Farmakokinetik dari ganja1. Absorpsi

a. Merokok: alur dari pemberian dan formulasi ganja tersebut menentukan alur dari absorpsi ganja. Merokok, alur utama dari dari pemberian ganja, menyediakan jalan yang cepat dan efisien dari pengiriman obat dari paru-paru ke otak, berkontribusi terhadap potensi penyalahgunaannya. Rasa menyenangkan yang intens dan amat sangat kuat dapat dihasilkan pada hampir semua paparan obat langsung ke susunan saraf pusat (SSP). Puncak dari sedikit konsentrasi THC yang dapat dicapai setelah merokok jika dibandingkan dengan pemberian intravena. Bioavailabilitas setelah merokok dilaporkan sebanyak 2-56%, karena bagian dari variabilitas intra- dan inter- subjek dalam dinamika merokok, yang memberikan kontribusi terhadap ketidakpastian dalam pemberian dosis. Jumlah, durasi, lamanya tiupan, waktu menahan, dan volume inhalasi, atau topografi merokok, berpengaruh besar terhadap derajat paparan obat. Ekspektasi dari apa yang diberikan ganja tersebut juga dapat mempengaruhi dinamika merokok. Cami et al mencatat bahwa subjek dapat mengganti cara merokok ganja dengan mendapatkan konsentrasi plasma THC yang lebih tinggi, ketika mereka diharapkan untuk menerima obat aktif dibandingkan dengan rokok plasebo.Sebuah pompa darah yang terus-menerus, mengumpulkan darah rata-rata 5 ml/menit, dapat menangkap absorpsi THC yang cepat saat merokok untuk pertama kalinya. Formasi dari 11-OH-THC dan THC-COOH lambat, dan konsentrasi puncaknya jauh lebih rendah. Rata-rata konsentrasi THC adalah 7.08.1 ng/ml dan 18.112.0 ng/ml pada sekali hisapan dari dosis rendah (1.75% THC, ca. 16 mg) atau dosis tinggi (3.55% THC, ca. 34 mg) rokok, berturut-turut, sebagaimana ditentukan dari kromatografi gas/ spektrometri massa (GC/MS). THC yang ditemukan pada plasma segera setelah hisapan rokok pertama, disertai dengan onset dari efek ganja. Konsentrasi meningkat secara cepat, mencapai rataan puncak sebanyak 84.3 ng/ml (jarak 50-129) dan 162.2 ng/ml (jarak 76-267) untuk diatas dua batang rokok, berturut-turut. Konsentrasi puncak muncul saat 9 menit, sebelum memulai tiupan terakhir pada 9.8 menit.b. Oral: terdapat beberapa studi mengenai sifat dari THC dan metabolismenya setelah pemberian oral dari ganja dibandingkan dengan merokok. THC mudah diabsorpsi karena koefisien bagian oktanol/air yang tinggi (P), kira-kira antara 6,000 sampai 9x106 tergantung daripada penentuan caranya. Keuntungan dari merokok ganja ditutupi dengan efek bahaya daripada rokok ganja; oleh karena itu merokok umumnya tidak disarankan untuk kepentingan pengobatan. THC sintetis, yaitu preparat dronabinol (Marinol), biasanya digunakan per oral, namun juga bisa digunakan per rektal. Dan juga, penyalahgunaan ganja melalui oral juga cukup lazim. Absorpsi lebih lambat jika ganja tertelan, dengan konsentrasi puncak THC yang rendah dan tertunda. Dosis, jalur pemberian, pembawa, dan faktor psikologis seperti absorpsi dan tingkat metabolisme dan ekskresi dapat mempengaruhi konsentrasi obat di sirkulasi. Perez-Reyes et al. menggambarkan kemanjuran dari lima pembawa berbeda dari pemberian oral dari THC dalam kapsul gelatin. Glikokolat dan minyak wijen meningkatkan bioavailabilitas dari THC oral; namun, terdapat variabilitas yang cukup besar dalam konsentrasi puncak dan tingkat konsentrasi, walaupun obat tersebut diberikan dengan pembawa yang sama. Bioavailabilitas dari THC oral dilaporkan menjadi 10-20% oleh wall et al. Partisipan diberikan dosis 15 mg (wanita) dan 20 mg (pria) dari THC yang larut dalam minyak wijen dan yang terkandung dalam kapsul gelatin. Konsentrasi plasma THC mencapai puncak pada 4-6 jam setelah mengkonsumsi 15-20 mg THC yang dilarutkan dalam minyak wijen.

