Efek Ibuprofen, Diklofenak, Naproksen, Dan Piroksikam

Dalam Perjalanan Kehamilan Dan Outcome Kehamilan:

Suatu Studi Kohort Prospektif

Tujuan

Untuk menyelidiki efek individual dari ibuprofen, diklofenak, naproksen, dan

piroksikam pada outcome kehamilan.

Desain

Studi kohort.

Setting

Penduduk Norwegia.

Populasi

Sebanyak 90 417 pasangan wanita dan anak tunggalnya.

Metode

Menggunakan data set dari The Norwegian Mother and Child Cohort Study and

Medical Birth Registry of Norway

Ukuran outcome utama

Kelangsungan hidup bayi, malformasi kongenital, kelainan jantung struktural,

komplikasi neonatal, perdarahan selama kehamilan dan setelah melahirkan, asma

pada usia 18 bulan.

Hasil

Satu atau lebih dari empat obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) digunakan

oleh 6511 wanita hamil (7,2%). Tidak ada efek pada tingkat kelangsungan hidup

bayi, malformasi kongenital, atau cacat jantung struktural yang ditemukan.

Penggunaan ibuprofen pada trimester kedua secara bermakna berhubungan

dengan berat lahir rendah (OR 1,7, 95% CI 1,3-2,3), dan penggunaan ibuprofen

pada trimester kedua dan ketiga secara bermakna dikaitkan dengan asma pada

anak-anak berusia 18 bulan (OR yang disesuaikan 1,5, 95% CI 1,2-1,9; OR yang

disesuaikan 1,5, 95% CI 1,1-2,1). Penggunaan diklofenak pada trimester kedua

secara bermakna berhubungan dengan berat lahir rendah (OR yang disesuaikan

3,1, 95% CI 1,1-9,0), sedangkan penggunaan diklofenak pada trimester ketiga

secara bermakna dikaitkan dengan perdarahan pervaginam ibu (OR 1,8, 95% CI

1.1 -3.0). Tidak ditemukan hubungan dengan komplikasi neonatal lainnya.

Kesimpulan

Kurangnya hubungan dengan malformasi kongenital ini cukup meyakinkan.

Hubungan yang signifikan antara penggunaan diklofenak dan ibuprofen di akhir

kehamilan, dan perdarahan ibu dan asma pada anak, konsisten dengan efek

farmakologi mereka. Peningkatan risiko berat lahir rendah sebagian mungkin

disebabkan oleh kondisi inflamasi yang mendasari, dan sangat mirip dengan yang

resiko dasar yang diperkirakan untuk terjadinya berat lahir rendah.

Kata kunci

Asma, malformasi kongenital, diklofenak, perdarahan, ibuprofen, berat lahir

rendah, naproksen, piroksikam, persalinan prematur.

PENDAHULUAN

Frekuensi paparan in utero dari obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) berkisar

antara 5 dan 20%. NSAID sering dijadikan dasar dari terapi lini pertama untuk

berbagai kondisi yang juga bisa muncul selama kehamilan. Eksaserbasi sakit

kepala dan migrain sering terjadi selama beberapa minggu pertama kehamilan,

kondisi inflamasi yang mempengaruhi sistem muskuloskeletal biasanya muncul

kemudian dalam kehamilan. Pasien dengan gangguan rhematologi sering

melanjutkan atau memulai terapi NSAID selama kehamilan.

Studi tentang keamanan penggunaan NSAID selama kehamilan sejauh ini

terutama difokuskan pada: paparan dini, dan risiko keguguran dan cacat jantung;

dan paparan akhir, dan risiko penutupan dini ductus arteriosus dan penurunan

fungsi ginjal neonatal.

Walaupun sebagian besar penelitian ini telah mengevaluasi efek NSAID

sebagai suatu kelompok, data tentang dampak individual dari NSAID pada

outcome kehamilan tetap masih jarang ditemukan. Tidak ada studi yang telah

meneliti hubungan NSAID individual dengan ibu, janin, atau perdarahan bayi

baru lahir, berat lahir, atau usia kehamilan. Juga belum diteliti adalah

kemungkinan hubungan antara paparan in utero NSAID dengan gangguan

pernapasan neonatal, atau gejala asma pada bayi, meskipun fakta bahwa NSAID

dapat menyebabkan eksaserbasi pada pasien dengan asma.

