Farmakodinamik Nitrat Organik

Mekanisme kerja

Secara in vivo nitrat organik merupakan prodrug yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing faktor/EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama bersifat non endothelium dependent.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah endothelium dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari endothelium ini yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endothelium mengalami kerusakam seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang.

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek anti agregasi trombosit.

Efek Kardiovaskular

Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard menurun.

Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil. Karena kapasitas vena meningkat maka dapat terjadi hipotensi ortostatik, dan sinkop.dolatasi arteriol temporal dan meningeal menimbulkan kemerahan dimuka (flushing) dan sakit kepala berdenyut. Pada dosis lebih yang lebih tinggi, selain vena, nitrat organik juga menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah sistolik dan diastolik menurun (afterload). Penurunan tekanan darah sistemik ini dapat memicu terjadinya angina jika perfusi koroner berkurang atau adanya refleks takikardia.

Menghilangnya gejala angina pektoris pada pemberian nitrat organik diduga karena menurunnya kerja jantung dan perbaikan sirkulasi koroner. Nitrat organik memperbaiki sirkulasi koroner pada pasien aterosklerotis koroner bukan dengan cara meningkatkan aliran koroner total, tetapi dengan menimbulkan redistribusi aliran darah pada jantung. Daerah subendokard yang sangat rentan terhadap iskemia karena letak anatomis dan struktur pembuluh darah yang mengalami kompresi tiap sistole akan mendapat perfusi lebih baik pada pemberian nitrat organik. Hal ini diduga karena nitrat organik menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar didaerah epikardial dan bukan pembuluh darah yang

kecil (arteriol), sehingga tidak terjadi steal phenomenon. Steal phenomenon adalah suatu keadaan berkurangnya aliran darah di daerah iskemik karena terjadinya vasodilatasi pada daerah normal oleh pemberian vasodilator (arteriol), sehingga perfusi di jaringan sehat menjadi lebih baik. Pada jaringan yang iskemik sudah terjadi vasodilatasi yang hampir maksimal karena daerah tersebut berkumpul zat-zat bersifat asam yang menimbulkan dilatasi (laktat, fosfor inorganik), sehingga pemberian vasodilator yang mempengaruhi tonus pembuluh darah kecil tidak bermanfaat. Sebaliknya, karena nitrat organik menimbulkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar (epikardial) maka redistribusi aliran darah pada daerah iskemik menjadi lebih baik (dibandingkan dengan sebelumnya).

Dengan cara ini maka nitrat organik menurunkan kebutuhan oksigen jantung melalui venodilatasi, menurunnya volume ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu (preload) dan beban hilir (afterload) berkurang. Suplai oksigen meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke daerah iskemik dan karena perbaikan aliran darah miokard ke daerah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga perfusi subendokard membaik.

Farmakokinetik

Nitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit,sublingual dan oral. Metabolisme obat-obat ini dilakukan oleh nitrart reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yg larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organik oral sangat sangat kecil (nitrogliserin dan isosorbid dinitrat 20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual. Pada pemberian sublingual kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitratnya kurang mempunyai efek vasodilatasi 10x kurang kuat, mempunyai waktu paruh 40 menit.

Bila diinginkan masa kerja yang lebih panjang makadigunakan nitrat organik oral, misalnya eritritil tetranitrat, pentaeritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat dan isosorbid mononitrat. Isosorbid mononitrat kurang mengalami metabolisme lintas pertama di hati dan mempunyai efek terapeutik yang lebih lama daripada bentuk dinitratnya. Preparat isosorbit mononitrat lepas lambat dapat diberikan sekali sehari (30-240 mg).

Sediaan

Preparat oral : dosis interval lama kerja

Isosorbitd dinitrat biasa 10-60 mg 4 - 6 jam 4 - 6 jam

Isosorbid dinitrat lepas lambat 20-80 mg 12 - 24 jam

Isosorbid mononitrat biasa 20 mg 12 jam 6 - 10 jam

Isosorbid mononitrat lepas lambat 30 - 240 mg 24 jam

Nitrogliserin lepas lambat 6,5-13 mg 6 - 8 jam 6 - 8 jam

Eritritol tetranitrat 10 mg

Pentaeritritol tetranitrat 10-20 mg 4 - 6 jam

Efek samping

Efek samping nitrat organik umumnya berhubungan dengan efek vasodilatasinya.

Pada awal terapi ditemukan sakit kepala, flushing karena dilatasi arteri serebral. Sakit kepala

niasanya berkurang setelah beberapa lama pemakaian atau pengurangan dosis. Parasetamol

dapat membantu mengurangi sakit kepala. Dapat terjadi hipotensi postural. Oleh sebab itu

pasien diminta duduk sebelum mendapat nitrat organik denagan mula kerja cepat. Bila

hipotensi berat terjadi bersama refleks takikardia, hal ini dapat memperburuk angina.

Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi, sehingga pada pasien yang mendapat nitrat

organik dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. Pernah

dilaporkan penghentian obat secara mendadak manimbulkan rebound angina. Nitrat organik

terutama pentaeritritol tetranitrat dapat menimbulkan rash. Pada pasien stenosis aorta atau

kardiomiopati hipertrofik, nitrat organik dapat menyebabkan penurunan curah jantung secara

hebat dan hipotensi refrakter. Pemberian nitrat ot\rganik dikontraindikasikan pada pasien

yang mendapat sildenafil.