ENDOMETRIOSIS TERKAIT INFERTILITAS

I. PENDAHULUANEndometriosis didefinisikan sebagai adanya jaringan endometrium yang tumbuh diluar dari jaringan uterus. Endometriosis ini dapat ditemukan di antara serabut otot miometrium (adenomiosis atau endometriosis uteri) atau di berbagai lokasi di rongga panggul. Daerah yang paling sering terkena adalah organ pelvis dan peritoneum, walaupun daerah lain bisa terkena. Endometriosis dapat muncul, namun sangat jarang, pada wanita postmenopause, dan biasanya terjadi pada wanita usia reproduktif.1Endometriosis telah diperkirakan mengenai sekitar 10-15% wanita usia reproduksi. Hubungan antara endometriosis dan infertilitas didukung penuh oleh banyak literature, namun hubungan sebab-akibat yang pasti masih kontroversi. Prevalensi endometriosis meningkat secara dramatis sampai 25-50% pada wanita dengan infertilitas dan 30-50% wanita dengan endometriosis yang mengalami infertilitas. Tingkat kesuburan pada pasangan usia reproduksi normal tanpa infertilitas diperkirakan sekitar 15% sampai 20%, sedangkan tingkat kesuburan pada wanita dengan endometriosis yang tidak diobati diperkirakan berjumlah dari 2% menjadi 10%. Wanita dengan endometriosis ringan telah terbukti memiliki probabilitas yang jauh lebih rendah untuk hamil lebih 3 tahun daripada wanita yang subur (masing-masing 36% vs 55%). Studi IVF telah menyarankan bahwa wanita dengan endometriosis lebih parah memiliki cadangan ovarium yang buruk, oosit rendah dan kualitas embrio, dan implantasi yang buruk.1,2Meskipun hubungan antara endometriosis dan infertilitas mendapatkan dukungan yang baik, kesulitan dalam membuktikan hubungan sebab akibat kemungkinan berasal dari beberapa mekanisme dimana endometriosis dapat berdampak pada kesuburan dan heterogenitas dan variasi fenotip penyakit.1,2II. INSIDENSI & EPIDEMIOLOGIInsiden endometriosis sulit untuk dinilai, kebanyakan wanita dengan penyakit ini seringkali tanpa gejala, dan modalitas pencitraan memiliki sensitivitas rendah untuk diagnosis. Wanita dengan endometriosis umumnya tidak menunjukkan gejala, subfertil, atau menderita berbagai tingkat nyeri panggul. Metode utama dari diagnosis adalah laparoskopi, dengan atau tanpa biopsi untuk diagnosis histologis (Kennedy, 2005; Marchino, 2005). Dengan menggunakan standar ini, peneliti telah melaporkan kejadian tahunan endometriosis menjadi 1,6 kasus per 1.000 perempuan berusia antara 15 dan 49 tahun (Houston, 1987). Pada wanita tanpa gejala, prevalensi endometriosis berkisar 2% - 22%, tergantung pada populasi yang diteliti (Eskenazi, 1997; Mahmood, 1991; Moen, 1997). Namun, karena kaitannya dengan infertilitas dan nyeri pelvis, endometriosis terutama lebih menonjol pada sub-populasi perempuan dengan keluhan ini. Pada wanita infertil, prevalensi telah dilaporkan antara 20% sampai 50% dan pada mereka dengan nyeri panggul, 40%sampai 50%.3Endometriosis adalah penyakit yang melemahkan yang sangat umum yang terjadi pada 6 sampai 10% dari populasi wanita; pada wanita dengan nyeri, infertilitas, atau keduanya, frekuensinya adalah 35-50%. Sekitar 25 sampai 50% wanita subur menderita endometriosis, dan 30 sampai 50% dari wanita dengan endometriosis mengalami infertilitas. Data yang lebih baru menunjukkan bahwa kejadian endometriosis tidak meningkat dalam 30 tahun terakhir dan tetap pada 2,37-2,49 / 1000 / tahun, yang setara dengan prevalensi perkiraan 6-8%.1Berdasarkan hasil penelitian dari Latika Sahu & Anjali Tempe (2013) di New Delhi, India (Departemen Obstetrik & Ginekologi & IVF & Pusat Biologi Reproduksi Universitas Maulana Azad Medik dan berasosiasiasi dengan RS Loh Nayak) selama 2 tahun mengemukakan bahwa insidensi endometriosis meningkat bersamaan dengan usia. 61,5% merupakan kelompok usia 30-40 tahun. Kebanyakan pasien datang setelah 10 tahun menikah. 