Dr. F. Y. Widodo, M. Kes

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA

SURABAYA

D A R A H

Buku Teks

PENDAHULUAN

• TERDIRI DARI CAIRAN (PLASMA) & ELEMEN PADAT (ERITROSIT, LEKOSIT & PLATELET).

• BILA MEMBEKU (KOAGULASI) TINGGAL CAIRAN (SERUM).

• FUNGSI DARAH: 1. RESPIRASI. 2. NUTRISI. 3. EKSKRESI. 4. BUFFER. 5. REGULASI KESEIMBANGAN CAIRAN 6. REGULASI SUHU TUBUH 7. ANTIBODI 8. TRANSPORT HORMON

9. TRANSPORT METABOLIT 10. KOAGULASI

Scheme of differentiation of red blood cells and other blood cells from the hematopoietic stem cell. This scheme showing sites of action of:• interleukins (IL-7, IL-3, and IL-5), • stemcell factor (SCF), • thrombopoietin (TPO), • FLT-3 ligand (a growth factor), • granulocyte-macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF), • erythropoietin (EPO), • monocyte colonystimulating• factor (M-CSF),• granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF).

ERITROSIT DAN LEKOSIT

ERITROSIT • Fungsi: memasukkan O2 ke jaringan dan membuang CO2

• Energi diperoleh dari glikolisis ATP

• Life span: 120 hari

hemolytic anemia < 120 hari

• Produksi: sumsum tulang dirangsang oleh hormon erythropoietin (dibuat di ginjal)

• Jumlah (RBC count): 4.7 – 6.1 x 106 mcL

• Retikulosit (memiliki organel) eritrosit (tdk punya organel)

• Terdapat reaksi-reaksi & enzim-enzim yang melindungi eritrosit dari stres oksidasi (OXIDATIVE STRESS)

Reaksi yang berhubungan dengan stres oksidatif dalam sel darah dan berbagai jaringan

1. Production of superoxide O2 + e–--O2-

(by-product of various reactions)2. NADPH oxidase 2 O2 + NADPH-- 2O2

- + NADP + H+

3. Superoxide dismutase O2- + O2

- + 2 H+-- H2O2 + O2

4. Catalase H2O2 --2 H2O + O2

5. Myeloperoxidase H2O2 + X– + H+--HOX + H2O (X– = Cl–, Br–, SCN–)6. Glutathione peroxidase (Se-dependent) 2 GSH + R-O-OH--GSSG + H2O + ROH7. Fenton reaction Fe2+ + H2O2--Fe3+ + OH’ + OH–

8. Iron-catalyzed Haber–Weiss reaction O2- + H2O2--O2 + OH’ + OH–

9. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) G6P + NADP--6 Phosphogluconate + NADPH + H+

10. Glutathione reductase G-S-S-G + NADPH + H+--2 GSH + NADP

METHEMOGLOBIN• Hb yang dioksidasi oleh superoksida tdk bisa berfungsi

dalam transport oksigen

Hb – Fe3+ + Cyt b5 red Hb – Fe2+ + Cyt b5 ox

• Penyebab:

– Inheritan (bawaan): defisiensi methemoglobin reductase

– Didapat: sulfonamida, anilin

• Tx: - methylene blue

- vitamin C

Golongan Darah ABO• 1900: Landsteiner inkompatibilitas transfusi

• Membran sel darah merah mengandung komponen (antigen) A, B, AB dan O

• Plasma darah tipe A mengandung antibodi anti-B akan menggumpalkan (aglutinasi) darah tipe B atau AB.

• Plasma darah tipe B mengandung antibodi anti-A akan menggumpalkan (aglutinasi) darah tipe A atau AB.

• Tipe AB tidak memiliki antibodi A&B (universal recipient)

• Tipe O tidak memiliki antigen A & B (universal donor)

• Golongan darah lain:

Rhesus (Rh) : Rh+ dan Rh- (Orang Asia kebanyakan Rh+)

MN, dll.

Coombs test

G-6-PD Deficiency G-6-P + NADP 6-fosfoglukonat + NADPH + H+

(Pentose phosphate pathway)

NADPH mereduksi GSSG GSH

GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP

• Defisiensi enzim karena mutasi DNA alur terganggu eritrosit menjadi rentan terhadap kerusakan oksidasi

• Efek ANEMIA HEMOLITIK

Glukosa-6-fosfat dehidrogenase

Glutation reduktase

Mutation in the gene for G6PD

Decreased activity of G6PD

Decreased level of NADPH

Decreased regeneration of GSH from GSSg byGlutathione reductase (which uses NADPH)

Oxydation, due to desreased levels of GSH andincreased levels of intracellular oxidants (eq. O2

-), of SH groups of Hb (Forming Heinz bodies), and ofmembrane proteins, altering membrane structure

And increasing susceptibility to ingestionby macrophages (peroxidative damage to lipids in

The membrane also possible)

Hemolysis

• Harus menghindari:– Kacang (broad beans = Vicia faba)

– Obat: Primaquine

Sulfonamide

– Bahan kimia: naphthalene

G-6-PD Deficiency

Oksidasi gugus SHprotein eritrosit

Peroksidasi lipidmembran eritrosit

MembranEritrosit

lisis

Endapan protein dalamEritrosit

(HEINZ BODIES)

Anemia Hemolitik

INTRINSIC EXTRINSIC

Mutation affecting HypersplenismMembrane proteins

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Antibodies (various)

Enzymopathies Hemolysins (eg. bacterial)

Abnormal hemoglobin Snakes venom (somes)

Parasites (eg. Plasmodia)

Faktor-faktor penyebab anemia Hemolitik, baik yang merusak membran atau merusak sel bagian dalam

