Download - Aspek Farmakologi Obat Antihipertensi
BAGIAN FARMAKOLOGI DAN TERAPI
UNIVERSITAS ISLAM SUMATERA UTARA
2012
ASPEK FARMAKOLOGI OBAT ANTIHIPERTENSI
PENGATURAN TEKANAN DARAH
BP = CO x PVR
ORGAN YANG BERPERAN :- JANTUNG
- PEMBULUH DARAH- GINJAL
REFLEKS BARORESEPTORRENIN ANGIOTENSINENDOTEL VASKULER
TUJUAN DAN STRATEGI PENGOBATAN
MENURUNKAN MORTALITAS DAN MORBIDITAS KARDIOVASKULER
• TERAPI NON FARMAKOLOGIS• TERAPI FARMAKOLOGIS
OBAT ANTI HIPERTENSI
1. DIURETIK2. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYM INHIBITOR 3. ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER4. PENGHAMBAT ADRENERGIK5. VASODILATOR6. CALCIUM ANTAGONIS
Faktor sosial ekonomiProfil faktor resiko kardiovaskularAda tidaknya kerusakan organ targetAda tidaknya penyakit penyertaVariasi individu (respon thd obat)Kemungkinan interaksi obat
Pemilihan obat tergantung pada:
DIURETIK
Diuretik menghasilkan peningkatan aliran urin (diuresis) dengan menghambat reabsorpsi natrium dan air dari tubulus ginjal.
Kebanyakan reabsorpsi natrium dan air terjadi di sepanjang segmen-segmen tubulus ginjal (proksimal, ansa Henle (ansa desending dan ansa asending), dan distal, Diuretik dapat mempengaruhi satu atau lebih segmen tubulus ginjal
DIURETIK
Diuretik menurunkan tekanan darah dengan menurunkan volume darah dan COP
Diuretik efektif menurunkan tekanan darah sampai 10-15 mmHgPada hipertensi yang lebih berat, digunakan kombinasi
diuretik dengan vasodilator dan simpatoplegik untuk mengontrol kecendrungan retensi natrium
Dapat dikombinasikan dengan obat antihipertensi lainnya ok dapat meningkatkan aktivitas dan mengurangi efek retensi cairan obat antihipertensi lainnya
Diuretik yang digunakan sebagi obat anti hipertensi adalah: Golongan Thiazide, Loop Diuretik, Diuretik Hemat Kalium
Diuretik
Farmakodinamik menghambat reabsorpsi NaCl di tubulus convulated distal dengan memblok Na+ dan Cl+ transpotter sehingga ekskresi Na+ dan Cl+ ↑
Hidroklorotiazid prototypeFarmakokinetika : - Diberikan per oral - Waktu paruh yg berbeda pada masing golongan t ½ HCT : 10-12 jam
- ES: ketidakseimbangan elektrolit (hipokalemi, hipomagnesemia, hiperkalsemia, hipokloremia, hiperuresemia, hiperglikemia, kolesterol , lipoprotein , TG - IO: digoksin keracunan digitalis, me kerja litium - Kontraindikasi: gagal ginjal
Golongan Thiazide
Bekerja di ansa henle asenden bagian epitel tebal dengan cara menghambat kotransport Na+ , K+ , Cl- dan menghambat resorpsi air dan elektrolit
Jarang digunakan sebagi antihipertensi kecuali pada ggn fungsi ginjal atau gagal jantung
Farmakokinetik : - Cepat diabsorpsi - T1/2 pendek : 4-6 jam
- Efek Samping: ketidakseimbangan elektrolit, hipotensi orthostatik - Contoh: asam etakrinat (Edecrin), furosemide (Lasix), Bumetanid (Bumex
Loop Diuretics
Mengurangi atau menghambat pertukaran Na-K pada tubuli distal dengan mengurangi permeabilitas membran
Diuresis ringan efek hilangnya ion-ion NaBiasanya digunakan bersama tiazid untuk
mengurangi ESES: hiperkalemiaCth :Amilorid, Triamteren, Spironolakton
(Antagonis aldosteron)
14
DIURETIK HEMAT KALIUM
ACE INHIBITOR
PENGHAMBAT ADRENERGIK
β BLOKER
Berbagai mekanisme kerja β bloker sebagai antihipertensi :
1. Dihubungkan dengan reseptor β1
2. Penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas sehingga menurunkan CO
3. Hambatan sekresi renin → penurunan sekresi angiotensinogen II
4. Mempengaruhi sistem saraf simpatis
Mekanisme kerja:
Efektivitas antihipertensi berbagai β bloker
tidak berbeda satu dgn yg lainya, ada atau
tidaknya kardioselektifitas, aktivitas
simpatomometik (ISA), ataupun aktivitas
stabilisasi membran
Pemilihan obat ini tergantung pada kondisi
patologik pasien
Penggunaan klinis β bloker
α BLOKER
Hanya α 1bloker yang efektif digunakan
sebagai antihipertensi
Hambatan pada reseptor α 1 vasodilatasi di
arteriol dan venula resistensi perifer me,
COP
Efek positif terhadap lipid profile
LDL,trigliserida , HDL ↑ dan mengurangi
resistensi insulin
Contoh: Prazosin, Terazosin dan Doxazosin
Mekanisme antihipertensi
Diabsorpsi dengan baik pada pemberian peroral
Metabolisme di hati
Berbeda dalam hal waktu paruh: Prazosin 2-3 jam, Terazosin
12 jam, Doxazosin 20-22 jam
Konsentrasi plasma meningkat pada pasien gagal jantung
kongestif, karena penurunan metabolisme lintas pertama.