Kemungkinan penilaian yang lebih akurat tentang bioavailabilitas oral dari THC dalam sampel plasma dilaporkan oleh ohlsson et al., berdasarkan percobaan GC/MS. Konsentrasi puncak THC berkisar dari 4,4-11 ng/ml, terjadi 1-5 jam setelah mengkonsumsi 20 mg THC dalam kue coklat. Perkiraan bioavailabilitas oral adalah sekitar 6%. Lambatnya tingkat penyerapan dan konsentrasi THC yang rendah terjadi setelah pemberian THC atau ganja secara oral. Beberapa faktor dapat menjelaskan bioavailabilitas yang rendah yaitu 4-20% (dibandingkan dengan pemberian secara intravena), termasuk penyerapan yang berubah-ubah, degradasi obat di dalam perut, dan metabolisme eliminasi dari 11-OH-THC yang aktif dan metabolit inaktif secara signifikan di dalam hati.Saat ini, THC sintetis (Marinol) disetujui di Amerika Serikat untuk mengurangi mual dan muntah dalam kemoterapi pasien kanker, dan meningkatkan nafsu makan pada penderita HIV-wasting syndrome. Indikasi baru yang berpotensial termasuk pengurangan spastisitas, analgesia, dan sebagai farmakoterapi pengganti agonis pada ketergantungan ganja. Dengan demikian, farmakokinetik dari THC oral sangat penting bagi keberhasilan penggunaan dari pendekatan terapetik terbaru. Dalam sebuah studi dari konsentrasi plasma dari THC, 11-OH-THC, and THC-COOH pada 17 sukarelawan yang mengkonsumsi 1 kapsul Marinol (10 mg THC), rata-rata konsentrasi puncak dari 3,8 ng/ml THC (berkisar 1,1-12,7 ng/ml), 3,4 ng/ml 11-OH-THC (bekisar 1,2-5,6 ng/ml), dan 26 ng/ml THC-COOH (berkisar 14-46 ng/ml) ditemukan 1-2 jam setelah dikonsumsi. Konsentrasi THC dan 11-OH-THC yang sama diamati dengan konsentrasi THC-COOH yang relatif lebih tinggi. Onset tertunda, konsentrasi puncak lebih rendah, dan durasi efek farmakodinamik umumnya diperpanjang, ketika THC diberikan secara oral dibandingkan dengan pemberian melalui rokok.c. Oromukosal: karena kompleksitas kimiawi dari bahan tanaman ganja jika dibandingkan dengan THC sintetis, ekstrak dari ganja sedang dikembangkan untuk obat-obat terapetik. Ganja telah digunakan sebagai obat selama ribuan tahun. Pembudidayaan ganja juga telah dikembangkan untuk mereproduksi tanaman dengan konsentrasi THC dan CBD. GW Pharmaceutical telah memproduksi preparat ekstrak yang terstandarisasi. Tetranabinex, yang tinggi akan THC, dan Nabidiolex, yang tinggi akan CBD. Sativex, mengandung proporsi yang sama akan Tetranabinex dan Nabidiolex, dan karenanya, mengandung jumlah CBD dan THC yang hampir sama. THC dan CBD mewakili sekitar 70% dari produk, dengan 5% mengandung cannabinoids, sisanya berupa terpenoid, flavonoid, sterols, alkanes dan bahan kima lainnya. Percobaan klinis mengenai khasiat dari obat ini dilakukan terus-menerus untuk analgesia dan spastisitas, dan indikasi lainnya pada pasien yang terkena. Sativex disetujui di Kanada untuk pengobatan nyeri syaraf yang berhubungan dengan multiple sclerosis, dan pada tiga negara eropa dengan berbagai indikasi.