Sel Darah PutihFungsi :

• Inflamasi Akut : neutrofil Kronik: limfosit

• Sistem imun tubuh Cell mediated: T - cell Humoral : B – cell

Leukemia: – Keganasan jaringan pembentuk sel darah– Dapat terjadi pada sel prekursor semua kelas sel lekosit.– Yg paling sering:

Acute & Chronic Myelocytic Leukemia (AML & CML), pada prekursor neutrofil

Acute & Chronic Lymphocytic Leukemia (ALL & CLL)

– Tx: kemoterapi kombinasi

Some Important Enzymes and Proteins of Neutrophils1

Enzyme or Protein Reaction Catalyzed or Function Comment

Myeloperoxidase (MPO) H2O2 + X– (halide) + H+--HOX + H2O (where X– = Cl–, HOX = Responsible for the green color of pus

hypochlorous acid) Genetic deficiency can cause recurrent infections

NADPH oxidase 2O2 + NADPH—2O2- + NADP + H+ Key component of the respiratoryburst

Deficient in chronic granulomatous disease

Lysozyme Hydrolyzes link between N-acetylmuramic acid and N-acetyl- Abundant in macrophages

D-glucosamine found in certain bacterial cell walls

Defensins Basic antibiotic peptides of 20–33 amino acids Apparently kill bacteria by causing membrane damage

Lactoferrin Iron-binding protein May inhibit growth of certain bacteria by binding iron and may be involved in regulation of proliferation of

myeloid cells

CD11a/CD18, Deficient in leukocyte adhesion

CD11b/CD18, Adhesion molecules (members of the integrin family) deficiency type I (OMIM 116920)

CD11c/CD182

Receptors for Fc Bind Fc fragments of IgG molecules Target antigen-antibody complexes

Fragments of IgGs, to myeloid and lymphoid cells,

eliciting phagocytosis and other responses

PLASMA

• TOTAL PROTEIN DALAM PLASMA: 7 – 7.5 g/dl.

• PROTEIN DALAM PLASMA SANGAT KOMPLEKS.

TEKANAN HIDROSTATIK INTRAVASKULER 20 – 25 mmHg > RUANG ANTAR JARINGAN.

UNTUK MENJAGA JANGAN SAMPAI TERLALU BANYAK CAIRAN MASUK KE RUANG EKSTRAVASKULER, TEKANAN HIDROSTATIK DILAWAN OLEH TEKANAN KOLOID OSMOTIK YANG DITIMBULKAN OLEH PROTEIN PLASMA.

BILA PROTEIN DALAM PLASMA MENURUN OEDEMA.

PROTEIN PLASMA DISINTESIS DALAM HATI (RERSERGOLGIMEMBRAN PALSMA) MASUK KE PLASMA

3.

• SEBAGIAN BESAR PROTEIN PLASMA ADALAH GLIKOPROTEIN (KEC. ALBUMIN).

• BEBERAPA PROTEIN PLASMA MENUNJUKKAN POLIMORFISME (MISALNYA GOLONGAN DARAH ABO).

• TIAP PROTEIN PLASMA MEMILIKI HALF LIFE YANG BERBEDA. ALBUMIN: 20 HARI, HAPTOGLOBIN: 5 HARI.

• HALF LIFE MENINGKAT PADA PENYAKIT CROHN’S DISEASE (REGIONAL ILEITIS) BA-NYAK PROTEIN (ALBUMIN) YANG TERBUANG LEWAT MUKOSA YANG MERADANG.

4.

• BEBERAPA PROTEIN PLASMA MENINGKAT PADA KEADAAN RADANG AKUT (acute phase proteins):

- C-REACTIVE PROTEIN (CRP) : bereaksi dg polisa- karida C pada pneumococci.- TRIPSIN.

- HAPTOGLOBIN.

- 1- ACID GLICOPROTEIN.

- FIBRINOGEN.STIMULATOR: - INTERLEUKIN 1 (IL-1) YANG DIPRODUKSI

OLEH SEL FAGOSIT MONONUKLEUS. -IL-6: BEKERJA PD LEVEL TRANSKRIPSI GEN. 5.

A L B U M I N• Protein utama dalam plasma (4.5 g/dl), 60% total

protein.• 40% dalam plasma, 60% dalam ruang ekstraseluler.• Produksi liver 12 g/hari, mula-mula disintesis sbg.

Preprotein. Produksi menurun pada penyakit-penyakit LIVER, GINJAL, MALNUTRISI, MAL-ABSORBSI.

• Kadar meningkat pada DEHIDRASI, SHOCK, HEMOKONSENTRASI.

• Pada penyakit liver ratio albumin : globulin turun.

FUNGSI ALBUMIN

• MEMPERTAHANKAN TEKANAN OSMOTIK PLASMA.

• PENGIKAT BERMACAM-MACAM LIGAN: FFA, hormon, bilirubin, triptofan, sulfonamid, penisilin-G, aspirin

• Preparat Albumin: shock hemorargik, combustio.

7

HAPTOGLOBIN• Glikoprotein Plasma berikatan dg hemoglobin melalui ikatan

kompleks non-kovalen (Hp-Hb).• 40 – 180 mg dari kapasitas ikatan Hb per dl.• 10 % Hb mengalami degradasi dilepas dalam sirkulasi

ekstrakorpuskuler. 90% sisanya (sel darah merah “tua”) degradasi lewat SISTEM HISTIOSITIK.

• BM Hp 1-1: 90.000 Hb-Hp: 155.000.• Ikatan Hb-Hp terlalu besar utk dpt lewat Glomero-lus Hp

melindungi Hb.• Tdd 3 bentuk: Hp 1-1, Hp 2-1, Hp 2-2.