Tujuan dari studi kami adalah untuk menganalisis pengaruh individual dari

empat jenis NSAID yang paling sering digunakan – ibuprofen, diklofenak,

naproksen, dan piroksikam – pada outcome kehamilan dan komplikasi selama dan

setelah melahirkan, dengan penekanan khusus pada perdarahan ibu, kelangsungan

hidup bayi , malformasi, berat lahir rendah, kelahiran prematur, dan gejala asma

pada anak.

METODE

Data yang digunakan dalam penelitian ini diambil dari data set dengan kualitas

terjamin yaitu Norwegian Mother and Child Cohort Study (v6) yang dirilis pada

musim gugur 2011, dan dari catatan The Medical Birth Registry Norwegia

(MBRN). Norwegian Mother and Child Cohort Study merupakan studi nasional

kohort prospektif yang dilakukan oleh Institut Kesehatan Masyarakat Norwegia,

dengan tujuan untuk mengetahui pengaruh beberapa paparan terhadap perjalanan

kehamilan dan outcome kehamilan, dan status kesehatan ibu dan anak selama dan

setelah kehamilan. Tingkat partisipasi setelah undangan awal adalah 38,5%.

MBRN mencakup semua kelahiran di Norwegia, dan data seluruh kelahiran

terkumpul secara prospektif sejak tahun 1967.

Informasi dari Norwegian Mother and Child Cohort Study diperoleh dari

empat kuesioner yang dijawab secara personal oleh ibu hamil yang berpartisipasi

dalam studi antara tahun 1999 dan 2006. Kuesioner meliputi karakteristik sosio-

demografi dan gaya hidup, riwayat kesehatan ibu, kesehatan ibu selama

kehamilan, penggunaan narkoba, dan kesehatan neonatal dan bayi selama 6 dan

18 bulan. Kuesioner pertama, dikirim bersama dengan surat undangan dengan

formulir informed consent sebelum pemeriksaan USG pertama, mencakup periode

waktu antara 6 bulan sebelum kehamilan dan minggu kehamilan ke-18. Kuesioner

kedua mencakup periode waktu antara kehamilan minggu 19 dan 29, kuesioner

ketiga mencakup periode waktu sampai dengan persalinan dan 6 bulan pertama

setelah melahirkan, dan kuesioner keempat mencakup periode waktu antara 6 dan

18 bulan setelah melahirkan. Tingkat respon adalah 95% untuk kuesioner

pertama, 92% untuk kuesioner kedua, 87% untuk kuesioner ketiga, dan 77%

untuk kuesioner keempat, di antara mereka yang setuju untuk berpartisipasi dalam

Norwegian Mother and Child Cohort Study.

MBRN berisi informasi medis yang rinci mengenai bayi yang baru lahir,

berasal dari formulir pemberitahuan yang wajib diisi oleh bidan, dokter

kandungan, dan/atau dokter anak pada saat persalinan, dan selama tinggal di

rumah sakit. Selain itu, MBRN berisi semua informasi yang dicatat selama

kehamilan dalam formulir bersalin wanita (formulir standar dengan informasi

medis dari setiap kunjungan kehamilan bagi semua ibu hamil di Norwegia).

Formulir mencakup karakteristik sosio-demografis dan gaya hidup ibu, kesehatan

ibu sebelum dan selama kehamilan, dan informasi mengenai proses persalinan,

dan komplikasi postpartum dan intervensi.

Data dari Norwegian Mother and Child Cohort Study dan MBRN

dihubungkan melalui nomor identifikasi personal dari wanita, dialokasikan

kepada semua orang yang menetap secara sah di Norwegia.

Populasi Studi

Sebanyak 94.290 wanita hamil yang memiliki catatan dari kuesioner pertama dan

kedua dari Norwegian Mother and Child Cohort Study dan dari MBRN memenuhi

syarat untuk dimasukkan dalam penelitian kami. Hal ini terkait dengan 86,6% dari

populasi dalam data file awal yang terdiri dari 108.863 subyek. Kehamilan

multipel (n = 3054) dikeluarkan. Kelompok paparan terdiri dari wanita hamil yang

melaporkan adanya asupan dari satu atau beberapa dari empat NSAID oral yang

paling sering digunakan: ibuprofen, diklofenak, naproksen, atau piroksikam.

