09/09/2015

1

FARMAKOLOGI NEUROMUSKULOSKLETAL

Dr. Hetti Rusmini, M.Biomed

Departemen Farmakologi – Fakultas Kedokteran

Universitas Malahayati

2014

TUJUAN PEMBELAJARAN

• Mahasiswa dapat Mengetahui dan memahami farmakokinetik, farmakodinamik, dosis, interaksi, dan efek samping obat pelemas otot

09/09/2015

2

OUTLINE

Materi:

1. Neuromuscular-blocker

1. Muscle relaxant pendepolarisasi

2. Muscle relaxant non depolarisasi

2. Ganglian-blocker

Tujuan Pembelajaran:

• Mengetahui jenis2 obatneuromusculoskeletal

• Mengetahui Farmakologi (PK-PD) obat neuromusculoskeletal

• Mengetahui efek samping obatneuromusculoskeletal

NEUROMUSKULOSKLETAL

1. Muscle Relaxan = Neuromuscular blockerObat-obat yang merelaksasi otot serat lintang/skeletBekerja secara perifer dan sentral

2. Ganglion blocker Obat-obat yang menghambat pada ganglion

09/09/2015

3

1. NEUROMUSCULAR-BLOCKER (MUSCLERELAXAN)

DEFINISI

• Obat2 yg melumpuhkan (relaksasi) otot skeletmencegah sintesis atau pelepasan asetilkholin

• Bekerja dg menduduki tempat kholinergik di membr. Sel otot lurikm’halangi kerja asetilkholin

• Berdasarkan tempat kerja Dibagi menjadi 2: • Perifer

• central

09/09/2015

4

FISIOLOGI SERABUT OTOT• membran sel neuron dan serat otot dipisahkan oleh

sebuah celah (20 nm) yang disebut sebagai celahsinaps.

• Ketika potensial aksi mendepolarisasi terminal saraf, ion kalsium akan masuk melalui voltage-gated calcium channels menuju sitoplasma saraf, yang akhirnyavesikel penyimpanan menyatu dengan membranterminal dan mengeluarkan asetilkolin.

• Selanjutnya asetilkolin akan berdifusi melewati celahsinaps dan berikatan dengan reseptor nikotinikkolinergik pada daerah khusus di membran ototyaitu motor end plate

Ada 2 tipe:

Muscle relaksan yg bersifat menstabilkan membran (nondepolarisasi)Senyawa yg mencegah tjdnya depolarisasi Tipe kurare

Muscle relaxan yg bersifat pendepolarisasiSenyawa yg menstimulasi depolarisasi scr terus menerus Tipe

Suksametonium (Suksinilkholin)

MUSCLE RELAXANT PERIFER

09/09/2015

5

1.1.1. Tubokurarin, Alkuronium, Pankuronium, Vekuronium

1. Memiliki affinitas pd reseptor nikotinik-muscle (R-Nm)2. Bkj scr antagonis kompetitif dg mengusir Asetilkholin tdk tjd

depolarisasi dan kontraksi otot3. Urutan paralisis dimulai dr otot mata, lidah, jari, tengkuk, ekstrimitas

dan otot pernafasan4. Pd penggunaan obat-obat ini, hrs tersedia alat bantu pernafasan5. Pengg musclerelaxan stlh dihlgkan kesadaran dg pemberian

anestesi6. Efek: dpt diantagonis oleh Neostigmin dg mengikat enz.

kholinesterase, shg tdk tjd peruraian asetilkholin & konsentrasiAsetilkholin ↑↑

7. Tdk melewati BBB dan plasenta

1.1 MUSCLERELAXAN NONDEPOLARISASI

Farmakokinetik:- Umumnya cara pemberian melalui IV- Mdh terionisasi shg distribusinya terbatas- Metabolisme di hepar dg hsl metabolit aktif

Interaksi Obat lain dg Musclerelaxan:- Dg antimikroba aminoglikosid, amfoterisin B Sulfas, Colistin, Linkomisin, Klindamisin, Polimiksin B Sulfas, Kuinidin(antiarrithmia) dan diuretik

