FARMAKODINAMIK DASARFathiyah SafithriLaboratorium FarmakologiUniversitas Muhammadiyah Malang2008

Konsep Farmakologi DasarFarmakologi = Ilmu yg mempelajari ttg interaksi bahan kimia dengan suatu sistem biologi.

Farmakokinetik = ilmu ttg perjalanan obat dalam tubuh (absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi) (the way the body affects the drug with time)

BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTIONRECEPTORSTISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION

Site of Action

Dosage

Effects

PlasmaConcen.

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Definisi FarmakodinamikIlmu yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologis obat dan mekanisme kerjanya(the effects of the drug on the body)

Kenapa Harus Belajar Farmakodinamik ?Menjelaskan efek utama obatMengetahui gambaran interaksi biokimiawi & fisik antara obat dan sel targetMenjelaskan urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yg terjadi

Dpt menggunakan terapi obat secara rasionalDpt mengembangkan desain obat baru yg lebih baik

HOW DO DRUGS WORK?Sebagian besar obat bekerja melalui interaksinya dengan RESEPTOR

Act on receptors Act on ion channel : Ca antagonists, local anaesthetics, cardiac glycosides, Alter enzyme function : COX inhibitors, MAO inhibitors, AChE inhibitorsAct on transporter system : Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, Inhibitors of Na-2Cl-K Symporter (Loop Diuretics) Act on signal transduction protein: Tyrosine Kinase Inhibitors, Type 5 Phosphodiesterase Inhibitors Unconventional mechanism of action

HOW DO DRUGS WORK BY UNCONVENTIONAL MECHANISMS OF ACTION? Disrupting of Structural Proteins e.g. vinca alkaloids for cancer, colchicine for gout

Being Enzymese.g. streptokinase for thrombolysis

Covalently Linking to Macromoleculese.g. cyclophosphamide for cancer

Reacting Chemically with Small Moleculese.g. antacids

Binding Free Molecules or Atomse.g. drugs for heavy metal poisoning, infliximab (anti-TNF)

HOW DO DRUGS WORK BY UNCONVENTIONAL MECHANISMS OF ACTION ? (lanjutan..) Being Nutrientse.g. vitamins, minerals

Exerting Actions Due to Physical Propertiese.g. mannitol (osmotic diuretic), laxatives

Working Via an Antisense Actione.g. fomivirsen for CMV retininitis in AIDS

Being Antigens e.g. vaccines

Having Unknown Mechanisms of Actione.g. general anesthetics

Langley (1905) Receptive substance Nicotin (-)

Skeletal muscl. contractionElectrical stimulation

Skeletal muscl. contraction Paul Ehrlich (1913) specificity of the chemical structure receptor structure CURARENikotin dan curare mempunyai satu tempat kerja yg sama

Tempat Kerja ObatBagian tubuh (organ, jaringan, sel) dimana suatu obat bekerja memulai rantai kejadian untuk menghasilkan suatu efek.Mis : pemberian morfin secara sistemik dapat menginduksi terjadinya miosis pupil, meskipun morfin tidak bekerja langsung di otot iris. Also, drugs may have different effects in the same tissue...

ReseptorKompleks makromolekular (protein), dimana jika berinteraksi dg suatu obat akan menimbulkan efek biologis yang spesifik. Obat dpt mengubah kecepatan fisiologi tubuhObat tidak menimbulkan fungsi baru, hanya memodulasi fungsi yg sudah adaBbrp reseptor obat juga berinteraksi dengan endogenous ligands (hormon, neurotransmitter, autakoid)Agonis : substansi yg efeknya menyerupai senyawa endogenAntagonis : substansi yg tdk mempunyai aktivitas intrinsik tetapi menghambat secara kompetitif senyawa endogen / agonis untuk berinteraksi dg reseptornya

Obat yang berikatan dg reseptor mempunyai Structure-Activity Relationship (hubungan antara struktur kimia obat dg affinitasnya dg reseptor dan aktivitas intrinsiknya)Pd umumnya obat berikatan pd protein, glikoprotein, dan proteolipidKerja Obat receptor-selectivity & tissue-specificity selektif : subtipe reseptor sama, mis suatu obat hanya bekerja pd reseptor -1, tidak pada -2. Selektifitas hilang pd dosis besar Molekul reseptor yg berikatan merupakan asam amino khusus, yg menentukan selektifitas ikatan molekul reseptor dg obat