Wanita yang menggunakan NSAID lainnya (yaitu asam asetilsalisilat,

indometasin, celecoxib, ketoprofen, asam tolfenamic, meloxicam, dan

nabumetone, n = 819) dikeluarkan dari penelitian. Populasi akhir studi terdiri dari

90 417 wanita: 6511 pada kelompok paparan dan 83.906 pada kelompok tidak

terpapar (Gambar 1).

Variabel penjelas

Informasi tentang jenis dan waktu penggunaan NSAID yang tersedia dari tiga

kuesioner studi pada minggu kehamilan ke-17 dan 30, dan 6 bulan setelah

melahirkan. Kuesioner dapat diakses melalui link berikut:

http://www.fhi.no/dokumenter/1f32a49514.pdf, http://www.fhi.no/dokumenter

/7b6b32b0cd.pdf, http://www.fhi. no/dokumenter/9ecca1c459.pdf dan http://

www.fhi.no/dokumenter/2640dd4bcc.pdf. Beberapa indikasi yang relevan untuk

penggunaan NSAID, seperti nyeri panggul, sakit punggung, leher dan nyeri bahu,

arthritis, sciatica, dan demam, secara khusus disebutkan untuk meningkatkan

pelaporan obat-obat ini. Satu atau beberapa obat bisa dilaporkan untuk setiap

indikasi. Responden bisa menentukan lima jendela eksposur untuk setiap indikasi:

dalam kuesioner pertama, jendela pada 6 bulan sebelum kehamilan, dan pada

minggu kehamilan 0-4, 5-8, 9-12, dan 13 + (sampai menyelesaikan kuesioner

pertama), pada kuesioner kedua, lima minggu paparan dapat ditentukan, pada

kehamilan minggu 13-16, 17-20, 21-24, 25-28, dan 29 + (sampai menyelesaikan

kuesioner kedua), dan kuesioner ketiga meliputi penggunaan NSAID menjelang

akhir kehamilan (dari kehamilan minggu ke-30 sampai kelahiran). Bila dua atau

lebih obat dilaporkan untuk salah satu indikasi, kami mengasumsikan bahwa obat

telah digunakan selama seluruh periode waktu yang ditentukan. Tidak ada data

mengenai dosis yang tersedia. Data masa pengobatan tidak lengkap, dan karena

itu tidak digunakan. Paparan obat diklasifikasikan menurut sistem Klasifikasi

Terapi Anatomis (ATC). Kami mendefinisikan paparan NSAID sebagai paparan

obat dengan kode ATC M01AE01 untuk ibuprofen, M01AB05 untuk

diklofenak,M01AE02 untuk naproksen, dan M01AC01 untuk piroksikam.

Pengaruh setiap empat NSAID individual pada proses kehamilan dan

outcome kehamilan dianalisis sesuai dengan waktu terapi:

1. ‘Digunakan selama kehamilan (total)’(ya / tidak);

2. ‘Penggunaan selama trimester pertama (minggu kehamilan 1-12)’ (ya /

tidak);

3. ‘Penggunaan selama trimester kedua (minggu kehamilan 13-28)’ (ya /

tidak),

4. ‘Penggunaan selama trimester ketiga (minggu kehamilan 29 sampai

melahirkan)' (ya / tidak).

Variabel Outcome

Pemilihan variabel outcome didasarkan pada pengetahuan dari sifat farmakologi

NSAID dan hasil dari penelitian sebelumnya. Informasi tentang variabel hasil

diperoleh terutama dari catatan MBRN. Semua diagnosis dari catatan MBRN

didasarkan pada Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-10 (ICD-10).

Outcome yang dipilih dari MBRN adalah bayi yang hidup (kelahiran hidup),

setiap malformasi kongenital, malformasi kongenital mayor, patent ductus

arteriosus, berat lahir <2500 g, usia kehamilan <37 minggu, skor Apgar <7 pada 5

menit, depresi pernafasan neonatal, perdarahan intrakranial, perdarahan

intraventrikular, perdarahan pervaginam selama kehamilan (termasuk perdarahan

selama trimester pertama, kedua, dan atau ketiga), dan perdarahan postpartum

>500 ml.