92,3% dari kelompok sosio-ekonomi menengah. Kebanyakan pasien mengalami infertilitas primer (84,6%).2 Sampai saat ini, belum mungkin untuk menentukan apakah pendekatan secara medis lebih murah daripada pendekatan bedah pada pasien dengan nyeri panggul kronis. Juga, data yang kurang mengenai biaya pengobatan endometriosis pada pasien infertil.1

III. PATOGENESISPatogenesis pasti dari endometriosis masih belum diketahui secara pasti, tetapi ada beberapa teori termasuk teori menstruasi retrograde, teori imunologik, teori metaplasia selomik, dan teori penyebaran limfatik dan hematogen. Penelitian terbaru juga mengusulkan adanya keterkaitan sel stem dan genetik merupakan awal dari penyakit ini.41. Teori Menstruasi RetrogradeBanyak teori tentang patogenesis endometriosis yang telah dikemukakan, namun teori menstruasi retrograde yang paling banyak diterima secara eksperimen maupun kinis oleh banyak ahli. Teori menstruasi retrograde atau juga dikenal sebagai teori implantasi pertama dikemukakan oleh Sampson pada tahun 1927, menyatakan bahwa terjadi refluks jaringan endometritik yang viabel melalui tuba Fallopi saat menstruasi dan mengadakan implantasi pada permukaan peritoneum dan organ pelvik. Teori ini berdasarkan 3 asumsi: pertama, terjadi menstruasi retrograde melalui tuba Fallopi selama menstruasi; kedua, refluks jaringan endometritik viabel pada kavum pertoneum; ketiga, jaringan endometritik yang viabel dapat melengket pada peritoneum melalui rangkaian proses invasi, implantasi, dan proliferasi. Awalnya teori ini tidak populer dan cukup lama ditinggalkan karena menstruasi retrograde diasumsikan sangat jarang terjadi. Beberapa penelitian kemudian membuktikan bahwa angka kejadian menstruasi retrograde cukup tinggi. Mula-mula oleh Watkins pada tahun 1938 yang melaporkan adanya tumpahan darah haid melalui tuba Fallopi wanita yang dilakukan operasi laparotomi saat haid. Setelah itu Goodal melaporkan menstruasi retrograde terjadi pada 50 persen wanita yang dilakukan laparotomi saat haid. Penelitian terakhir dengan pemeriksaan laparoskopi melaporkan angka kejadian menstruasi retrograde mencapai 70-90 persen wanita.2. Teori ImunologikMenurut teori ini faktor genetik dan imunologis sangat berperan terhadap timbulnya endometriosis. Ditemukan penurunan imunitas seluler pada jaringan endometrium wanita yang menderita endometriosis. Cairan peritoneumnya ditemukan aktivitas makrofag yang meningkat, penurunan aktivitas natural killer cell, dan penurunan aktivitas sel-sel limfosit. Makrofag akan mengaktifkan jaringan endometriosis dan penurunan sistem imunologis tubuh akan menyebabkan jaringan endometriosis terus tumbuh tanpa hambatan. Makin banyak regurgitasi darah haid, makin banyak pula sistem pertahanan tubuh yang terpakai. Pada wanita dengan darah haid sedikit, atau pada wanita yang jarang haid, sangat jarang ditemukan endometriosis. Disamping itu masih terbuka kemungkinan timbulnya endometriosis dengan jalan penyebaran melalui darah ataupun limfe.3. Teori Metaplasia SelomikPada teori ini dikemukakan bahwa endometriosis terjadi karena rangsangan pada sel-sel epitel berasal dari selom yang dapat mempertahankan hidupnya di daerah pelvis. Rangsangan ini akan menyebabkan metaplasia dari sel-sel epitel itu, sehingga terbentuk jaringan endometrium. Teori metaplasia selom (coelomic) menunjukkan bahwa peritoneum