09/09/2015

6

1.1.2. Tubokurarin HCl dan Metocurine

- Alkaloid dr tumbuhan Chondrodendron tomentosum- Turunan benzilisoquinolin- Biasanya pemberian scr IV, durasi kerja 30-60 mnt- Half life 3 jam, pd pemberian berulang perlu dipertimbangkan

adanya akumulasi- Dosis 0,2 mg/kg BB, dosis ulang stlh 30 menit mula2 ½ kmd ¼

dosis awal- Mekanisme kerja: Antagonis kompetitif pd reseptor Nikotinik NMJ

Efek samping:- Melepaskan histamin dl jlh > dpt dicegah dg PrometazinHCl,

- Penurunan tekanan darah krn memblok ganglion danmelepaskan histamin, tp pd metocurine <

- Bronkhokonstriksi- Hipersalivasi/hipersekresi bronkhus dpt diatasi dg Sulfas atropin 0,25-0,5 mg scr IV

Kontraindikasi:- Penderita Myasthenia gravis, kerusakan hati dan

insuffisiensi ginjal

09/09/2015

7

Alkuronium HCl

- Pembebasan histamin <

-Efek pelumpuh otot > dan lbh singkat dp

tubokurarin

- Dosis awal 0,15 mg/kg scr IV,

- Dosis ulang 0,025 mg/kg IV

- Kontraindikasi sama dg tubokurarin

1.1.3. Pankuronium Bromida

- Mrpkn musclerelaxan yg memiliki struktur steroid- Tdk melepaskan histamin dan memblok ganglia- Onset of action cepat, duration of action sedang- Digunakan pd pasien bedah jantung- Dosis awal 0,05 mg/kg, dosis ulang 0,03 mg/kg- Memblok reseptor muskarinik (M2) takhikardia

09/09/2015

8

1.1.4. Atracurium

- Durasi kerja 15 – 30 menit

- Stabil pd temperatur dan pH rendah

-Melepaskan histamin dl jlh sedikit dan timbul efek

hipotensi jg krn bersifat ganglion bloker

- Dimetabolisme oleh kholinesterase plasma dan

hepar

-Memiliki t 1/2 pjg dan mdh mell BBB kejang

1.1.5. Rocuronium

- Onset of action cepat 1 – 2 menit stlh pemberian- Durasi 30 menit- Tdk menimbulkan efek pd sist. cardiovasculer- Jarang menimbulkan toksisitas

1.1.6. Gallamin

- Tdk memblok ganglia- Melepaskan histamin- Efek yg tdk diinginkan timbulnya takhikardia

(blok reseptor M2)

09/09/2015

9

1.1.7. Rapacuronium

- Onset of Action cepat, durasi singkat- Efek yg tdk diinginkan timbulnya takhikardia

(blok reseptor M2)

1.1.7. Vekuronium Bromida- Tdk memiliki efek ganglion bloker- Plg sering digunakan, efek pd cardiovaskuler (-)- Obat ini cocok utk pasien insuffisiensi ginjal- Durasi 20 – 30 menit- Dosis awal 0,08 – 0,1 mg/kgBB, dosis ulangan

0,02–0,05mg/kgBB

1.2. MUSCLERELAXAN PENDEPOLARISASI

- Bekerja seperti asetilkolin.

- MK mendepolarisasi ujung plat motorik menyebabkan terjadinyadepolarisasi yang ditandai dengan fasikulasi yang diikuti relaksasi ototlurik.

- Antikholinesterase akan memperkuat efek relaxan otot

09/09/2015

10

Suksamethonium khlorida (Suksinilkholin)

- Mula kerja cepat 1-2 menit, durasi singkat 3-7 mnt- Dlm tbh diurai oleh pseudokholinesterase asam

suksinat dan kholin- Digunakan pd intubasi atau elektrosyok kerjanya sgt

singkat- Dosis utk intubasi 1 mg/kg secara IV- Efek samping: nyeri otot tarikan otot pd awal relaksasi- Pd kerusakan hati perlu hati2 krn kerjanya akan lbh pjgakibat kadar enzim esterase <