Dua outcome kehamilan, yaitu cacat jantung struktural dan gejala asma,

didasarkan pada catatan ibu dalam kuesioner keempat pada 18 bulan setelah

melahirkan, dengan pertanyaan secara khusus apakah anak telah didiagnosis

dengan cacat jantung bawaan atau telah dirujuk ke spesialis untuk penyelidikan

asma. Variabel outcome dibuat dikotomi menjadi kategori ‘ya atau tidak’.

Faktor pembaur

Faktor-faktor pembaur yang telah kami sesuaikan tercantum dalam Appendiks

S1, meliputi sosio-demografi, gaya hidup, dan karakteristik medis, penggunaan

obat secara bersamaan (informasi ini berasal dari kuesioner dari Norwegian

Mother and Child Cohort Study), faktor yang berhubungan dengan persalinan

(informasi ini berasal dari MBRN), dan faktor gaya hidup dan karakteristik medis

postpartum (informasi ini berasal dari kuesioner dari Norwegian Mother and

Child Cohort Study).

Analisis statistik

Hubungan yang signifikan antara keempat NSAID individual dan komplikasi

kehamilan dan outcomenya diukur dengan menggunakan regresi logistik.

Perkiraan rasio risiko diberikan sebagai rasio odds yang disesuaikan (OR) dengan

interval kepercayaan 95% (95% CI). OR signifikan pada tingkat 5%, 99% CI juga

disajikan karena sejumlah besar perbandingan yang dibuat. Strategi analisis

berikut ini digunakan.

1. Uji Chi-square digunakan untuk menilai hubungan antara variabel

penjelasan dan outcome (semua kategorikal), dan variabel dengan P <0,25

ditambah semua yang signifikan secara klinis yang dipilih untuk

dimasukkan dalam model awal.

2. Regresi logistik dilakukan pada semua variabel yang dipilih dalam

langkah 1, dan variabel dengan nilai P tinggi (P> 0,5) dihilangkan satu per

satu (perubahan koefisien dicek setelah setiap penghapusan sehingga tidak

melebihi 20%).

3. Bila hanya variabel dengan nilai P rendah (P < 0,05) dan variabel yang

menyebabkan perubahan koefisien signifikan (> 20%) disisakan dalam

model, semua variabel yang tidak dipilih dalam langkah 1 kemudian

dimasukkan ke dalam model, dan variabel yang signifikan tetap

dipertahankan.

4. Daftar interaksi klinis yang masuk akal antara variabel dalam model

setelah langkah 3 disiapkan.

5. Interaksi yang dimasukkan dalam model akhir yang terpilih mengikuti

langkah 1 dan 2, namun, nilai P yang diperlukan untuk interaksi untuk

dipertahankan dalam model adalah 0,05.

6. Nilai uji Hosmer dan Lemeshow goodness-of-fit >0,05 dianggap

memuaskan. Multikolinearitas potensial di antara variabel independen

diidentifikasi menggunakan analisis regresi multipel. Semua analisis

statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS 19.0.0 untuk WINDOWS

(SPSS Inc, Chicago, IL, USA).

HASIL

Dari 90.417 wanita hamil yang dimasukkan dalam studi ini (Gambar 1), 6511

(7,2%) melaporkan menggunakan salah satu dari empat NSAID – ibuprofen,

diklofenak, naproksen, piroksikam atau – atau kombinasi keduanya selama

kehamilan (kelompok paparan), sedangkan 83.906 (92,8%) tidak menggunakan

NSAID selama kehamilan (kelompok tidak terpapar). Tabel 1 menunjukkan

frekuensi penggunaan NSAID individu kapan saja dalam kehamilan dan selama

trimester tertentu.

Tabel 2 dan 3 menunjukkan karakteristik sosio-demografi dan medis ibu.