Kadar Hp turun pada Anemia HemolitikWaktu paruh Hp: 5 hari.

Waktu paruh Kompleks Hb-Hp: 90 mnt dibawa ke Hepatosit

Hp meningkat pada keadaan radang.

9.

METABOLISME BESI• Komponen hemoprotein: hemoglobin, myoglobin, dan enzim golongan

sitokrom (cytochromes)

• Fe dalam tubuh berasal dari diet dan pemecahan HbFe diarbsorbsi dari diet dalam bentuk Fe2+

• Beberapa protein berperan pada metabolisme, transport, dan penyimpanan besi

Distribusi Fe: Pria Wanita .Transferrin 3 - 4 mg 3 - 4 mgHb dlm eritrosit 2500 mg 2500 mgDlm Mb & enzim2 300 mg 300 mgPenyimpanan 1000 mg 100-400 mgAbsorbsi 1 mg/hari 1 mg/hariEkskresi 1 mg/hari 1.5 - 2 mg/hari .

SIRKULASI BESI

SirkulasiBesi

Mechanisms of Iron Absorpsion

Fe3+

low pH ascorbic acid

Fe2+

Fe3+

Ferritin (Fe3+) Apoferritin

Fe2+

Fe2+

ferroxidase

Transferin (Fe3+)

Stomach

IntestinalMucosal

Cell

LIVER: Ferritin, Hemosiderin

Bone marrow (Hb)Muscle (MyoHb)Other tissue (Cyt & NHI)

Transferin (Fe3+)

Transferin (Fe3+)

Red blood cells(Heme iron) Blood Lost

Faktor-faktor yang mempengaruhiAbsorbsi besi

DIET

ERITHROCYTE

• Glikoprotein yg disintesis di liver.• Fungsi: transport Fe antar organ (2 mol Fe3+ per mol Tf). Fe Hb,

Mb, sitokrom.

• Fe bila tdk diikat Tf toksik mengkatalisis pembentukan “reactive oxygen species” melalui Reaksi FENTON

• Tf yang mengandung besi masuk sel dg Reseptor-Mediated Endocytosis.

• Dalam lisosom Fe mengalami disosiasi dg Tf krn pH yang asam.

• Tf yang telah melepas besi keluar sel lewat reseptor menangkap Fe yg baru, dst.

• Tf dalam plasma: 300 mg/dl dapt mengikat 300 ug besi per dl TIBC. Anemia kurang besi TIBC

• Besi : Hemokromatosis saturasi .

11.

TRANSFERRIN

Transferrin receptor 1 (TfR1) is present on the surface of almost all cells, especially erythroid precursors in the bone marrow. Transferrin binds to these receptors and is internalized by receptor-mediated endocytosis (similar to LDL receptors described in Chapter 25). The acidic pH inside the late endosome causes iron to dissociate from transferrin (Tf).

The dissociated iron leaves the endosome via DMT1 to enter the cytoplasm. Unlike the protein component of LDL, apoTf (Tf without iron bound to it) is not degraded within the endosome.

Instead, it remains associated with its receptor and returns to the plasma membrane. It can then dissociate from its receptor, re-enter plasma, and pick up more iron to be delivered to cells.

Transferrin Cycle

FERRITIN• Menyimpan besi. Tdd 23% besi + apoferritin. Besi

Ferritin.• Pengukuran paling baik utk mengetahui cadangan besi (dg

RIA).

HEMOSIDERIN Bagian dari degradasi Ferritin, namun masih mengandung Fe. Dideteksi secara histologi dg cat Prussian Blue.

HEPCIDIN Small peptide Menghambat absorbsi Fe dlm usus kecil Kadar meningkat bila simpanan Fe naik

14.

Iron Overload ConditionsPRIMARY HEMOCHROMATOSIS• Kelainan genetik ditandai dg kenaikan penyimpanan Fe dalam jaringan

kerusakan jaringan.• Penyebab: k absorbsi mukosa usus.• Organ yang kena: LiverCirrhosis Hepatis

Kulit PigmentasiPankreas Bronzed DM

Secondary Hemochromatosis• Anemia krn eritropoesis yg tdk efektif , misalnya pada thalassemia major

• Penyebab: transfusi darah berulang-ulang, terapi besi parenteral, kelebihan diet besi (Bantu siderosis)

Miscellaneous Conditions Associated with Iron Overload• Alcoholic liver disease; Nonalcoholic steatohepatitis; Hepatitis C infection

CERULOPLASMIN

• SUATU 2-GLOBULIN. KADAR: 30 mg/dl.• BERWARNA BIRU MENGANGKUT 90% Cu.• 1 MOLEKUL CERULOPLASMIN DPT

MENGIKAT 6 ATOM Cu.• 10% Cu DIANGKUT OLEH ALBUMIN, DG

IKATAN YANG TDK SEKUAT CERULO-PLASMIN FUNGSI TRANSPORT ALBUMIN LEBIH BAIK DP CERULOPLASMIN.

• FUNGSI Cu: KOFAKTOR METAL UTK SITO-KROM OKSIDASE, TIROSINASE, SUPER-OKSIDA DISMUTASE.

WILSON’S DISEASE(DEGENERASI HEPATOLENTIKULER)

• NORMAL: Cu BILE (CU + ApoCERULO-PLASMIN PLASMA CERULOPLASMIN).

