Download - Farmakologi obat kanker 2015
Kemoterapi
Kanker ◦adalah pembentukan jaringan baru
yang abnormal dan bersifat ganas (maligne).
◦Suatu kelompok sel dengan mendadak menjadi liar dan memperbanyak diri secara pesat dan terus menerus (proliferasi)
◦Suatu penyakit dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis laainnya pada organisme multiseluler
CANCER CELLS NORMAL CELLS
Loss of contact inhibitionIncrease in growth factor secretionIncrease in oncogene expressionLoss of tumor suppressor genesNeovascularization
Oncogene expression is rare
Intermittent or coordinatedgrowth factor secretion
Presence of tumor suppressor genes
Frequentmitoses
Nucleus
Blood vessel
Abnormalheterogeneous cells
Normalcell
Fewmitoses
Sel Kanker Vs Sel Normal
Sifat Sel KankerSifat umum dari kanker ialah sbb: Tumbuh dan berkembang dg
cepat bersifat invasif thd organ
sekitarnya bersifat metastatik memiliki heriditas bawaan yaitu
turunan sel kanker juga dpt menimbulkan kanker
Patogenesis kanker secara umum
PathogenesisTRANSFORMATION ANGIOGENESISMOTILITY & INVASION
Capillaries,Venules, Lymnphatics
ADHERENCE
ARREST INCAPILLARY BEDS EMBOLISM &
CIRCULATION
EXTRAVASATIONINTO ORGAN
PARENCHYMA RESPONSE TOMICROENVIRONMENT
TUMOR CELLPROLIFERATION
& ANGIOGENESIS
METASTASES
METASTASIS OFMETASTASES
TRANSPORT
Multicell aggregates(Lymphocyte, platelets)
TERAPI PADA KANKERI. Terapi lokal :
1. Operasi
2. Radiasi
II. Terapi sistemik.
1.antineoplastik kemoterapi
2.hormonal terapi
3.immunoterapi.
Bagaimana pengobatan kanker ?Prinsip pengobatan kanker :
,, menghilangkan kanker !,,
Modalitas pengobatan kanker :◦Tunggal : bedah, radiasi,
kemoterapi, hormon , bioterapi dll.◦Kombinasi : Bedah + kemoterapi;
Radiasi + kemoterapi; Bedah + radiasi
◦Segala cara ! Asal aman & rasional.
Apakah kemoterapi ?Kemoterapi = Pengobatan
kanker dengan zat atau obat berkhasiat membunuh sel kanker.
Obat disebut sitostatika=penghambat kerja sel yang sedang tumbuh.
Obat diberikan secara sistemik (ke seluruh sistem tubuh)
Kemoterapi + Terapi lain
Kemoterapi Adjuvantdiberikan sesudah operasi
Kemoterapi Neo adjuvantdiberikan sebelum operasi
Kemoterapi Paliatifmengurangi besar tumor yang menyebabkan nyeri atau sulit bernafas
Karena keterbatasan manfaat kemoterapi dikombinasi dengan pengobatan lain untuk mengambil manfaat maasing-masing :
Siklus sel
PILAHAN OBAT ANTIKANKERGOLONGAN SUB
GOLONGAN OBAT
Mustar Nitrogen
Mekloretamin Siklofosfamid Melfalan Mustar urasil
Derivat Etilenamin
Trietilenmelamin (TEM) Trietilentriofosformelamid (tio-TEPA)
Alkil Sulfonat Busulfan
I. Alkilator
Nitrosourea Karmustin (BCNU) Lomustin (CCNU) Semujstin (metal CCNU)
Analog Pirimidin 5-fluorourasil Sitarabin 6-Azauridin Floksuridin (FUDR)
Analog Purin 6-Merkaptopurin 6-Tioguanid (T6)
II. Anti Metabolit
Antagonis Folat Metotreksat Alkaloid Vinka Vinblastin (VLB)
Vinkristin (VCR) Antibiotik Daktinomisin
Mitomisin Antrasiklin: Daunorubisin Doksorubisin Mitramisin Bleomisin
III. Produk Alamiah
Enzim L-asparaginase
PILAHAN OBAT ANTIKANKER…GOLONGAN SUB
GOLONGAN OBAT
Hormon adreno-kortikosteroid
Prednison
Progestin Hidroksiprogesteron kaproat Hidroksiprogesteron asetat Magestreol asetat
Estrogen Dietilstilbestrol Etinil estradiol
IV. Hormon
Androgen Testosteron propionate Fluoksimesteron
Fosfor Natrium fosfat (P32) V. Isotop Radioaktif Iodium Natrium Iodida (I131) Substitusi urea Hidroksi urea VI. Lain-lain Derivat metilhidrazin
Prokarbazin
Contoh Sitostatika Fase spesifik
TARGETED THERAPY(Biologik-Terapi)
Transtuzumab (Herceptin)Rituximab (Mabthera)Imatinib (Gleevec)
Bevacizumab (Avastin)Cetuximab (Erbitux)
Gemtuzumab (Mylotarg)Erlotinib (Tarseva)
Nexafar (Sorafenib)
Kanker PayudaraLimfoma Nonhodgkin
Lekemia Granulositik Kronik,Gatrointestinal Stomal (GIST)Kanker KolonrektumKolon metastasis,
Kanker Kepala Leher ( KNF)AML (CD33)Kanker Paru,Kanker Kapala&Leher (KNF)
HCC, RCC
Jadwal –jumlah siklus- dosis dan Hasil Kemoterapi.