Pengguna NSAID sebagian besar kelebihan berat badan (indeks massa tubuh

>25,0 kg/m2) sebelum kehamilan, cuti sakit selama kehamilan, merokok selama

kehamilan, dan mengkonsumsi alkohol sekali seminggu atau lebih selama

kehamilan (Tabel 2). Tabel 3 menunjukkan bahwa wanita yang menggunakan

NSAID juga lebih cenderung menderita berbagai kondisi dan komplikasi medis

sebelum dan selama kehamilan. Nyeri muskuloskeletal, sakit kepala atau migrain,

dan demam terutama sering terjadi pada kelompok paparan, dan mungkin sugestif

untuk indikasi penggunaan NSAID. Akibatnya, penggunaan narkoba bersamaan

juga lebih sering pada kelompok paparan. Misalnya, parasetamol digunakan oleh

masing-masing 75,1% pada kelompok NSAID, dibandingkan dengan 45,3% pada

kelompok tidak terpapar. Analgesik opioid digunakan oleh 7,1 vs 1,9%,

antidepresan digunakan oleh 2,4 vs 1,2%, ansiolitik digunakan oleh 1,4 vs 0,5%,

hipnotik digunakan oleh 1,0 vs 0,4%, dan kortikosteroid sistemik digunakan oleh

1,3 vs 0,6%.

Hubungan antara penggunaan empat NSAID dan malformasi kongenital

ditunjukkan pada Tabel 4. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

kelangsungan hidup, keseluruhan malformasi kongenital, malformasi kongenital

mayor, atau tingkat cacat jantung struktural yang ditemukan saat membandingkan

penggunaan pada trimester pertama dengan kelompok tidak terpapar. Terdapat

hubungan yang tipis antara penggunaan ibuprofen selama trimester pertama dan

cacat jantung struktural yang terdeteksi pada bayi selama 18 bulan pertama

kehidupan (OR yang disesuaikan 1,2, 95% CI 1,0-1,6).

Hubungan antara penggunaan empat NSAID dan perdarahan ibu

ditunjukkan pada Tabel 5. Sebuah peningkatan perdarahan vagina pada trimester

kedua dan/atau ketiga dan perdarahan postpartum ditemukan terkait dengan

penggunaan diklofenak menjelang akhir kehamilan. Dibandingkan dengan

kelompok tidak terpapar, ditemukan hubungan masing-masing sebesar13,1 vs

7,1% (OR yang disesuaikan 1,8, 95% CI 1,1-3,0) dan 27,8 vs 15,3% (OR yang

disesuaikan 1,9, 95% CI 1,2-2,9). Hubungan menjadi tidak signifikan pada tingkat

1% (OR yang disesuaikan masing-masing 1,8, 99% CI 0,9-3,6; disesuaikan OR

1,9, 99% CI 1,0-3,3).

Efek dari empat NSAID individual pada outcome kehamilan lainnya

ditunjukkan pada Tabel 6. Peningkatan risiko berat lahir rendah (<2500 g) setelah

paparan ibuprofen pada trimester kedua (4,1 vs 2,5%; OR yang disesuaikan 1,7,

95% CI 1,3-2,3) terdeteksi, namun masih dalam rentang risiko dasar normal.

Hubungan ini tetap signifikan pada tingkat 1% (adjusted OR OR yang disesuaikan

1,7, 99% CI 1,2-2,5). Penggunaan diklofenak selama trimester kedua juga terkait

dengan berat lahir rendah (6,5 vs 2,5%; OR yang disesuaikan 3,1, 95% CI 1,1-9,0)

namun hubungan ini tidak tetap signifikan pada tingkat 1% (OR yang disesuaikan

3,1, 99% CI 0.8 -12.5). Tidak ada hubungan yang signifikan dengan patent ductus

arteriosus atau perdarahan intraventrikular yang ditemukan ketika analisis regresi

logistik dilakukan. Namun, ada tiga kasus patent ductus arteriosus saat

menggunakan diklofenak selama trimester ketiga (1,3 vs 0,3%). Demikian pula,

ada satu kasus perdarahan intraventrikular saat menggunakan diklofenak selama

trimester ketiga (4,8 vs 0,0%).

Hubungan antara penggunaan ibuprofen selama trimester kedua dan ketiga

dan peningkatan risiko asma pada bayi yang terdeteksi pada usia 18 bulan

ditemukan [masing-masing 4,0 dan 4,5%, dibandingkan 1,2%, OR yang

disesuaikan masing-masing 1,5 (95% CI 1,2-1,9 ) dan 1,5 (95% CI 1,1-2,1),].