• WILSON’S DISEASE: EKSKRESI KE DALAM EMPEDU (KRN LISOSOM TDK DPT EKSKRESI HASIL DEGRADASI CERULOPLASMIN KE DLM EMPEDU) Cu MENUMPUK DALAM LIVER MENGHAMBAT IKATAN Cu DNG ApoCERULOPLASMIN CERULOPLASMIN DALAM PLASMA

• Cu MENUMPUK DLM LIVER, OTAK, GINJAL, ERITROSIT KERUSAKAN ORGAN.

• KAYSER-FLERISCHER RING: LINGKARAN PIGMEN HIJAU KEEMASAN MELINGKARI KORNEA KRN PENUMPUKAN Cu PADA MEMBRAN DESCEMET.

• Dx: BIOPSI LIVER Cu > 250 ug/g BERAT KERING.

• Tx: DIET Cu D-PENICILLAMINE: MENGIKAT Cu

URINE

DEFISIENSI Cu

Bersamaan dengan salah satu tipe Anemia.

Sindroma MENKE:

- X-linked : Kegagalan absorbsi usus (normal 2-4 mg/hari)

- Fatal, “kinky hair”, rambut mudah patah.

Pertumbuhan , retardasi mental, aneurisma arteri.

- Cu & Ceruloplasmin plasma .

ANTITRIPSIN (

• = -Antiproteinase, komponen utama fraksi 1 plasma manusia.

• Disintesis dlm liver, Inhibitor Protease utama, menghambat tripsin, elastase, & protease lain membentuk kompleks .

• Sangat polimorfis: Genotipe utama: MM, fenotipe: PiM

• Def. 1-AT ditemui pada 5% penderita EMFISEMA (genotipe ZZ, fenotipe PiZ)

• Elastase aktif + 1-AT Elastase aktif (tidak terjadi proteolisis pada paru, tidak terjadi kerusakan jar.)

• Elastase aktif + 1-AT Elastase aktif Proteolisis paru kerusakan jaringan.

1-AT berikatan dg elastase pada gugus metionin. Pd perokok metionin teroksidasi metionin sulfoksida (in aktif) tdk bisa menetralisis protease.

• Tx: - 1-AT intra venous

- protein engineering mengganti residu metionin-358 yg

rusak dg gugus lain yg tdk bisa dioksidasi.

• Def. 1-AT juga cirrhosis hepatis.

IMUNOGLOBULIN PLASMA

• Komponen sistem imun: limfosit B & T.

• Sel B antibodi HUMORAL (sel plasma): Imunoglobulin

Sel T “cell mediated” : - graft rejection

- reaksi hipersensitif

- pertahanan thd kanker & virus

• Ig mengandung 2L (BM: 23.000) & 2H (53.000-75000) tetramer (L2H2) dg ikatan disulfida

STRUKTUR IMUNOGLOBULIN

Pentamer Monomer Dimer

• Tiap rantai dibagi beberapa domain (daerah)

CH/CL = Constant Region

VH/VL = Variable Region

• Ig berikatan dengan antigen yg spesifik pada terminal amino (VH/VL)

• Pemecahan Ig oleh Papain 2 Antigen Binding Fragmen (Fab) + 1 Crystal Fragmen (Fc)

• Daerah yg dipecah Papain antara CH1 & CH2 disebut Hinge Region

• Rantai ringan punya 2 tipe: K & (Kappa dan Lambda), sedangkan rantai berat punya 5 tipe, yaitu: IgG, IgA, IgM, IgD & IgE

• Bagian Variabel (VH & VL) sangat heterogen, tdk pernah ditemukan 2 orang yang identik pola urutan asam amino homolog berbeda (ada 3 pola) Hipervariable Region. Rantai L punya 3 Hipervariabel (pd Vl) & rantai H punya 4 (pd VH)

STRUKTUR IMUNOGLOBULIN

Imunoglobulin

• Bagian yg spesifik antigenik ialah VH & VL.

Setiap tipe Ig memiliki rantai ringan yg dpt dikombinasikan dg sebuah antigen spesifik rantai u mengakrifkan Ig M Melawan antigen yg sama

rantai mengaktifkan IgG Memiliki VH & VL yg sama

rantai mengaktifkan IgA IDIOTIPE

Kelas yg berbeda (ISOTIPE) ditentukan oleh daerah CH, serta bisa tidaknya Ag bergabung dg daerah VH.

• Kelainan Ig:

- Myeloma Multiple: tumor klonal sel Plasma yg memproduksi 1

macam Ig.

- Hypogamaglobulinemia: produksi 1 kelas (IgA/IgG) atau semua

kelas.

HEMOSTASIS

• Penghentian perdarahan akibat gangguan integritas pembuluh darah

• Meliputi:

1. Konstriksi pembuluh darah

2. Pembentukan sumbatan platelet

3. Pembentukan jala-jala fibrin

4. Disolusi (penghancuran) bekuan/gumpalan

• Tdp 2 jalur pembentukan gumpalan fibrin, jalur INTRINSIK dan EKSTRINSIK bekerja sama

XIIIa

JALUR INTRINSIK• Sd produksi faktor Xa• Dimulai pd fase kontak, dimana PreKalikrein, HMK, & Faktor XII

terekpos dg “negatively charged activating surface” (kolagen?)• Faktor XII diaktifkan oleh Kalikrein, & faktor XIIa PreKali-

krein Kalikrein• Faktor XIIa mengaktifkan Faktor XI Produksi Bradikinin

(vasodilator kuat) dari HMK• Faktor XIa mengaktifkan Faktor IX, suatu zymogen yg mengan-

dung Vit. K-Dependent -Karboksiglutamat (GLA)• Faktor X diaktifkan oleh IXa & VIIIa. Faktor VIII diaktifkan olej

Trombin, kmd di non-aktifkan pula oleh Trombin.• Gugus GLA pd faktor II, VII, IX dan X berfungsi mengikat Ca2+

• Fosfolipid yang berperan ialah “acidic (anionic) phospholipid”, yaitu fosfatidilserin & fosfatidil inositol yg berada pd bag. Dlm membran plasma platelet yang tdk aktif.