ES : Hipotensi postural pusing, palpitasi, sakit kepala, dan
lesu.
Terapi hendaknya diawali dengan dosis rendah dan diberikan
sebelum tidur mencegah hipotensi postural dan sinkope. Dan
peningkatan dosis harus dilakukan dengan hati-hati
25
Farmakokinetika
ADRENOLITIK SENTRAL
Dengan menurunkan simpatis outflow di
susunan saraf pusat dan mempertahankan
kontrol baroreseptor
Paling sering digunakan adalah Metildopa
dan Klonidin
Mekanisme kerja
Mekanisme kerja: Menggantikan kedudukan
DOPA dalam sintesis katekolamin
Efek antihipertensinya disebabkan oleh
karena stimulasi reseptor α2 di sentral
Menurunkan resistensi vaskular tanpa
banyak mempengaruhi frekwensi dan curah
jantung
METILDOPA
PHENYLALANINE
TYROSINE
DOPA
DOPAMINE
NORADRENALINE
ADRENALINE
TYROSINE
METHYLDOPA
METHYLDOPAMINE
METHYLNORADRENALINE
METHYLDOPA
PENGHAMBAT SINTESA NA
Absorpsi melalui saluran cernaMengalami metabolisme lintas pertama yang
ekstensif bioavailabilitasnya menjadi rendah rata-rata 25%
Sekitar 2/3 obat yang dapat mencapai sirkulasi sistemik dibersihkan oleh ginjal.
t1/2 eleminasi terminal sekitar 2 jam.
Bisa memasuki otak melalui molekul aktif pembawa asam-asam amino aromatik
30
Farmakokinetika Metildopa
Dosis terapi lazim 1-2gr/hari dengan dosis terbagi dapat menurunkan TD secara memuaskan. Pada banyak pasien dosis sekali sehari cukup efektif
Peningkatan dosis tidak memperbesar efek
Dosis oral menghasilkan efek antihipertensi maksimal dalam 4-6jam, dan dapat bertahan sampai 24 jam tergantung pada akumulasi metabolit metilnorepineprin α.
31
Dosis Metildopa
Sedasi pada awal pengobatan.Pada terapi jangka panjang : kelelahan mental
persisten dan hambatan konsentrasi.Mimpi burukDepresi mentalVertigo Munculnya tanda-tanda ekstrapiramidalLaktasi baik pada wanita juga priaPerkembangan test Coombs positif.Efek samping menghilang dengan penghentian obat.
32
Toksisitas Metildopa
Mekanisme kerja: terutama bekerja pada
reseptor α2
di sentral dengan
menurunkan
simpatis outflow
Efek antihipertensi terjadi oleh karena pe
resistensi perifer dan curah jantung
Pe tonus simpatis menyebabkan penurunan
kontraktilitas miokard dan frekuensi jantung
KLONIDIN
Diabsorpsi cepat secara oral,bioavailabilitasnya mencapai 95%
t1/2 6-13 jam½ dari obat dieleminasi dalam bentuk tidak berubah di
dalam urine.Larut dalam lemak dapat memasuki otak dengan
cepat.Dosis terapetik 0,2-1,2 mg/hari 2x sehariES: Mulut kering, sedasi, pusingPenghentian terapi setelah penggunaan dlm jangka
waktu lama khususnya dengan dosis tinggi (>1 mg/hari) dapat menyebabkan krisis hipertensi penghentian dilakukan bertahap disertai pemberian obat pengganti. 34
Farmakokinetika dan dosis
Cara kerja : menyekat kemampuan vesikel transmiter aminergik untuk mengambil dan menyimpan amin-biogenik, dengan mempengaruhi Vesicular membrane associated transpotter (VMAT)
Efek terjadi diseluruh tubuh deplesi norepineprin,dopamin dan serotonin pada saraf pusat dan perifer.