parietalis adalah jaringan pluripotensial yang dapat mengalami transformasi metaplasia menjadi jaringan histologi yang tidak dapat dibedakan dari endometrium normal. Karena ovarium dan progenitor endometrium, saluran mullerian, berasal dari epitel selom, metaplasia dapat menjelaskan perkembangan endometriosis ovarium. Selain itu, teori tersebut telah diperluas sampai mencakup peritoneum karena potensi proliferasi dan diferensiasi dari mesotelium peritoneal. Teori ini menarik pada kasus endometriosis tanpa adanya menstruasi, seperti pada wanita premenarche dan menopause, dan pada laki-laki dengan karsinoma prostat diterapi dengan estrogen dan orchiektomi. Namun, tidak adanya endometriosis pada jaringan lain yang berasal dari epitel selom menentang teori ini.4. Teori Penyebaran Limfatik dan HematogenBukti juga mendukung konsep endometriosis yang berasal dari penyebaran limfatik atau vaskular menyebar dari jaringan endometrium. Temuan endometriosis di lokasi yang tidak biasa, seperti perineum atau pangkal paha, memperkuat teori ini. Wilayah retroperitoneal memiliki sirkulasi limfatik berlimpah. Dengan demikian, pada kasus-kasus di mana tidak ada ditemukan implantasi peritoneal, tetapi semata-mata merupakan lesi retroperitoneal yang terisolasi, diduga menyebar secara limfatik. Selain itu, kecenderungan adenokarsinoma endometrium untuk menyebar melalui jalur limfatik menunjukkan endometrium dapat diangkut melalui jalur ini. Meskipun teori ini tetap menarik, beberapa studi telah melakukan eksperimen mengevaluasi bentuk transmisi endometriosis ini.5. Teori Sel StemHal ini diduga bahwa perkembangan de-novo dari jaringan endometrium terjadi dari sel induk endogen dalam endometrium. Selama dekade terakhir, kita telah mempelajari kemungkinan bahwa sel-sel sumsum tulang yang diturunkan juga dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel endometrium, dan dapat terlibat dalam perkembangan implan endometrium ektopik. Jika benar, ini akan membantu menjelaskan bagaimana jaringan ektopik dapat terjadi di luar rongga peritoneum seperti paru-paru dan sistem saraf pusat. Bukti bahwa sel-sel endometrium dapat berasal dari sel stem mesenkimal sumsum tulang berasal dari studi tentang perempuan penerima transplantasi sumsum tulang alogenik yang menerima sumsum dari antigen tunggal yang tidak cocok dengan donor, yang memungkinkan sel untuk dapat diidentifikasi berdasarkan jenis HLA. Studi ini sangat menunjukkan adanya sel-sel endometrium donor yang diturunkan kepada penerima biopsi endometrium. Temuan ini menyarankan bahwa sel stem sumsum tulang dapat berdiferensiasi menjadi endometrium rahim manusia. Sebuah studi tambahan di tahun 2007 menggunakan model murine dan ditransplantasikan-donor laki-laki yang berasal tulang sel sumsum tulang ke dalam sumsum perempuan. Setelah transplantasi, donor-laki sel sumsum tulang yang diturunkan (dikenali oleh kromosom Y) ditemukan di endometrium rahim dan telah dibedakan menjadi epidermis dan stroma sel. Ini adalah bukti yang membuktikan bahwa sel stem sumsum tulang, dari donor laki-laki dapat menghasilkan endometrium de novo dan membuktikan asal mesenchymal mereka. Penelitian ini juga menunjukkan kemampuan sel induk untuk menanamkan endometriosis dengan menunjukkan adanya sel sumsum tulang yang diturunkan di implan endometrium ektopik pada tikus hysterectomized sebelumnya. Jaringan endometrium harus mampu menarik sel induk meskipun lokasinya ektopik. Bukti di atas menunjukkan bahwa sumber sel induk non-endometrium dapat menyebabkan sel-sel endometrium di kedua rahim dan implan ektopik. Hal