• PL + Ca2+ + VIIIa + IXa + X disebut Kompleks Tenase

JALUR EKSTRINSIK

• Mulai dari faktor Xa, yg diaktifkan oleh Faktor VIIa & Faktor Jaringan (dari plasenta, paru, otak)

JALUR BERSAMA• Aktivasi protrombin terjadi pd permukaan platelet yg tekah aktif, dan

memerlukan Kompleks Protrombinase (PL + Ca2+ + Va + Xa + Pro-trombin)

• Faktor V:

- Glikoprotein yg disintesis dlm liver, ginjal dan limpa

- Tdp dlm Platelet & plasma.

- Berfungsi sbg kofaktor.

- Saat aktif dg bantuan trombin terikat pd reseptor spesifik dari membran platelet

membentuk kompleks dg Xa & protrombin.

- Dpt dinonaktifkan oleh trombin.

Gambar skematika trombin

= Tempat aktivitas katalitik gugus serin pretrombin trombin setelah dipotong oleh faktor Xa

Protrombin juga dpt diaktifkan oleh Stafilokoagulase dg hanya merubah konformasi,tanpa memotongnya

Trombin Fibrinogen

Fibrin monomer

Fibrin polymer

XIII XIIIa

Cross –linkedfibrin polymer

FIBRINOGEN• Glikoprotein yg larut dlm plasma

• Mengandung 3 pasangan yg tdk sama (A, B, ) yg terikat secara kovalen dg ikatan disulfida. Rantai-rantai tsb disintesis di Liver.

FPA: Fibrinopeptida A

FPB: Fibrinopeptida B

Daerah terminal amino dari 6 rantai diikat oleh ikatan-ikatan disulfida secara berdekatan.

Sedangkan 6 terminal karboksi

menyebar.

• Bagian A dan B dari A dan B membentuk FPA dan FPB, yg bermuatan negatif.

• Muatan negatif FPA ditimbulkan oleh gugus Aspartat & Glutamat, sedangkan pada FPB ditimbulkan Tirosin O-sulfat.

• Muatan ini menimbulkan daya larut fibrinogen dlm plasma & mencegah agregasi dg adanya daya tolak elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.

• Pembentukan gumpalan fibrin diawali dg hidrolisis ikatan 4-Arg-Gly diantara fibri-nopeptida, serta daerah dari AB. Pelepasan fibrinopeptida akan menjadikan fibrinogen monomer fibrin dg stuktur sub-unit ()2.

• Setelah daerah fibrinopeptida terputus agregasi spontan gumpalan fibrin.

• Pembentukan polimer fibrin ini akan “menangkap” Platelet, Eritrosit & Komponen lain Trombi Putih/Merah.

• Disamping itu, trombin juga akan mengaktifkan faktor XIII berikatan kovalen dg molekul fibrin membentuk ikatan peptida diantara gugus karboksil- dari Glutamin, dan gugus amino- dari lisin gumpalan fibrin yg stabil.

• Pada hemostasis yg normal, konsentrasi trombin harus dikontrol, dg cara:

1. Mekanisme umpan balik Aktivasi/Inhibisi

2. Antitrombin III

ANTITROMBIN III• Meliputi 75% aktivitas antitrombin, sisanya oleh 2-Makroglobulin, Heparin

kofaktor II & Antitripsin.• Dpt menghambat faktor IX, X, XI dan XII.• Aktivitas dpt di oleh Heparin berikatan pd tempat ikatan kationik spesifik

trombin perubahan konformasi.• Heparin dlm dosis rendah “menyelimuti” endotel pembuluh darah aktifitas

jalur intrinsik• Efek antikoagulan Heparin dpt dihambat oleh Protamin menghambat ikatan

Heparin dg Antitrombin III

• COUMARIN (DICOUMAROL): Menghambat karboksilasi gugus Glu Gla (Glutamat -Karboksilglutamat)

pd terminal amino faktor II, VII, IX, X. Faktor-faktor ini memerlukan Ca yg terikat pd Gla agar bisa aktif.

Bekerja dg cara menghambat reduksi derivat Quinon dari Vit. K Hidroquinon (aktif). Vit. K diperlukan utk karboksilasi Glu Gla. Pemberian Vit. K dpt menyebabkan karboksilasi Glu Gla terus berjalan.

Hemophillia• Defisiensi faktor VIII Hemofilia A (X – linked)

• Defisiensi faktor IX Hemofilia B

• Dx: Analisis DNA prenatal (sample: villus chorion)

• Tx: - Faktor VIII donor (cryopresipitasi) sd 5000 orang

- Teknologi DNA Rekombinan.

Disolusi gumpalan fibrin• Dilakukan oleh Plasmin yg dlm sirkulasi berbentuk Plasminogen. Plasmin adalah

suatu protease serin. Plasmin menjadi inaktif dg adanya 2-Antiplasmin.

• Plasminogen berikatan dg fibrinogen & fibrin, menjadi satu dlm gumpalan yg terbentuk, shg tdk dpt bereaksi dg 2-Antiplasmin.