Hubungan dengan penggunaan pada trimester kedua tetap signifikan pada tingkat

1% (OR yang disesuaikan 1,5, 99% CI 1,2-2,0), tapi tidak dengan penggunaan

pada trimester ketiga (OR yang disesuaikan 1,5, 99% CI 1,0-2,3). Untuk

mengeksplorasi temuan ini lebih lanjut kami melakukan analisis bertingkat dan

tidak menemukan efek modifikasi dari kondisi medis yang paling sering dikaitkan

dengan penggunaan NSAID (nyeri otot, sakit kepala, dan/atau migrain, hasil tidak

ditampilkan).

PEMBAHASAN

Temuan pokok dalam penelitian ini adalah bahwa tidak ada hubungan antara

penggunaan salah satu dari empat NSAID dan malformasi kongenital. Ada

peningkatan risiko perdarahan pervaginam ibu terkait dengan penggunaan

diklofenak pada akhir kehamilan.Akirnya, terdapat hubungan yang signifikan

antara asma pada anak dan penggunaan ibuprofen pada akhir kehamilan.

Kekuatan Dan Keterbatasan

Penelitian ini memiliki beberapa kelemahan yang harus dipertimbangkan. Tingkat

partisipasi di Norwegian Mother and Child Cohort Study adalah 38,5%, dan ini

mungkin telah menyebabkan bias seleksi, khususnya yang berkaitan dengan

perkiraan prevalensi (wanita di bawah usia 25 tahun, tanpa pasangan, multipara,

perokok, lahir mati, dan kematian neonatal seluruhnya kurang dilaporkan,

sedangkan asam folat dan pengguna multivitamin terwakili secara berlebih).

Namun, dua studi sebelumnya telah menyimpulkan bahwa hanya terdapat

perbedaan kecil yang ditemukan (di bawah 2% pada perbedaan mutlak dalam

variabel sosio-demografis) antara peserta Norwegian Mother and Child Cohort

Study dan populasi umum wanita hamil Norwegia, dan tidak ada perbedaan pada

perkiraan ukuran hubungan yang dilaporkan antara para peserta dan populasi

umum wanita hamil. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1, 13% wanita

dikeluarkan dari penelitian karena mereka tidak melengkapi kuesioner Q1

dan/atau Q2. Kami tidak memiliki alasan untuk percaya bahwa para wanita ini

berbeda dari wanita yang menyelesaikan kuesioner, tetapi meskipun demikian,

kami menganggap bahwa meskipun hal tersebut mungkin telah mempengaruhi

prevalensi penggunaan obat-obatan, sepertinya tidak mungkin bahwa faktor ini

mempengaruhi hubungan antara paparan NSAID dan luaran kehamilan. Meskipun

demikian, risiko kesalahan klasifikasi yang timbul dari kurangnya pelaporan

penggunaan NSAID selama kehamilan dapat membiaskan efek estimasi terhadap

1.0. Di sisi lain, beberapa kesalahan klasifikasi dalam arah yang berlawanan juga

mungkin terjadi karena cara memberi kode pada beberapa obat ketika digunakan

dalam beberapa periode waktu. Kita tidak bisa menilai dosis dan durasi

penggunaan NSAID secara rinci: data yang akan memberi kita informasi tentang

efek dosis-respon yang mungkin. Semakin tinggi frekuensi obat pendamping di

antara pengguna NSAID juga patut diperhatikan, namun obat pendamping dengan

potensi teratogenik dan obat lain dengan kemungkinan efek pada beberapa luaran

kehamilan tertentu, dan umumnya digunakan oleh wanita, telah dikendalikan

dalam analisis. Meskipun ukuran sampel yang besar, kami tidak memiliki

kekuatan dalam penelitian ini untuk mendeteksi kemungkinan peningkatan

kelainan kongenital tertentu (dan luaran kehamilan yang langka). Akhirnya,

karena jumlah besar analisis yang dilakukan kita tidak bisa mengesampingkan

kemungkinan bahwa hubungan yang kami temukan disebabkan oleh signifikansi

massal, meskipun beberapa hubungan yang signifikan berada pada tingkat 1%.

Hasil kami harus ditafsirkan dengan memikirkan keterbatasan ini.