ini menunjukkan asal alternatif beberapa endometriosis, khususnya, dari sel sumsum tulang yang diturunkan 6. GenetikSelama 20 tahun belakangan ini telah diketahui bahwa endometriosis memiliki kecenderungan keluarga. Wanita yang memiliki relasi tingkat pertama yang menderita endometriosis memiliki risiko 7 kali lipat terhadap penyakit endometriosis dibandingkan dengan wanita yang tidak memiliki riwayat keluarga endometriosis. Agregasi familial juga telah ditunjukkan dalam studi kembar monozigot dan penelitian yang melibatkan primata non-manusia. Polimorfisme genetik dapat menyebabkan ekspresi gen yang diidentifikasi dalam endometrium kedua primata manusia dan non-manusia, tetapi kontribusi mereka terhadap etiologi endometriosis belum didefinisikan dengan baik. Atau, perubahan ekspresi gen ini yang lebih mungkin diperoleh dan memang terlihat pada model binatang dari penyakit dimana endometrium normal (tanpa predisposisi genetik untuk penyakit) ditransplantasikan ke rongga peritoneum.Satu-satunya model tikus endometriosis spontan diperoleh dengan teknik ekspresi varian onkogenik dari gen KRAS. KRAS adalah molekul transduksi sinyal yang bermutasi pada beberapa kanker dan dapat menyebabkan peningkatan proliferasi sel, kelangsungan hidup dan migrasi. Tikus mengekspresikan gen ini mengalami endometriosis spontan. Baru-baru ini polimorfisme pada gen KRAS telah dilaporkan dalam kelompok wanita dengan endometriosis yang resisten. Perubahan genetik tertentu memungkinkan identifikasi endometriosis sub-jenis, yang dapat memungkinkan stratifikasi risiko, terapi individual dan obat-obatan pribadi untuk endometriosis.

IV. GEJALA KLINISBiasanya, endometriosis menyebabkan rasa nyeri dan infertilitas, walaupun 20-25% pasien tidak memberikan gejala. Gejala lain yang dapat ditimbulkan, seperti: nyeri pada saat haid, nyeri panggul kronis, nyeri pada saat berhubungan intim, tidak teraturnya haid atapun spotting sebelum menstruasi, serta beberapa gejala seperti nyeri pada saat berkemih, diare, tenesmus, hematuria pada sebagian kecil penderita dapat terjadi.1Gejala endometriosis tidak selalu berkorelasi dengan hasil laparoskopi. Beratnya gejala endometriosis dan kemungkinan diagnosis meningkat dengan usia, puncak kejadian pada wanita usia 40an.1Mungkin sedikit sulit untuk membedakan diagnosis nyeri panggul yang diakibatkan oleh endometriosis dengan yang diakibatkan oleh sindrom iritasi usus, sistitis intersisial, fibromyalgia, dan lainnya; bagaimanapun, keterlibatan struktur visceral tersebut sering terjadi pada pasien endometriosis.1

V. PENATALAKSANAAN

Penanganan MedisPenatalaksanaan medis telah didemonstrasikan untuk meningkatkan kualitas hidup dari banyak pasien dengan endometriosis. Manfaat kontrasepsi oral, progestin, androgen, dan agpnis GNRH (gonadotropin releasing hormone) dalam menangani gejala telah dibuktikan. Sayangnya, terapi medis untuk endometriosis hampir secara eksklusif membatasi pilihan reproduksi karena efek kontrasepsi. Beberapa modalitas, seperti depot medroxyprogesterone asetat, sangat efektif untuk pengobatan gejala, mungkin memiliki efek penekanan ovulasi yang berlangsung di luar durasi pengobatan, Jadi pertanyaan alami untuk pasien dengan endometriosis, kapan penanganan medis harus dihentikan jika pasien berantisipasi terhadap adanya konsepsi, dan adakah manfaan terhadap penekanan ovulasi?. Sebuah tinjauan Cochrane dari 23 percobaan termasuk lebih dari 3000 wanita membahas pertanyaan terakhir. Ini menunjukkan tidak adanya perbedaan pada angka kehamilan dengan penakanan ovulasi sebelumnya dengan menggunakan kontrasepsi oral, progestin, atau danazol pada wanita subfertil dengan endometriosis (OR 1.02, CI 0.70 sampai 1.52, p=0.82). Oleh karena itu, pil kontrasepsi oral, progestin, dan agonis GNRH dapat menjadi sangat efektif dalam mengobati gejala endometriosis sebelum dan setelah kehamilan, pre treatment dengan menggunakan agen ini tidak menunjukkan adanya peningkatan fekunditas dan oleh karena itu implemantasi penanganan medis hanya akan menunda terjadinya konsepsi.4,5