• Plasmin diaktifkan oleh Aktivator Plasminogen Jaringan (Tissue Plasminogen Activator = TPA), dg cara memutus ikatan Arg-Val

Aktivator

Plasminogen PLASMINOGEN

NH3+ -Arg Val COO- = Gugus Serin (active site)

S S

PLASMIN

NH3+ Arg Val COO-

S S

PROSES FIBRINOLISIS OLEH PLASMINPlasminogen

Plasminogen t-PA Urokinaseactivator inhibitor

TAFIa

Plasmin Antiplasmin

Fibrin Fibrin degradation porducts

t-PA: tissue plasminogen activatorTAFIa: thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor

AKTIVATOR PLASMINOGEN JARINGAN

• = Tissue Plasminogen Activator (alteplase; t-PA)• Suatu Protease Serin• Dilepas ke dlm sirkulasi dari endotel vaskuler bila ada “jejas” (injuri).• Menjadi aktif setelah berikatan dg fibrin• Mengubah Plasminogen Plasmin• Prourikinase Urikinase

Mengaktifkan Plasminogen dlm Tubulus renalis• Streptokinase dpt mengaktifkan Plasminogen shg dpt merusak

Fibrinogen dlm sirkulasiJumlah Plasmin yg diproduksi krn adanya Streptokinase dpt mengimbangi kapasitas 2- Antiplasmin mudah terjadi perdarahan

• t-PA rekombinan dipakai sbg Tx. trombosis a. coronariaBila diberikan paling lambat 6 jam setelah onset mortality rate.

• Kanker & shock: aktifator plasminogen • Cirrhosis hepatis: aktifitas antiplasmin (2- Antiplasmin & 2-

Antitripsin)• Streptokinase yg diproduksi oleh bakteri dpt menyebabkan

perdarahan difus.

PLATELET

• Peran pd Hemostasis:1. Mengikat kolagen pada pembuluh darah2. Mengeluarkan zat pembeku darah3. Agregasi

• Pengikatan kolagen bisa dilakukan bila tdp Faktor Von Willebrand yg disekresi oleh sel endotel.

• Aktivasi Platelet meliputi:- Perubahan bentuk - Peningkatan pergerakan- Pengeluaran zat hemostasis- Agregasi

MEKANISME • Trombin aktivitas platelet dg cara berikatan dg reseptor platelet

transmembrane signaling = “pembawa pesan” diluar sel membang-kitkan efektor dlm sel.

• Trombin bertindak sbg “pembawa pesan” (stimulus/agonis) • Pengikatan trombin dg reseptor fosfolipase C dlm membran

plasma. Enzim inio menghidrolisis fosfatidil inositol 4,5 – bifosfat (PIP2) diasilgliserol + inositol trifosfat

• Diasilgliserol merangsang protein kinase C fosforilasi platelet mengeluarkan zat hemostasis dari granula lisosomal, granula padat (dense granule) & granula .

• Granula ADP modifikasi permukaan platetlet supaya fibrinogen dpt menempel pd 2 kompleks glikoprotein (GP IIb & GP IIa) molekul fibrinogen membentuk ikatan-ikatan dg platelet agregasi

• Inositol trifosfat (IP3) menarik Ca2+ ke sitosol & berikatan dg kalmodulin & Myosin Light Chain Kinase fosforilasi rantai ringan Myosin. Rantai ini berikatan dg Aktin pergerakan perubahan bentuk platelet

MEKANISME (lanjutan)

Ca2+ Fosfolipase A2 Asam Arakidonat dibebaskan dari fosfolipid Platelet Tromboksan A2 Fosfolipase C

Fosfolipid dari platelet juga diperlukan utk aktifasi faktor X dan II

Sel endotel pembuluh darah Prostasiklin (PGI2) yaitu suatu inhibitor agregasi platelet yg poten (>< Tromboksan).

Prostasiklin bekerja dg meningkatkan aktifitas Adenilat siklase pd permukaan platelet kadar cAMP meningkat dlm platelet kadar Ca2+ turun aktifasi platelet melambat.

Sel endotel juga memetabolisir ADP Agregasi Platelet menurun

Sel endotel memproduksi Heparan Sulfat yg mengikat beberapa faktor pembekuan, dan mensintesis Aktifator Plasminogen

Mekanisme

• OK

Aspirin (Asam asetilsalisilat):

• Obat anti platelet menghambat sistem cyclooxygenase dari platelet (COX-1) yg berperan pada pembentukan Tromboxan A2.

• Menghambat produksi prostasiklin (PGI2)

• Tx pada angina, infark myokardial, TIA, stroke iskemia akut, stenosis arteri karotid.

Clopidogrel (Plavix):

• Inhibitor reseptor P2Y12 untuk ADP

Abciximab (ReoPro):

• Antagonis pengikatan ligan ke GPIIb-IIIa yang bergabung dengan fibrinogen, yang akan menyebabkan agregrasi platelet

Obat Anti Platelet

Tes Laboratorium HemostasisTEST FUNCTION

Platelet count Quantitative

Bleeding time Overall test of platelet function

Platelet aggregration measures responses to specific aggregration agents

PTT (Partial Thromboplastin Time)

measure of the intrinsic pathway

PT (Prothrombin Time) measure of the extrinsic pathway

TT (Thrombin Time) measure convertion of fibrinogen to fibrin

Concentration of Fibrinogen

Fibrin Clot Stability

Fibrin Degradation Products

test of fibrinogen / fibrin function

HEMOGLOBIN Protein terkonjugasi, kadar normal : 14 sd 16 g/dl Heme + Globin. Heme = Hematin, adalah porfirin besi

GLOBIN Orang dewasa: struktur tetramer tdd 4 subunit 2 dan 2yg merupakan

rantai polipeptida. Masing-masing rantai polipeptida punya 1 gugus prostetik, yaitu heme 22 dengan 4 heme (HbA)

HbF tdd 22

Fungsi Hb:

1. Alat transport gas dlm darah, terutama O2 & CO2

2. Sebagai buffer. Hb dpt mengikat O2 jika Fe dlm heme berbentuk Fe2+. Bila besi

dlm heme berbentuk Fe3+ (Methemoglobin), maka Hb tdk bisa mengikat O2 . Bila darah + oksidan (ozon, KMnO4, KFe(CN)6, Nitrit dll.) Methemoglobin.