Di sisi lain, fakta bahwa penelitian kami meliputi sejumlah besar peserta

memungkinkan untuk dilakukannya analisis pengaruh NSAID individu pada hasil

kehamilan, bukannya mengevaluasi dampak kelompok obat ini. Beberapa

penelitian telah mencapai hasil ini. Kami mengikutsertakan baik penggunaan

NSAID yang dibeli langsung di toko obat maupun melalui resep dalam penelitian

kami, dan kelompok kontrol terdiri dari wanita yang tidak menggunakan NSAID

selama kehamilan. Studi sebelumnya telah menggunakan data dari daftar

registrasi resep, sehingga hanya penggunaan NSAID yang diresepkan yang dapat

diperhitungkan. Selain itu, dalam kelompok kontrol mereka, wanita yang

menggunakan NSAID yang dibeli langsung di toko obat tidak dikeluarkan. Dalam

penelitian ini, kami mampu menghindari keterbatasan-keterbatasan potensial ini.

Karena jumlah besar data di Norwegian Mother and Child Cohort Study dan

MBRN, banyak faktor pembaur yang penting, dalam kondisi medis tertentu yang

mendasarinya, komplikasi kehamilan, dan gaya hidup dan karakteristik medis

bayi yang disesuaikan dalam penelitian kami.

Kontrol ketat terhadap faktor pembaur belum dicapai dalam penelitian

sebelumnya. Kekuatan lain dari studi kami adalah akurasi pendaftaran malformasi

kongenital mayor, yang dikonfirmasi tinggi. Akhirnya, recall bias dihindari

dengan cara pengumpulan mayoritas data secara prospektif.

Interpretasi Hasil

Penelitian ini, seperti yang sebelumnya, telah menunjukkan bahwa penggunaan

NSAID, dan penggunaan ibuprofen pada khususnya, adalah cukup umum selama

kehamilan. Kami menemukan bahwa sekitar satu dari 14 wanita melaporkan

penggunaan NSAID tersebut. Selain itu, proporsi pengguna NSAID yang relatih

tinggi sedang cuti sakit, menderita komplikasi medis selama kehamilan, dan

menggunakan analgesik lain secara bersamaan. Terlepas dari kenyataan bahwa

penggunaan NSAID dari usia kehamilan 28 minggu pada dasarnya merupakan

kontraindikasi, 1,3% menggunakan salah satu dari empat NSAID selama trimester

ketiga, dan lebih dari separuhnya mulai menggunakan terapi NSAID selama

periode ini. Adalah mungkin bahwa para wanita memerlukan terapi NSAID

diperlukan selama trimester ketiga karena eksaserbasi kondisi muskuloskeletal

dapat terjadi selama periode ini. Ini juga telah menunjukkan bahwa banyak wanita

masih belum cukup mendapat informasi tentang keamanan NSAID selama

kehamilan, dan ada kemungkinan bahwa setidaknya beberapa wanita terus

memakai obat ini selama trimester ketiga tanpa sepengetahuan dokter mereka.

Sehubungan dengan kelainan kongenital, hasil dari studi kohort prospektif

yang besar ini umumnya meyakinkan. Tidak ada hubungan yang signifikan yang

ditemukan antara penggunaan ibuprofen, diklofenak, naproxen, atau piroksikam

selama trimester pertama kehamilan dan peningkatan risiko secara keseluruhan

atau kelainan kongenital mayor. Hal ini sesuai dengan temuan penelitian lainnya.

Selain itu, dan bertentangan dengan hasil yang disajikan oleh dua penelitian

sebelumnya, tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara penggunaan

salah satu dari empat NSAID pada trimester pertama dan peningkatan risiko defek

struktur jantung.

Sehubungan dengan perdarahan pervaginam dan perdarahan postpartum,

ada beberapa hubungan dengan penggunaan diklofenak menjelang akhir

kehamilan. Meskipun diklofenak memiliki selektivitas yang relatif tinggi untuk

enzim siklooksigenase-2 (COX-2), 70% dari COX-1, enzim yang terkait dengan

agregasi platelet, juga dihambat pada tingkat terapeutik obat. Selain itu,

diklofenak telah terbukti menurunkan kontraktilitas uterus in vitro, faktor yang

terlibat pada perdarahan postpartum. Perlu dicatat bahwa penggunaan diklofenak

pada trimester kedua saja, dan tidak pada trimester ketiga, dikaitkan dengan

perdarahan postpartum. Hubungan terakhir ini tampaknya tidak masuk akal secara

farmakologi, dan, menggunakan kriteria Hill untuk kausalitas sebagai

pertimbangan, mungkin menunjukkan bahwa hubungan tersebut bisa menjadi

kebetulan, dan mungkin tunduk pada sisa pembaur.