Penggunaan obat-obat kemoterapi :Kumpulan obat-obat sitostatika
disebut regimen kemoterapi.Regimen tunggal :
◦ Digunakan zaman dulu (sampai sekarang)◦ Khasiat kurang dibanding kombinasi◦ Efek samping ringan
Regimen kombinasi : ◦ Untuk meningkatkan khasiat◦ Mengurangi efek samping
Kombinasi KemoterapiSeleksi Obat pada regimen kombinasi
1. Masing-masing obat mempunyai aktivitas sebagai anti tumor pada single agent.
2. Masing-masing obat mempunyai mekanisme yang berbeda untuk mendapatkan efek additive atau synergistic pada tumor.
3. Mempunyai dosis toksisitas yang berbeda untuk mendapatkan efek terapeutik yang maksimal
4. Masing-masing obat harus digunakan pada dosis maksimal dan schedule yang tepat
5. Harus diberikan pada interval yang konsisten, untuk memberi waktu sel recovery
6. Masing-masing obat mempunyai pola resistensi yang berbeda untuk meminimalkan cross resistance
ONCOLOGYPrinciples of chemotherapy
INCREASED EFFICACY
Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistance
ACTIVITY SAFETY
Aim of combination therapy
RegimenRegimen kemoterapi biasanya
dibuat dengan singkatan berdasarkan nama obat, kadang-kadang berdasarkan nama penemunya.
Regimen memuat jenis obat beserta dosis, waktu pemberian, jumlah siklus, jarak antar siklus
Contoh regimen kemoterapi:CHOP : digunakan pada limfoma
non HodgkinMACOP-B : untuk limfoma non
HodgkinFAC : pada kanker payudaraFUFA : pada kanker usus.Chlorambucil : pada kronik
limfositik leukemia
Contoh Regimen Kemoterapi
CAP(Cyclophosphamide,Doxorubicin <Adriamycin>, Cisplatin)Indikasi : Ca. Ovarium
Dosis :
Doxorubicin 50 mg/m2 IV pada hari 1
Cisplatin 50 mg/m2 IV pada hari 1
Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV pada hari 1
Siklus setiap 21 hari selama 6 kali
DosisSebagian besar berdasarkan luas
permukaan tubuh (Body Surface Area)
Beberapa berdasarkan dosis tetap, BB, AUC, umur.
BSA : TB(cm)xBB(kg)3600
Dosis berdasarkan AUC =Target AUC x ( GFR + 25 )
Pemilihan regimen .Perlu dipilih regimen paling tepat
untuk memusnahkan kanker yang specifik.
Disebut regimen lini pertama/FIRST LINE KEMOTERAPI
Kadangkala disebut DRUG of CHOICE/obat terpilih.
Proses ini memerlukan penelitian uji klinik yang cermat dan diperlukan sampel yang banyak.
Cara pemberian kemoterapi.
Rute :◦ Umumnya diberikan melalui pembuluh darah vena.
Lain2 , oral , dibawah kulit (subcutan), dan intratekal. Waktu :
◦ Siklus 1minggu, 2minggu,3 minggu dan 4minggu◦ Jumlah siklus 4-6 siklus.
Dimana ◦ One day care /rawat singkat◦ Rumah sakit /rawat inap.◦ Hospice
Pelaksanaan kemoterapi.1. Pertama kali kemoterapi harus diawasi, sampai semua
obat selesai tanpa ada efek samping cepat.