Efek samping Suksinilkholin

-Hiperkalemia

- Peningkatan tekanan intraokuler- Emesis

- Nyeri otot

- Stimulasi cardiac muscarinic reseptor

bradikardia

- Menimbulkan interaksi dg aminoglikosid

09/09/2015

11

CENTRALLY ACTING MUSCLE RELAXANTS

Spatik otot Relaksasi1. Neuromuskular blocking

2. Centrally Acting muscle

relaxants

Spatisitas otot skeletal tjd krn adanya kenaikanabnormal REFLEKTORIS terhadap tonus otot

09/09/2015

12

MEFENESIN

Menekan transmisi sejumlah lintas / jarak polisinaps spinal dan

supraspinal

Menekan fasilitasi dan penghambatan refleks

peregangan otot sbg hasil stimulasi daerah terkait di formasio

retikularis

Memperpanjang waktu recovery sinaptik dan me (-) discharge

beruntun dr interneuron.

Efek sedativ minimal

Kondisi neuronal, transmisi neuromuskular &

eksitabilitas otot buth dosisi “Lethalis”

BENZODIAZEPIN

Bermanfaat pada spasmus nyeri otot fleksor Aksi lebih selektif pada mekanisme neuronal retikular(mengontrol tonus otot) daripada aktivitas interneuralspinal Mekanisme molekular belum jelas Bersifat sedatif

09/09/2015

13

BAKLOFEN

Derivat neurotransmiter GABA

Dipakai pd spatisitas sklerosis multiple & pd cedera / penyakit

medula spinalais

Hiperpolarisasi terminal ser. aferen primer

Oral (absorbsi Cepat), waktu paruh 3-4 jam,

ekskresi mell urine (bentuk tidak diubah)

SE; ngantuk, insomnia, dizziness, kelemahan,

bingung.

Penghentian mendadak: cemas dan takhikardi, halusinasi

pendengaran dan penglihatan,

Dosis >>: kejang, depresi respirasi, koma.

Mengganggu kemampuan berdiri dan berjalan

Tidak dianjurkan untuk th/ spastisitas pada: (rematik, stroke,

cerebral, palsy & parkinson

SIKLOBENZAPRIN

Efek blm jelas (dekat dgn anti depresan)

Tidak berefek baik pada neuromuscular junction maupun otot

skelet

SE (antikholinergik): ngantuk, pandangan kabur, mulut kering,

takikardi, parestesi.

KI: pasien dlm pengobatan MAO inhibitor (2minggu), aritmia

kardial & blocking jantung

Dosis: 10 mg (3 x sehari)

09/09/2015

14

DANTROLEN

Efek langsung pada otot skelet

<< kontraksi otot skelet scr langsung (<< jlh ion Ca yg dilepas

dr retikulum sarkoplasma)

Tdk m’pengaruhi transmisi neuromuskular/ merubah kondisi

elektris membran otot skelet.

Penghentian mendadak: takhikardi dan cemas, halusinasi

pendengaran & penglihatan.

Dosis >>: kejang, depresi respirasi, koma.

Srg timbul kelemahan otot umum

DANTROLEN (lanjutan………………………)

Waktu paruh: 9 jam (dosis 100 mg)Metabolisme di hepar SE: Hepatotoksik (45 hr perbaikan (-)Stop

Kelemahan Euforia, ngantuk, dizziness, lesu, diare

Dosis: 25 mg/hr dpt dinaikkan 50-100 mg/hr,max; 400 mg/hr (dosis terbagi 4)

Anak: 1 mg/kgBB/hr, max 3 mg/kg ( ≤ 400mg/hr)

09/09/2015

15

PENGGUNAAN KLINIK

Paraplegi, hemiplegi, klonus, mass-reflex

movements.