Kami menemukan peningkatan risiko yang signifikan pada berat lahir

rendah setelah paparan ibuprofen dan diklofenak pada trimester kedua, tapi tidak

setelah paparan naproxen atau piroksikam. Luaran kehamilan ini setidaknya bisa

menjadi bagian hasil dari penyakit yang mendasari: misalnya, penelitian yang

mengevaluasi pengaruh rheumatoid arthritis pada luaran kehamilan telah

menemukan hubungan dengan berat lahir rendah. Namun demikian, kami

menyesuaikan untuk penyakit muskuloskeletal ibu dalam analisis kami, sehingga

efek independen dari obat pada berat lahir rendah tidak dapat dikesampingkan.

Pada sisi lain, tidak mungkin untuk menyesuaikan tingkat keparahan penyakit,

sehingga efek pengganggu mungkin masih ada, dan karena hal ini kami tidak

dapat menyatakan dengan pasti bahwa terdapat efek kausatif langsung dari dua

obat tersebut.

Sebuah hubungan yang ditemukan antara penggunaan ibuprofen selama

trimester kedua dan ketiga dan asma bayi di usia 18 bulan. Hubungan ini tetap

signifikan bahkan setelah penyesuaian untuk beberapa faktor pembaur potensial

yang penting, termasuk: kelahiran prematur, merokok selama kehamilan, paparan

parasetamol in utero, ibu asma, menyusui, paparan bayi terhadap asap rokok, dan

paparan postpartum bayi terhadap ibuprofen dan parasetamol, baik secara

langsung maupun bersamaan dengan menyusui. Bronkiolus terminal tidak

berkembang sebelum usia kehamilan 28 minggu, dan seperti yang disebutkan

dalam salah satu penelitian tentang efek paparan parasetamol in utero pada

perkembangan asma pada anak, paru-paru janin lebih cenderung dipengaruhi oleh

faktor eksternal yang terjadi kemudian pada kehamilan, yaitu dari akhir trimester

kedua dan selanjutnya. Ini juga telah menunjukkan bahwa COX-1 l merupakan

isoform yang umum terdapat di saluran udara, dan penghambatannya

menyebabkan bronkokonstriksi. Ibuprofen menghambat 90% COX-1 pada

konsentrasi plasma maksimal. Selain itu, sifat hiperresponsif bronkial pada usia 4

minggu dikaitkan dengan asma pada anak usia 6 dan 11 tahun. Semua faktor ini

mendukung hubungan sebab-akibat yang mungkin antara penggunaan ibuprofen

pada akhir kehamilan dan asma pada anak usia 18 bulan. Berdasarkan pada

mekanisme umum aksi di antara semua NSAID, adalah menarik bahwa paparan

terhadap tiga obat lain tidak terkait dengan asma. Perbedaan ini bisa dijelaskan

oleh kurangnya kekuatan dalam penelitian untuk obat-obatan lainnya, karena

jumlah subyek terpapar yang jauh lebih rendah untuk ini. Penemuan ini

membutuhkan investigasi lebih lanjut.

KESIMPULAN

Kurangnya hubungan dengan malformasi kongenital pada penelitian ini sangat

meyakinkan, meskipun terdapat hubungan tipis yang ditemukan antara

penggunaan ibuprofen pada trimester pertama dan kelainan jantung kongenital.

Perdarahan pervaginam ibu selama kehamilan dan setelah melahirkan terkait

dengan penggunaan diklofenak. Selain itu, gejala asma pada anak usia 18 bulan

dikaitkan dengan penggunaan ibuprofen, dan ini bisa diakibatkan oleh mekanisme

aksi obat ini. Peningkatan risiko berat lahir rendah yang terkait dengan baik

ibuprofen dan diklofenak mungkin, setidaknya sebagian, bisa dihubungkan

dengan kondisi inflamasi yang mendasari, dan, dengan meyakinkan, dalam

jangkauan batas normal risiko untuk berat lahir rendah.