Mudah memasuki otak dan mendeplesi penyimpanan amine serebral sedasi, depresi dan gejala parkinsonisme.
35
RESERPIN
Absorpsi, metabolisme dan klirensnya belum
diketahui dengan jelas.
Obat menghilang dari sirkulasi dengan
cepat, tetapi efeknya bertahan lebih lama
akibat inaktivasi iirreversibel pada pada
pembawa di granula penyimpanan
katekolamin
Dosis harian < 1mg (tepatnya 0,25mg)
Diberikan oral dengan dosis tunggal. 36
Farmakokinetika dan dosis reserpine
Pada dosis rendah menyebabkan sedikit
hipotensi postural
Pada dosis tinggi menyebabkan sedasi,
kelesuan, mimpi buruk dan depresi mental
yang parah kadang juga terjadi pada dosis
rendah.
Sering menyebabkan diare ringan dan kram
pada saluran cerna
Meningkatkan sekresi asam lambung.37
Toksisitas reserpine
Menghambat pelepasan norepineprin dari ujung saraf simpatis
Ketika Guanetidine telah memasuki saraf, terkonsentrasi pada vesikel-vesikel transmiter, tempatnya menggantikan NE.
Obat yang menyekat ambilan katekolamin akan menyekat efek Guanetidine.
38
GUANETHIDINE
Bioavailabilitasnya bervariasi 3-50%50% diklirens oleh ginjalRetensi obat pada ujung-ujung saraf dan ambilan
ke tempat lain menyebabkan volume distribusi sangat besar
T1/2 lima hariDengan dosis tetap setiap hari efek
simpatopleginya bertahap (efek maksimal dalam 1-2mgg)
Dosis bervariasi pada setiap individu.Diawali dengan dosis rendah 10mg/hari satu x
sehari.Seyogyanya dosis tidak ditingkatkan kurang dari 2
mgg
39
Farmakokinetika dan dosis Guanethidine
Hipotensi postural simptomatis
Hipotensi yang terjadi setelah olah raga khususnya bila diberikan dalam dosis tinggi.
Terapi yang tidak bijaksana dapat menyebabkan penurunan aliran darah ke jantung dan otak bahkan dapat menyebabkan syok.
Ejakulasi retrograd pada pria
Diare akibat peningkatan motilitas saluran cerna.
40
Toksisitas Guanethidine
VASODILATOR
Me ↑ sintesis NO di dalam endotelium Hydralazine(arteri dilatasi), Nitroprusside (arteri & Veno dilatasi)
Hiperpolarisasi membran otot polos melalui pembukaan potasium chanel Minoxidil, Diazoxide arteri dilatasi > venodilatsi
Mekanisme kerja
Absorpsi baik dan cepatMetabolisme oleh hatiMetabolisme dgn cara asetilasi dipengaruhi
genetik asetilator cepat BA rendah efek antihipertensi kecil
BA rendah (rata-rata25%)T1/2 : 2-4jam tapi efek vaskular lbh panjangDosis: 40-200mg/ hari
43
Farmakokinetika Hydralazine
Sakit kepala MualAnoreksiaPalpitasiBerkeringatFlushingPada pasien dengan penyakit jantung iskemia,
refleks takikardi dan stimulasi simpatis dapat menyebabkan angina atau aritmia iskemik
Dengan dosis 400mg/hari atau lebih sindroma artralgia, mialgia, ruam pada kulit, demam yang menyerupai SLE 44
Toksisitas Hidralazine
• Mekanisme kerja: membuka kanal K pada membran otot polos oleh MINOXIDIL SULFATE
• Akibatnya menstabilkan membran pada potensial istirahat menyebabkan sedikit mungkin kontraksi.
• Efek anti hipertensinya sangat kuat• Efektif pada pasien dengan gagal ginjal dan
hipertensi parah yang tidak memberi respon hidralazine dengan baik.
