilid IV. DepKes RI.

Martin, dkk. 2008. Farmasi Fisik. Jakarta : Penerbit Universitas Indonesia.

Tim Penyusun. 2008. Buku Ajar Farmasi Fisika. Jimbaran : Jurusan Farmasi Fakultas

MIPA Universitas Udayana.

Tim Penyusun. 2009. Petujuk Praktikum Farmasi Fisika. Jimbaran : Jurusan Farmasi

Fakultas MIPA Universitas Udayana.

farmasi fisika - stabilita

Documents