Ikatan besi dg oksigen harus “lemah” shg asosiasi tsb bersifat “reversibel”.

CO memiliki afinitas thd Hb > O2

Umur eritrosit 120 hari bagian porfirin dipecah pigmen biliverdin & bilirubin hati ekskresi lewat usus melalui empedu

Hemoglobin A1C (HbA1C): Hb yg mengalami glikosilasi. Normal: 3 - 5%. DM: 6 – 15 %

Hemoglobin Abnormal

Dewasa normal : HbA1. Bayi: HbF sd dewasa Abnormal

HbS : Anemia Sel Sabit (Sickle Cell Anemia) 22S

HbA: Rantai no. 6 dari ujung N adalah asam glutamat.

Hbs : Valin

Viskositas darah meningkat

Tx: Na/K – Sianat dan Urea HbA2 : 22 normal: 2,5%

As. Amino no. 16 dari ujung N pd rantai adalah Arg.

Pd rantai adalah Glisin Lain-lain:

HbH 4b Barts 4bM, Hb Gunhill, Hb Sabin, Unstabel Hb, HbC, HbD, HbE dll.

DEVELOPMENTAL PATTERN OF THE QUARTERNARY STRUCTURE OF FETAL AND NEWBORN HEMOGLOBINS

ThalasemiaAnemia yg ditandai dg penurunan sintesis rantai

atau dari Hb.Penyebab: 1. Mutasi gen struktural kelainan Hb

2. Mutasi gen regulator Thalasemia (kecepatan sintesis terganggu,

sedang- kan urutan asam amino tetap)Thalasemia :

Represi sintesis rantai peningkatan sintesis rantai lain, misalnya :

- HbH 4

- Hb Barts 4

Thalasemia :Represi sintesis rantai rantai yg berlebihan akan bergabung dg

rantai lain, misalnya: HbA2: 22, HbF: 22

Tdp HbS atau HbC (sd 80 – 90%) krn kelainan ini alel dg HbS/HbC

Thalasemia Major (Cooley’s Anemia): homozygoteThalasemia Minor: Heterozygote kelainan

elektroforesis tanpa kelainan klinik

Thalasemia

Thalasemia: Complications &Therapy

TRANSPORT O2 OLEH ERITROSIT Eritrosit dewasa tdk punya inti & struktur sub-seluler sitoplasma. Metabolisme dpt berlangsung seluruhnya melalui glikolisis utk memperta-

hankan konsentrasi asam 2,3 Bifosfogliserat (2,3 BPG) yg menyebabkan afinitas ikatan Hb thd O2 rendah (mudah dilepas).

Senyawa lain: ADP, Inositol heksafosfat (sedikit) Peningkatan BPG akan menggeser P50 kekanan.

P50: tekanan parsial mmHg dimana Hb 50% jenuhIkatan BPG thd HbF < HbA.

Defisiensi Piruvat Kinase BPG 2X afinitas Hb thd O2 kurang dari normal O2 mudah lepas.

Defisiensi Heksokinase BPG turun sd 2/3 afinitas Hb thd O2 > normal O2 sukar lepas

Hipoksia jaringan mempengaruhi kadar BPGNaik 4500 m BPG (setelah 48 jam maksimal)Bila turun mk 48 jam kmd BPG turun menjadi normal kembali.

Transfusi : Darah + asam sitrat – dextrosa BPG turun afinitas Infus i.v. Glukosa hipertonik (20% – 25%) BPG turun

2,3 Bifosfogliserat SIKLUS RAPAPORT LUEBERING

2,3 Bifosafogliserat Bifosfogliserat

Fosfatase mutase

Fosfogliserat

kinase

3 Fosfogliserat 1,3 Bifosfogliserat ATP ADP NADH

NAD+

ANEMIAKadar Hb < 10 g%, krn:1. Kehilangan eritrosit : perdarahan2. Destruksi sel eritrosit : obat, racun, Hb abnormal3. Kecepatan produksi eritrosit :

- penyakit yg merusak jaringan eritropoetik: leukemia, anemia aplastik, Hodkin disease, dll.- obat (benzen, Au, As)/radiasi/infeksi kronis merusak jaringan Eritropoetik.- kekurangan besi, kurang protein.- kekurangan Faktor Intrinsik Castle yg diproduksi oleh mukosa lambung atau duodenum utk membantu absorbsi Vit. B12 di usus. Vit. B12 diperlukan utk pematangan eritrosit. Def. Vit. B12 Anemia Megaloblastik (ANEMIA PERNISIOSA)

Klasifikasi: 1. Ukuran : mikrositer, normositer, makrositer. 2. Kadar Hb: hipokrom, normokrom, hiperkrom.

Beberapa Contoh Anemia

Anemia Pernisiosa(Megaloblastik)

Anemia Sel Sabit

Aplastic Anemia: Pancytopenia and macrocytes

Anemia defisiensi besi: Hipokromik-mikrositer

Normal Anemia

KESEIMBANGAN ASAM BASA Dilakukan oleh Hb O2 diangkut dari Paru ke jaringan.