Penanganan PembedahanPenanganan secara pembedahan sebagian besar dipandu oleh gejala pasien, khususnya, keluhan dismenore, disparuni, dyskezia, dan nyeri panggul kronik. Sementara manfaat dari pembedahan untuk perbaikan gejala endometriosis yang terkait telah ada sehingga terjadi banyak perdebatan tentang kegunaan operasi dalam pengelolaan infertilitas-endometriosis terkait.4,5Sebagian besar data yang tersedia adalah untuk pasien dengan penyakit ringan sampai sedang. Tidak ada uji coba terkontrol secara acak untuk menentukan kemanjuran manajemen bedah pada endometriosis sedang sampai endometriosis berat saat ini. The Canadian Collaborative Group pada penelitian endometriosis, mempelajari 341 wanita infertil dengan endometriosis minimal atau ringan yang diambil secara acak untuk laparoskopi diagnostik sendiri atau pengobatan laparoskopi endometriosis dengan ablasi atau reseksi, dan menemukan secara signifikan lebih tinggi 36 minggu probabilitas kumulatif kehamilan berlanjut melampaui 20 minggu di kelompok yang mendapatkan pengobatan (30,7% berbanding 17,7%, p = 0,006) menunjukkan peningkatan kesuburan dengan pengobatan bedah endometriosis. Namun, percobaan kontrol lain secara acak dari 101 wanita dengan endometriosis minimal sampai ringan menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup antara perempuan yang menjalani pengobatan endometriosis dengan laparoskopi dengan ablasi atau reseksi dibandingkan dengan laparoskopi diagnostik sendiri (19,6% berbanding 22,2% lebih satu tahun, OR 0.75 , 95% CI 0,30-1,85). Sebuah tinjauan Cochrane berusaha untuk mendamaikan studi bertentangan dengan meta-analysis. Ketika data dari studi ini digabungkan, manfaat dari perawatan bedah laparoskopi dibandingkan dengan diagnostik sendiri untuk kehamilan klinis, dan kehamilan yang sedang berlangsung setelah 20 minggu (OR 1,66, 95% CI 1,09-2,51 dan OR 1,64 95% CI 1,05-2,57).4,5,6Oleh karena itu, pertimbangan laparoskopi untuk pengobatan endometriosis pada pasien infertilitas yang diduga memiliki penyakit dengan gejala mungkin bermanfaat. Ada sangat sedikit manfaat untuk laparoskopi diagnostik untuk mencari endometriosis pada wanita tanpa gejala. Pasien dengan gejala endometrioma, atau di antaranya pengangkatan endometrioma dapat meningkatkan akses ke folikel ovarium untuk melakukan teknik reproduksi bantuan dapat mengambil manfaat dari kistektomi; namun pengangkatan rutin tidak dianjurkan untuk meningkatkan tingkat kesuburan dan dapat mempengaruhi cadangan ovarium.4,5,6

Fertilisasi In-VitroAda sedikit keraguan bahwa pengobatan yang paling efektif untuk infertilitas yang terkait endometriosis adalah in-vitro fertilization (IVF). Pada tahun 2009, lebih dari 5600 siklus IVF dilakukan pada pasien dengan endometriosis di Amerika Serikat menghasilkan lebih dari 1400 kelahiran. Bagaimanapun, masih banyak yang harus dipelajari tentang protocol stimulasi yang paling efektif dan kondisi kultur embrio pada pasien-pasien ini. Sebuah meta-analisis dari 22 studi termasuk lebih dari 2000 siklus in-vitro pada wanita dengan endometriosis dan lebih dari 4000 siklus