2. Lihat protokol, pakai alat pengaman, wanita hamil dilarang, siapkan alat yang diperlukan termasuk emergensi bag.
3. Awasi extravasasi dan atasi bila ada
4. Awasi reaksi anfilaksis, allergi
Kenapa siklus ? tidak sekaligus ?
Siklus 1 2 3 4 5 6 7
Tumor mengecil
Sel normal
Siklus panjang, Tumor membesar
Siklus kemoterapi
Akibat kemoterapi :Ringan - berat , tergantung dosis
dan regimenKarena diberikan sistemik, semua
sel sedang tumbuh terkena .Sel kanker lebih banyak terkena
akibatnyaSel sistem tubuh terkena (seperti
dalam gambar):
ONCOLOGYPrinciples of chemotherapy
Mucositis
Nausea/vomitingDiarrheaCystitisSterilityMyalgiaNeuropathy
Alopecia
Pulmonary fibrosis
Cardiotoxicity
Local reaction
Renal failure
Myelosuppression
Phlebitis
Side effects of chemotherapy
Efek samping kemoterapi.
1. Cepat (acut)
2. Segera (subacut)
3. Lambat(chronic)
4. Sangat Lambat(late effect)
Onset dari efek samping kemoterapi bervariasi :
Immediate : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa jam sampai beberapa hari setelah kemoterapi.
Contoh : Nausea/Vomiting, local tissue necrosis, Phlebitis, Hyperuricemia, Skin rash, anaphylaxis, demam&menggigil (bleomycin), hypotension (etoposide), hypertension (Procarbazine).
Early : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa hari sampai beberapa minggu setelah kemoterapi.
Contoh : Leukopenia, Thrombocytopenia, Alopecia, Stomatitis, Diarrhea, Hypercalcemia (esterogen), Hypomagnesemia (cisplatin), DIC (asparaginase), Hyperglycemia (corticosterid), ototoxicity (cisplatin), Conjungtivitis (Methotrexate, Ara-C)
Delayed : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa minggu sampai beberapa bulan setelah kemoterapi.
Contoh :
Anemia, Aspermia, Hepatocellular damage, Hyperpigmentation, pulmonary fibrosis.
Peripheral neuropathy (vincristine), Cardiac necrosis (cyclophosphamide), Cholestatic jaundice (6-MP)
Late : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa bulan sampai beberapa tahun setelah kemoterapi.
Contoh :
Sterility, Premature menopause, Acute leukemia, Lymphoma, solid tumor.
Hepatic cirrhosis (Mtx.), Osteoporosis (Corticosteroid), Cataracts(busulfan)
Neurological Side-effect :
Vincristine : Peripheral neuropathy, seizure, nerve paresis
Vinblastine : Peripheral neuropathy, seizure, nerve paresis
Cisplatin : Tinnitus, deafness, peripheral neuropathy
Asparaginase : Lethargy, confusion
Cyclophosphamide : drowsiness, lethargy
Methotrexate : Fits, encephalopathy
Taxan
Pulmonary Toxicity :Bleomycin
Fatal toxicity 1-2 %.
Risk Factor : Age > 70, concomitant radiotherapy, concurrent cyclophosphamide, previous exposure to Bleomycin.
S/S : Dry cough, Dyspnea, tachypnea, fever, Cyanosis.
Outcome : with minimal changes, may recover if drug discontinue
Death occurs if hypoxemia present.
Mitomycin C
Incidence 2.8-12%
Risk Factor : Previously mitomycin therapy.
S/S : Progressive dyspnea, nonproductive cough, chest pain
Outcome : 40% die of progressive pulmonary insufficiency. 60% recover after stopping mitomycin.
Nephro Toxicity :
Methotrexate : Monitor serum level untuk menentukan leucovorin rescue. Dosis jika Creatinine Clearance < 60 ml/min
Cyclophosphamide : Creatinine clearance < 25 ml/min dosis 50%
Cisplatin : Creatinine clearance < 50 ml/min dosis 50%
Carboplatin : CrCl 41-49 ml/min : dosis 250 mg/m2
CrCl 16-40 ml/min : dosis 200 mg /m2
CrCl < 15 ml/min : sebaiknya tidak diberikan
Bleomycin : CrCl < 25 ml/min dosis 50% - 75%
Etoposide : CrCl < 20 ml/min diberikan 75% dari dosis standar
Hepatotoxicity :
Manifestasi Hepatotoksik :
Me enzym liver : asparaginase, carmustine, cytarabine, dacarbazine, mercaptopurine, methotrexate, mitomycin.