Hb + O2 HbO2 (oksi Hb)

Pengikatan/pelepasan tgt pO2

V. pulmonalis: pO2 = 104 mmHg saturasi Hb = 97% (jenuh)

A. pulmonalis: pO2 = 40 mmHg saturasi Hb = 70%

Kurva Sigmoid kooperativitas Pengikatan/pelepasan 1 molekul O2 akan mempermudah pengikatan

/pelepasan molekul O2 berikutnya.

Krn molekul Hb tdd 4 unit rantai peptida yg masing-masing punya heme.

Bentuk kurva secara fungsional krn:1. pO2 > 70 – 80 mmHg setiap perubahan pO2 meskipun besar

hanya akan menaikkan pelepasan O2 sedikit saja.

2. pO2 < 40 mmHg penurunan pO2 meningkatkan pelepasan

O2 yang lebih besar

Jadi, walaupun pO2 kenaikan kadar O2 dalam paru tidak besar

Bila pO2 pelepasan O2 kejaringan akan maksimal

Kurva bergeser ke kanan afinitas Hb pembebasan O2 Kurva bergeser ke kiri afinitas Hb pelepasan O2 Kurva bergeser ke kanan karena:

1. pH darah 2. pCO2 Geser ke kiri sebaliknya

3. Suhu 4. 2,3 BPG Eritrosit

EFEK BOHR

Efek Bohr terjadi:

• Kurva bergeser ke kanan karena peningkatan pCO2

• Akibat peningkatan pembentukan H2CO3

Efek 2,3 BPG:

HbO2 Hb.BPG + O2

TRANSPORT CO2 DALAM DARAH

70% dlm 10 – 20% berbentuk karbamino-CO2

bentuk ion bikarbonat 6% larut

Bentuk Larutan: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3

-

Reaksi dikatalisis oleh enzim Karbonat anhidrase Adanya H+ sangat merugikan buffer Hb

H+ + HCO3- + KHb HHb + K+ + HCO3

-

HCO3- Cl- [Cl-] dalam eritrosit vena > eritrosit

arteri,

dimana pCO2 <

CHLORIDE SHIFT

Transport

Karbonat anhidrase dpt dihambat oleh Azetazolamid CO2 pCO2 bisa naik sd 70 – 80 mmHg

CO2 dapat berikatan dg Valin (asam amino terminal) dari ke 4 rantai polipeptida Hb dg ikatan kovalen (ikatan karbamino) kompetisi dg BPG

Karbamino-Hb tidak tergantung pada pCO2, tetapi dipengaruhi oleh derajat saturasi Hb oleh O2 Ikatan O2 pada Hb mendesak CO2 EFEK HALDANE (oksigenasi Hb diparu-paru meningkatkan pelepasan CO2, sebaliknya deoksigenasi Hb dijaringan perifer meningkatkan pengambilan CO2)

Oksi-Hb adalah asam yg lebih kuat dp deoksi-Hb

PENGENDALIAN KESEIMBANGAN ASAM BASA OLEH RESPIRASI

Dikendalikan oleh SSP lewat pCO2 dalam darah.

pCO2 > 40 mmHg ventilasi alveoli paru pH cairan ekstrasel = 7.4, sedangkan pKa Buffer Bikarbonat-CO2 = 6.1

Kapasitas Buffer maksimal bila pH =pKa

[HCO3-] [HCO3

-]

pH = pKa + Log 7.4 = 6.1 + Log

[H2CO3] [H2CO3]

[HCO3-] [HCO3

-] 20

Log = 1.3 Jadi, =

[H2CO3] [H2CO3] 1

Pada pH 7.4 [HCO3-] adalah 20 X [H2CO3] teoritis tidak punya kapasitas Buffer,

tetapi kadar kedua larutan dapat dikendalikan secara Fisiologis kapasitas Buffer yang kuat

CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3-

pCO2 karena produksi oleh jaringan , atau pengeluaran oleh Paru

Peningkatan pCO2 penurunan pH darah ASIDOSIS

Ventilasi ¼ dari normal pCO2 pH 7.4 menjadi 7.0.

Ventilasi 2 X pCO2 pH 7.6

Ventilasi CO2 ASIDOSIS RESPIRATORIK

Dapat diatasi dg ekskresi HCO3- oleh ginjal

Hiperventilasi CO2 ALKALOSIS RESPIRATORIK

Dapat diatasi dg ekskresi HCO3- oleh ginjal

CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3-

HCO3- ASIDOSIS METABOLIK Dapat diatasi dg ventilasi

HCO3- ALKALOSIS METABOLIK Dapat diatasi dg ventilasi

GANGGUAN KESEIMBANGAN ASAM BASA1. ASIDOSIS METABOLIK:

- DM dg komplikasi Ketosis

- Payah Ginjal

- Keracunan Garam Asam, Metil Alkohol

- Kehilangan cairan usus (GEA)

2. ASIDOSIS RESPIRATORIK

- Kalainan Paru: Pneumonia, PPOK/COPD- Kelainan Pusat Pernafasan: Morfin, Trauma Otak

3. ALKALOSIS METABOLIKa. Pemberian Alkali yg berlebihan (Ulkus Peptikum)b. Kehilangan Asam:

- Muntah, mengeluarkan asam lambung.- Pilorus Stenosis- Drainage cairan lambung berlebihan

Cl- yg hilang diganti HCO3- Alkalosis Hipokloremik

Sering disertai defisiensi K+ (Hipokalemia) krn tdk adanya H+ utk ditukar

dg Na+ dlm lumen Tubuli Ginjal.c. Hipokalemia berat

4. ALKALOSIS RESPIRATORIK- Kelainan Paru: Histeria, pemakaian Respirator yg salah- Kalainan Pusat nafas: Salisilat, Trauma Otak

Selamat BelajarSEMOGA SUKSES