Sklerosis multipel, cerebral palsy athetoid

Tdk tjd toleransi (pengurangan efek ) pd th/

Spastisitas blm ada th/ yg memuaskan

SE: kelemahan, mengantuk sulit dihindarkan

EPERISONE HCL

Hati-hati pada pemakaian

SE; kelemahan, pusing, sulit tidur, gangguan fungsi

hati dan ginjal, gangguan sal. cerna, dan sal.

kencing dan perubahan hematologis

Dosis: dewasa 3x 50 mg

09/09/2015

16

TIZANIDIN

Senyawa derivat imIdazolin Kerja: menghambat sist. eksitasi neuronal. Menghambat pelepasan L-aspartat, L- glutamat,

& substansi P, tdk mempengaruhi GABA Konsentrasi puncak plasma (oral:2 jam) Waktu paruh 2-3 jam SE; ngantuk, lelah, mulut kering, mual, ↓TD ringan KI: kehamilan, Efek th/ pd nyeri kepala tegang (hari ke-3 th/)

2. GANGLION BLOCKER

09/09/2015

17

Heksametonium Klorisondamin HCl tidak umum lagiPentolinium tartrat digunakan Mekamilamin

Saat Th/ dapat terjadi:

Absorpsi oral yg sangat irregular (2-3x) Obstipasi, ileus paralitik, mulut kering,retensi urine,

hipotensi ortostatik (krn blokade ganglion)

09/09/2015

18

FARMAKODINAMIK

Obat Gol ini menghambat pada ganglion (simpatik dan

parasimpatik) Hambatan tergantung tonus awal dominan dihambat

lebih jelas absorpsi oral irregular (sukar melewati membran sel

krn gerak usus dihambat

Mekamilamin diserap lengkap oleh usus (diekskresi dalam lumen

usus melalui empedu & diserap kembali) dapat lewat BBB &

sawar uri >> diekskresi oleh Ginjal (bentuk Asli)kumulasi

(payah ginjal)

SE: hipotensi ortostatik sembelit ileus paralitik Retensi urine

09/09/2015

19

PEMILIHAN PELUMPUH OTOT

Karakteristik pelumpuh otot ideal :

• Nondepolarisasi

• Onset cepat

• Duration of action dapat diprediksi, tidak mengakumulasi dan dapatdiantagoniskan dengan obat tertentu

• Tidak menginduksi pengeluaran histamin

• Potensi

• Sifat tidak berubah oleh gangguan ginjal maupun hati dan metabolit tidakmemiliki aksi farmakologi.

DURASI PEMBEDAHAN MEMPENGARUHI PEMILIHANPELUMPUH OTOT

1. Ultra-short acting, contoh : suxamethonium

2. Short duration. Contoh: mivacurium

3. Intermediate duration. Contoh: atracurium, vecuronium, rocuronium, cisatracurium

4. Long duration. Contoh: pancuronium, D-tubocurarine, doxacurium, pipecuronium.

09/09/2015

20

PELUMPUH OTOT YANG DISARANKAN

• Untuk induksi yang cepat-suxamethonium, atau apabila dikontraindikasikandapat dipakai rocuronium

• Untuk stabilitas hemodinamika (contoh pada hipovolemia ataupenyakit jantung parah)-vecuronium

• Pada gagal ginjal dan hati-atracurium, vekuronium, cisatracuriumataumivacurium

• Miastenia gravis: jika dibutuhkan dosis 1/10 atrakurium

• Kasus obstetric: semua dapat diberkan kecuali gallamin

TANDA-TANDA KEKURANGANPELUMPUH OTOT

• 1. Cegukan (hiccup)

• 2. Dinding perut kaku

• 3. Ada tahanan pada inflasi paru.

09/09/2015

21

PENAWAR PELUMPUH OTOT(ANTI KOLINESTERASE)

• Bekerja dengan menghambat kolinesterase sehingga asetilkolin dapatbekerja.

• Antikolinesterase yang paling sering digunakan adalah:

• neostigmin (dosis 0,04-0,08 mg/kg),

• piridostigmin (dosis 0,1-0,4 mg/kg) dan edrophonium (dosis 0,5-1,0 mg/kg),

• dan fisostigmin yang hanya untuk penggunaan oral (dosis 0,01-0,03 mg/kg).

• Penawar pelumpuh otot bersifat muskarinik sehingga menyebabkanhipersalivasi, keringatan, bradikardi, kejang bronkus, hipermotilitas usus danpandangan kabur sehingga pemberiannya harus disertai vagolitik sepertiatropine (dosis 0,01-0,02mg/kg) atau glikopirolat (dosis 0,005-0,01 mg/kg sampai 0,2-0,3 mg pada dewasa)

TERIMAKASIH….