d. Rektal: beberapa formulasi suppositoria berbeda telah dievaluasi pada monyet untuk menjelaskan matriks yang memaksimalkan bioavailabilitas dan mengurangi first pass metabolism. THC-hemisusinat menyediakan bioavailabilitas terbesar dengan 13,5%. Brenneisen et al. mengevaluasi konsentrasi plasma THC pada dua pasien yang diresepkan suppositoria THC-hemisusinat atau Marinol untuk spastisitas. THC tidak berakumulasi di dalam darah setelah diberikan dosis harian 10-15 mg. konsentrasi THC mencapai puncaknya pada 1-8 jam setelah pemberian oral, berkisar antara 2,1-16,9 ng/ml. pemberian rektal sebanyak 2,5-5 mg THC menghasilkan konsentrasi plasma maksimum sebanyak 1,1-4,1 ng/ml selama 2-8 jam. Bioavailabilitas dari cara pemberian rektal kira-kira dua kali dari jalan pemberian oral dikarenakan absorpsi yang lebih tinggi dan first-pass metabolism yang lebih rendah.e. Transkutaneus: jalan lain dari paparan cannabinoid yang bisa dilakukan untuk menghindari first-pass metabolism dan meningkatkan bioavailabilitas THC adalah pemberian secara topical. Pemberian secara transdermal diharapkan dapat mengurangi efek samping negatif yang dihasilkan dari penggunaan secara inhalasi. Penggunaan transdermal patch beberapa jam sebelum kemoterapi, dan memakainya untuk beberapa hari, akan menjadi cara yang mudah untuk mengobati mual dan muntah. Selain itu, penggunaan patch selama seminggu untuk merangsang nafsu makan dapat menjadi alternatif yang baik bagi dronabinol dosis dua kali sehari.Potensial penyalahgunaan obat dari cannabinoid transdermal patch diperkirakan rendah karena penyampaian THC ke otak yang lambat. Namun, ekstraksi cannabinoid dari tampalannya, untuk penggunaan dengan cara yang lebih cepat tidak pernah dievaluasi. Penyimpangan dari patch fentanyl oleh pengguna obat-obatan terlarang merupakan masalah serius.f. Intravena: Walaupun THC tidak disalahgunakan melalui jalur intravena, penelitian mengenai farmakokinetik dan farmakodinamik cannabinoid telah menggunakan cara tersebut. baru-baru ini, Souza et al. memberikan THC secara intravena untuk mengevaluasi hubungan antara cannabinoid dan psikosis. Sebuah penelitian dengan menggunakan double-blind study menyelidiki kebiasaan, efek kognitif dan endokrin dari THC dosis 0, 2.5, dan 5 mg pada individu sehat yang memiliki riwayat paparan ganja, tapi tidak pernah terdiagnosis sebagai penyalahguna ganja. Setelah 10 menit, konsentrasi plasma THC adalah 8287.4 dan 119.2166.5 ng/ml berturut-turut pada dosis 2.5 dan 5 mg secara intravena. Konsentrasi THC-COOH secara berturut-turut sekitar 43.826.1 dan 81.947 ng/ml. Beberapa subyek mengundurkan diri dari penelitian tersebut dikarenakan paranoia akut (1), panic (1), hipotensi (2), penarikan persetujuan karena tidak suka dengan efek THC (3), dan persoalan lainnya (2). Salah seorang subyek mengalami reaksi paranoid akut yang signifikan sehingga harus diberikan 2 mg lorazepam. THC menghasilkan gejala menyerupai skizofrenia dan juga euphoria, dan perubahan fungsi kognitif. Konsentrasi plasma kortisol tidak terpengaruh. THC menghasilkan berbagai gejala, tingkah laku, dan penurunan kognitif yang bersifat sementara pada individu sehat yang menyerupai psikosis endogen. Para peneliti menyarankan fungsi reseptor cannabinoid-otak dapat menjadi faktor penting dalam patofisiologi dari gangguan-gangguan psikotik.