45
MINOXIDIL
• Diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna
• Dimetabolisme dengan cara konjugasi di hati
• Tidak terikat protein
• T1/2 rata-rata 4jam tapi efek antihipertensinya pada dosis tunggal bertahan lebih dari 24 jam.
• Hanya tersedia oral dengan dosis awal 5 atau 10 mg/hari dalam 2 dosis yang dapat ditingkatkan bertahap menjadi 40mg/hari
• Harus digunakan dalam kombinasi dengan penyakat β dan suatu diuretik loop.
46
FARMAKOKINETIKA MINOXIDIL
Merupakan vasodilator parenteral yang sangat kuat yang digunakan pada keadaan darurat.
Bekerja dengan cara melebarkan pembuluh darah arteri dan vena.
Menyebabkan penurunan tahanan vaskular perifer dan venous return
Efek diatas sebagai hasil aktivasi guanylyl cyclase baik dengan rilis NO atau dengan stimulasi langsung terhadap enzim.dengan hasil peningkatan cAMPintraseluler yang dapat merelaksasi otot polos vaskular.
47
NATRIUM NITROPUSSIDE
Nitroprusside merupakan besi kompleks, kelompok cyanide yang segera dimetabolisme dengan cara langsung diambil ke dalam eritrosit dengan pembebasan cyanide.
Selanjutnya cyanide dimetabolisme oleh enzim mitokondrial Rhodanase, dengan banruan donor sulfur, ke thiocyanate.
Thiocyanate didistribusikan ke dalam cairan ekstraseluler dan dieliminasi dengan lambat oleh ginjal.
48
Farmakokinetika, metabolisme dan dosis
Menurunkan TD secara cepat dan efeknya menghilang dalam 1-10menit setelah obat dihentikan.
Pemberian dengan cara infus IV.
Dosis mulai dari 0,5μg/kg/menit dan dapat dinaikan sampai 10μg/kg/menit.
Efikasi dan mula kerja cepat tekanan darah arteri harus dipantau terus-menerus.
49
Farmakokinetika, metabolisme dan dosis
Toksisitas paling serius akibat akumulasi cyanide asidosis metabolik, aritmia, hipotensi berlebihan kematian.
Dapat terjadi toksisitas setelah pemberian dosis rendah.
Pemberian profilaksis hydroxocobalamin dan natrium thiosulfate untuk mempercepat metabolisme cyanide membentuk cyanocobalamin yang tidak toksik.
Dapat terjadi akumulasi thiocyanate kelemahan, disorientasi, psikosis, spasme otot serta konvulsi.
50
Toksisitas
Vasodilator arteriol parenteral yang efektifMasa kerja relatif panjangDigunakan untuk kedaruratan hipertensiInjeksi diazoxide menyebabkan penurunan
tahanan vaskular sistemik dan tekanan darah rata-rata.
51
DIAZOXIDE
• Berikatan dengan albumin serum dan jaringan vaskular
• Tidak mengalami perubahan dalam metabolisme dan ekskresi
• T1/2: 24 jam• Menyebabkan retensi air dan garam• Digunakan untuk pengobatan hipoglikemia
pada insulinoma• Dosis: 300mg
52
FARMAKOKINETIKA
Hipotensi StrokeInfark miocardAngina Iskemia
53
EFEK SAMPING DIAZOXIDE
PENGHAMBAT KANAL KALSIUM
MEKANISME KERJA: menghambat aliran
masuk kalsium ke dalam sel-sel otot polos
arteri.
Menyebabkan dilatasi arteriol perifer
Efek: anti hipertensi, anti angina, anti
aritmia,
Co: VERAPAMIL
NIFEDIPIN55
PENGHAMBAT KANAL KALSIUM
Aktif secara oralEfek lintas pertama tinggiIkatan protein plasma tinggiMetabolisme ekstensif
56
Farmakokinetika Antagonis Kalsium
1. Otot polos: relaksasi otot polos vaskular,
bronkiolus, saluran cerna dan uterus.
2. Otot jantung: menurunkan kontraktilitas
3. Menyekat pelepasan insulin pada manusia
4. Mengurangi morbiditas yang menyertai
perdarahan subarakhnoid.
57
Farmakodinamika Antagonis Kalsium
Perluasan langsung dari efek teraupetiknyaDepresi jantung seriusHenti jantungBradikardiaPenyakatan atrioventrikulerGagal jantung kongestif
58
Efek samping Antagonis Kalsium
TERIMA KASIH