Jaundice : Azathioprine, Busulfan, Mercaptopurine
Hepatic Fibrosis : Azathioprine, Cyclophosphamide
Necrosis Hepar : Asparaginase, azathioprine, Cyclophosphamide, Methotrexate.
Bilirubin > 5 hentikan penggunaan : 5-Fu, Cyclophosphamide, Methotrexate, daunorubicin, adriamycin, vinblastine, vincristine.
SGOT >180 : Cyclophosphamide, Methotrexate 75% dosis, Daunorubicin 50% dosis, Doxorubicin 25% dosis, Vincristine dan vinblastine hentikan penggunaannya.
Nausea dan VomitingNausea dan vomiting adalah efek samping yang banyak terjadi pada kemoterapi. Dapat diminimalkan dengan penanganan yang tepat.
Selain efek samping kemoterapi N/V pada pasien kanker disebabkan oleh : Hypercalcemia, bowel obstruction, liver metastasis, hypomagnesemia, radiasi.
Untuk memilih regimen antiemetik yang tepat :
- Penyebab N/V
- Regimen kemoterapi
- Kondisi pasien
Antiemetik untuk sitostatik yang potensial menyebabkan emesis harus diberikan secara profilaksis.
Emetogenic Potential Chemotx
CisplatinDacarbazineDaunorubicinDoxorubicin
(moderate to high dose)
Cyclophosphamide (high dose)
Mitomycin-CDoxorubicin (low
dose)CyatarabineMethotrexate (high
dose)CarboplatinMitoxantrone Ifosfamide
High Emetogenic Moderate Emetogenic
Kardiotoksisitas. Pada antracyclin paling sering,
obat lain juga bisa al.cisplatin, Cyclophosphamide,dll
Akut : aritmia, perubahan EKG Kronik : kardiomiopati Late : CHF
dermatotoxicityVesikan: vincristin, antracyclinHandfoot syndrome: 5 FU,
XellodaRash :BCNU,Gemzar,procarbazin
ePhotosensitive :DTIC,mitomycinKuku berubah:cyclof, doxo,FUHiperpigmentasi: doxo,5FU,
Gastrointestinal
Mucositis: doxorubicine,mtx, bleomycin,5 FU
Diare:5-fu, Cpt 11, mtx.,ara-c. Konstipasi: kadang kala bukan
diare tetapi konstipasi
Mucositis :Senyawa chemotherapy yang sering menyebabkan mucositis :
Methotrexate : efek pada infus yang lama, penurunan fungsi ginjal , dan radiasi.
5-Fu : efek pada dosis tinggi, frekwensi, arterial infusion.
Actinomycin-D : sangat sering menyebabkan mucositis terutama jika bersamaan dengan radiasi.
Doxorubicin : efek pada liver disease, dan radiasi
Bleomycin : mucositis hebat + ulcerative
Mielosupresi
Hampir semua senyawa sitotoksik bersifat mielosupresif.
Titik nadir hari ke 8-16.
Leukopenia/Neutropenia : Risiko tinggi infeksi
Anemia : Fatique, lemas, oksigen
Trombisitopenia : Risiko tinggi perdarahan
Infeksi pada pasien kanker :Aggressive chemotherapy terutama pada kasus – kasus
hematology cancer menyebabkan neutropenia.Komponen sel darah putih (WBC) terutama Neutrophil
jumlahnya berkurang.Pada Absolute Neutrophil Count (ANC ) < 0.5 x 109/L
pasien berresiko tinggi terkena infeksi.Pada beberapa penelitian menunjukkan infeksi adalah
penyebab kematian pada sebagian besar kasus ALL dan sebagian dari kasus Lymphoma.
Empirical therapy antibiotik dapat mengurangi resiko tersebut.
Demam (Febrile)
Demam dapat disebabkan oleh obat chemotherapy, blood transfusion, Infeksi, atau sel kanker (pada leukemia).
Pada umumnya yang sering terjadi dan berbahaya adalah Infeksi.
Senyawa chemotherapy yang menyebabkan demam :
Doxorubicin, L-Asparaginase, Azathioprine, Bleomycin, Cyclophosphamide, Ara-C, Dacarbazine, Dactinomycin, 6-MP, Methotrexate, Vincristine, Vinblastine.
Jika suhu tubuh >38.5oC dan jumlah neutrophil dibawah 1000, empirik AB harus dilakukan.
Infeksi dapat disebabkan oleh bakteri gram positif dan gram negatif.