wanita yang menjalani IVF untuk indikasi lain menunjukkan bahwa tingkat kehamilan secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan endometriosis, dan khususnya mereka dengan penyakit parah. Secara khusus, hasil oosit, tingkat kesuburan, tingkat implantasi menurun secara signifikan (masing-masing OR 0,82, (95% CI 0,85-0,90), 0,86 (95% CI (0,85-0,88), dan 0,81 (95% CI 0,79-0,83)). Selain itu, kesempatan untuk mencapai kehamilan seperti yang didefinisikan oleh HCG serum positif setelah transfer embrio, secara signifikan lebih rendah (OR 0.63, 95% CI 0,51-0,77).6,7Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Pedro N Barri di Spanyol selama tahun 2001-2008 mengemukakan bahwa dari 221 pasien yang tidak hamil setelah operasi, 144 melanjutkan untuk IVF (kelompok 1b) dan menjalani 184 retrievals oosit dan 56 kehamilan tambahan diperoleh (30,4% kehamilan klinis). Selain itu pada kelompok lain dengan jumlah 173 pasien yang memilih IVF sebagai terapi primer dan menolak melakukan operasi, 211 retrievals oosit dilakukan, dan 68 yang mencapai kehamilan (32,2% kehamilan klinis).8Hasil dari meta analisis ini tampaknya bertentangan dengan temuan tingkat kehamilan yang tinggi untuk wanita dengan endometriosis di Society for Assisted Reproductive Technology Registry atau seri kasus lainnya. Perbedaan ini mungkin disebabkan ketidakmampuan meta-analisis untuk mengendalikan faktor pembaur seperti usia muda, atau faktor lain yang dapat berkontribusi untuk prognosis yang lebih menguntungkan bagi wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan wanita yang menjalani siklus IVF untuk indikasi lain. Selain itu, data dalam sukarela terdaftar diketahui menjadi subyek kesalahan klasifikasi dan membuat bias. Jadi, jelas bahwa endometriosis berdampak negative terhadap tingkat keberhasilan IVF, endometriosis jelas berhasil pada wanita dengan endometriosis. Tidak ada bukti untuk yang mendukung bahwa pengobatan endometriosis sebelum IVF, meningkatkan angka keberhasilan.6,7

DAFTAR PUSTAKA1. Buletti, C., Coccia, ME., Battistoni, S., Borini, A. 2010. Endometriosis and infertility. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2941592/. Diakses pada tanggal 27 Oktober 2015.2. Sahu, L., Tempe, A. 2013. Laparoscopic management of endometriosis in infertile women and outcome. http://www.scopemed.org/fulltextpdf.php?mno=33577. Diakses tanggal 03 November 2015.3. Bruce, Carr. Endometriosis. In: John Schorge, Joseph Schaffer, Lisa Halvorson, Barbara Hoffman, Karen Bradshaw, Gary Cunningham. Williams Gynecology. China: The McGraw-Hill Companies. 2008 4. Macer, ML., Taylor, HS. 2012. Endometriosis and infertility: A review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538128/. Diakses pada tanggal 27 Oktober 2015.5. Fadhlaoui, A., Joliniere, JB., Feki, A. 2014. Endometriosis and Infertility: How and When to Treat?. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4286960/. Diakses pada tanggal 27 Oktober 2015.6. Barnhart, K. 2011. Managing Endometriosis Associated Infertility. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3383664/. Diakses pada tanggal 27 Oktober 2015.7. Surrey, ES. 2014. Endometriosis-Related Infertility: The Role of the Assisted Reproductive Technologies. http://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/482959/. Diakses pada tanggal 27 Oktober 2015.8. Barri, PN. 2009. Endometriosis-associated infertility: surgery and IVF, a comprehensive therapeutic approach. http://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(10)00238-5/pdf. Diakses pada tanggal 03 November 2015.

1