Karakteristik Interaksi Obat-ReseptorIkatan kimia : kovalen (sangat kuat, irreversibel, jarang), ionik, hydrogen, hydrophobic, dan Van der Waals, campuran (>>>)Kompetitif, agonist-antagonistSpesifik (tingkat reseptor) dan Selektif (tingkat molekul / subreseptor) Structure-activity relationshipsMengawali mekanisme sinyal transduksi

Drug-receptor interaction

AgonisAgonis: menghasilkan efek yg mirip dg efek yg ditimbulkan secara alami oleh substansi endogen (hormon, neurotransmitter, dll)Mis : beta agonis menstimulasi sel beta (2) di seluruh tubuh, a.l di bronkus menyebabkan relaksasi otot polos bronkus (Salbutamol)

DRUG - Agonis- Antagonis

AntagonisAntagonis: menghambat fungsi sel dg jalan menduduki reseptornya, sehingga substansi endogen tidak dapat berinteraksi dengan reseptor tsb dan tidak dapat mengaktifkan fungsi selContoh : beta antagonis (beta bloker) menduduki reseptor beta yang ada di seluruh tubuh, a.l di jantung menyebabkan denyut jantung menurun, tekanan darah turun, dan COP turun (Atenolol, Timolol)

Agonist vs antagonistRR

Agonist & AntagonistEfek antagonis pd organ : mengurangi juml resept yg fungsional shg menurunkan fungsi tertentu pada organ

Interaksi obat dengan reseptorAgonisAntagonis

Mekanisme Sinyal TransduksiMekanisme penghantaran/ transmisi sinyal biologis yg menyebabkan suatu substansi ekstraseluler menimbulkan suatu respon seluler fisiologis yg spesifik

Proses ini terjadi segera setelah substansi ekstrasel tersebut menduduki reseptorReseptor membran (>>>) katekolamin, AChReseptor sitoplasma steroid,tiroksin, vit D Reseptor nukleus estrogen

Classical ReceptorsSpan the membrane.Amphipathic (polar and nonpolar regions).alpha-helices form the nonpolar transmembrane regions.

PolarPolarNonpolar

Transmembrane ActionsObat yg bekerja pd reseptor di membran sel akan meneruskan sinyal ke sel target dengan cara melakukan :Perubahan potensial membran / kadar ion intrasel (Ligand-gated ion channels). Mis R/ nikotinik, R/GABAProduksi second messengers intraseluler melalui aktivasi G protein.mis R/muskarinik, R/ , R/Fosforilasi protein enzim secara cascade (Transmembrane enzymes). Mis R/ insulinNuclear ActionObat berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian masuk dan bekerja di nukleus untuk menimbulkan efek dg cara : mengatur transkripsi gen-gen tertentu (Intracelluler Receptor). Mis. R/steroid

Klasifikasi Reseptor (berdasarkan mekanisme sinyal transduksi)Ligand-Gated Ion Channel / Ion-channel linked receptors e.g. Ach nicotinic (Na+) and GABA (Cl-)G-Protein Coupled Receptors adenylate cyclase stimulation or inhibition - cAMP, guanylate cyclase - cGMP, phospholipase C - IP3,DAGTyrosine Kinase-Linked ReceptorsLigand-Activated Transcription Factors / Intracellular Receptors e.g. corticosteroids, thyroid hormone

Ligand-gated Ion ChannelsMis. Reseptor GABA (A-type), Nikotik ACh, 5-HT3 serotonin, glutamat, dan glisin.Ligand (obat) berinteraksi dg reseptor signal konformasi reseptor kanal ion terbuka ion masuk depolarisasi / hiperpolarisasi Pd R/ GABA-A, interaksi dg R-Benzodiazepin kanal Cl- terbuka hiperpolarisasi inhibisi fungsi SSP (sedasi)Pd R/ Nikotinik, interaksi R-ACh kanal Na+ terbuka perubahan membran potensial kanal Ca tebuka aksi potensial depolarisasi ( kontraksi otot bergaris )

GABAA Receptor: chloride channel

G-proteins dalam keadaan inaktif ketika terikat dlm bentuk GDP dan aktif ketika terikat dlm bentuk GTP.G-proteins terdiri dari subunit a, b, dan g . Subunit a berinteraksi dg reseptor, dg GDP/GTP, dan dg enzim effector (atau kanal ion).Types of G proteins: Gs, Gi, Go, GqG-Protein Coupled Receptors

Schematic of a G Protein-Linked ReceptorNH2COOHLigand binds hereGsbinds here: 3rdIntracellular loopPlasmaMembraneextracellularintracellular7 transmembranesegments

Transmisi Sinyal melewati membran sel terjadi dlm 4 tahap :. Ikatan ligand (obat) dg reseptor.Reseptor mengaktifkan G-protein.G-protein yg aktif akan mengaktifkan enzim tertentu atau mempengaruhi kanal ion tertentu. Aktivasi enzim menyebabkan perubahan konsentrasi second messenger.

receptorsBinding of drug to receptor

Receptor activationof a G-proteinG-prot regulationof an enzyme orion channelChange in the cons.of second messengerInactivation mechanism

Effector

adenylyl cyclase

phospholipase C

2nd messenger

cyclic AMP (cAMP)

calcium, DAG, and phosphoinositide (IP3)

Adenylat Cyclase (AC) / cAMP SystemReceptor

Mechanism of beta-1 receptor activation in cardiac muscleCa2+

Effect of beta-2 receptor activation on smooth muscleCa2+

Calcium-Phosphoinositide Second-Messenger SystemG-Protein yg aktif mengaktifkan Phospolipase C (PLC) enzim tsb akan menghidrolisa phosphotidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) menjadi 2 second messengers : diacylglycerol (DAG) & inositol-1,4,5-triphosphate (IP3).DAG mengaktifkan protein kinase C (PKC) mempertahankan kontraksi otot polos.IP3 memobilisasi cadangan calcium dari sarkoplasmik retikulum ke intraseluler Ca intrasel mengawali kontraksi otot polos.G-Protein juga menyebabkan kanal Ca terbuka Ca intrasel kontraksi otot polos

The Ca2+-Phosphoinositide Signaling PathwayRecGPLCPIP2IP3Ca2+CaMECaM-E*DAGPKCSubstrateATPADPSub-PResponse+cytoplasmmembrane

Mechanism of alpha-1 receptor activation of smooth muscle contraction

Ligand-regulated Transmembrane Enzymes (tyr Kinases)Obat atau hormon mengikat extracellular domain.Allosteric effect autofosforilasi pada intracellular domain.intracellular domain yg telah mengalami fosforilasi selanjutnya akan memfosforilasi protein substrat.

Agonists: insulin, EGF, other growth factors

Linked directly to tyrosine kinaseReceptor acts as an enzymereceptors

EGF ReceptorInactive monomer formActive dimer

Intracellular Actions: Regulation of Gene TranscriptionCytosolic receptors. Steroid hormon menembus membran sel dan mengikat reseptor di sitoplasma. Kompleks ligand-reseptor ditranspor masuk ke nukleus dan berikatan dg rantai DNA untuk meregulasi transkripsi gen.Nuclear receptors. Thyroid hormon masuk ke dalam sel dan secara pasif masuk ke nukleus untuk berikatan dengan reseptornya.

Intracellular Mechanism: SteroidPlasmaRNucleusRXXXXXXXXXXXXXRNAmRNAProteinEffectsdrug

Nuclear receptors that regulate gene transcription

receptors

Speed of responses

by Faths @ 2008 Akhirnya.. selesai juga.. hik zz.

The intensity and duration of a drugs pharmacologic effects are indirectly proportional to the dose of the drug administered and directly proportional to the concentration of the drug at its site of action - the effect site.This is simple and intuitive concept has a pervasive influence on our approach to the study and use of drugs from the basic research level to the management of patients receiving drug therapy.