D.Jawaban1.Anatomi, histology, fisiologi, dan biokomia kardiovaskuler.a.Anatomi kardiovaskulerJantung (cor) merupakan organ utama dalam system kardiovaskuler. Jantung merupakan organ muscular yang berbentuk conus atau buah pir sebesar kepalan tangan tinju, bertumpu pada diaphragm thoracis.Jantung terletak dalam mediastinum di rongga dada, yaitu di antara kedua paru-parubagian caudalis.Duapertiga bagian jantung terletak di sebelah kiri tulang dada dan sepertiga pada bagia kanan. Letak jantungsedemikian rupa sehingga puncaknya (apex cordis) menghadap ke arah caudoventral kiri. Pada orang dewasa, ukuran cor adalah panjang 12 cm, lebar 8-9 cm, dan tebal 6 cm. Pada laki-laki berat jantung adalah 280-340 gram dan pada wanita 230-280 gram. Dalam keadaan patologis, ukuran jantung bisa melampaui ukuran normal.Proyeksi jantung pada dinding ventral thorax adalah sebagai berikut :Tepi kiri di sebelah cranial berada pada tepi caudal pars pars cartilaginis costa sinister, yaitu 1 cm di sebelah lateral tepi sternum.Tepi kiri di sebelah caudal berada pada ruang intercostalis 5, yaitu kira-kira 9 cm di sebelah kiri linea mediana atau 2 cm di sebelah medial linea medioclavicularis sinistraTepi kanan di sebelah cranial berada pada tepi cranialis pars cartilaginis costa III dextra, kira-kira 1 cm dari tepi lateral sternum.Tepi kanan di sebelah caudal berada pada pars cartilaginis costa VI dextra, kira-kira 1 cm di lateral tepi sternum.Jantung dibungkus oleh suatu selaput yang disebut pericardium.Pericardium terdiri dari dua lapisan, yaitu lapisan fibrosa, yang terletak di sebelah luar membentuk kantong fibrosa dan lapisan serosa yang terletak di sebelah profunda membentuk kantong serosa. Lapisanatau membrane serosa yang meliputi permukaan jantung membentuk epicardiumdisebut pericardium viseralis dan lapisanserosa yang terdapat pada permukaan lapisan fibrosa membentukpericardium parietalis. Kedua lapisantersebut membatasi suatu rongga yang dinamakan cavitas pericardialis. Peralihan antarapericardiumvisceral menjadi pericardium parietaledisebut reflexi pericardii. Cavitas pericardii berisicairan pelumasyang disebut cairan sereus yang membasahi permukaan membrane serosa, yang berfungsi mengurangi gesekandan membuat jantung bebas bergerakpada waktu systole dan diastol.Pericardium parietalis melekat pada tulang dada di sebelah depan, dan pada kolumna vertebralis di sebelah belakang, sedangkan ke bawah pada diafragma. Pericardium viseralis langsung melekat pada permukaan jantung.Dinding jantung terdiri atas tiga lapisan, yaitu :Lapisan supeficial disebut epcardiumLapisan intermedia disebut myocardiumLapisan profunda disebut rndicardiumJantung terdiri dari empat ruangan, yaitu atrium kanan dan kiri serta ventrikel kanan dan kiri. Atria merupakan ruangan yang terletak di bagian atas menerima darah dari seluruh tubuh dan paru. Ventrikel merupakan ruang jantung yang terletak di bagian bawah. Ventrikel kanan memompa darah ke paru sedangkan ventrikel kiri memompa darah ke seluruh tubuh.Ruangan jantung bagian atas, atrium, secara anatomi terpisah dari ruangan jantung sebelah bawah, atau ventrikel, oleh suatu annulus fibrosus.Atrium KananAtrium kanan yang tipis dindingnya ini berfungsi sebagai tempat penyimpanan darah, dan sebagai penyalur darah dari vena-vena sirkulasi sistemik ke dalam ventrikel kanan dan kemudian ke paru-paru. Darah yang berasal dari pembuluh vena ini masuk ke dalam atrium kanan melalui vena kava superior, inferior, dan sinus koronarius. Dalam muara vena kava tidak ada katup-katup sejati. Yang memisahkan vena kava dari atrium jantung ini hanyalah lipatan katup atau pita otot yang rudimenter. Karena itu peningkatan tekanan atrium kanan akibat bendungan darah di bagian kanan jantung akan dibalikkan kembali ke dalam vena sirkulasi sistemik.Ventrikel KananPada kontraksi ventrikel, maka tiap ventrikel harus menghasilkan kekuatan yang cukup besar untuk dapat memompakan darah yang diterimanya dari atrium ke sirkulasi pulmoner atau ataupun sirkulasi sistemik. Ventrikel kanan berbentuk bulan sabit yang unik, guna menghasilkan kontraksi bertekanan rendah, yang cukup untuk mengalirkan darah ke dalam arteri pulmonalis. Sirkulasi pulmoner merupakan sistem aliran darahbertekanan rendah dengan resistensi yang jauh lebih kecil terhadap aliran darah dari ventrikel kanan, dibandingkan tekanan tinggi sirkulasi sistemik terhadap aliran darah dari ventrikel kiri. Karena itu, beban kerja dari ventrikel kanan jauh lebih ringan daripada ventrikel kiri. Akibatnya, tebal dinding ventrikel kanan hanya sepertiga dari tebal dinding ventrikel kiri.Atrium KiriAtrium kiri menerima darah yang sudah dioksigenasi dari paru-paru melalui ke empat vena pulmonalis. Antara vena pulmonalis dan atrium kiri tidak ada katup sejati. Karena itu, perubahan tekanan dalam atrium kiri mudah sekali membalik retrogard ke dalam pembuluh paru-paru. Peningkatan tekanan atrium kiri yang akut akan menyebabkan bendungan paru-paru.Ventrikel KiriVentrikel kiri harus menghasilkan tekanan yang cukup tinggi untuk mengatasi tahanan sirkulasi sistemik, dan mempertahankan aliran darah ke jaringan-jaringan perifer. Ventrikel kiri mempunyai otot-otot yang tebal dan bentuknya yang menyerupai lingkaran, mempermudah pembentukan tekanan yang tinggi selama ventrikel berkontraksi. Bahkan sekat pembatas kedua ventrikel juga membantu memperkuat tekanan yang ditimbulkan oleh seluruh ventrikel pada kontraksi.Di dalam jantung terdapat katup-katup yang berfungsi mengarahkan aliran darah ke arah yang sesuai. Katup tersebut terbuka pada saat jantung berkontraksi dan menutup untuk mencegah aliran darah balik pada saat relaksasi. Di antara atrium dan ventrikel terdapat katup atrioventrikuler dan di antara ventrikel dan pembuluh darah besar terdapat (aorta dan arteri pulmonal) terdapat katup semilunar.

Katup AtrioventrikularisDaun-daun katup atrioventrikularis halus tetapi tahan lama. Katup trikuspidalis yang terletak antara atrium dan ventrikel kanan mempunyai tiga buah daun katup. Katup mitralis memisahkan atrium dan ventrikel kiri, merupakan katup bikuspidalis dengan dua buah daun katup.Katup Semilunaris

Kedua katup semilunaris sama bentuknya; terdiri dari tiga daun katup simetris menyerupai corong, yang tertambat dengan kuat pada annulus fibrosus. Katup aorta terletak antara ventrikel kiri dan aorta, sedangkan katup pulmonalis terletak antara ventrikel kanan dan arteria pulmonalis. Katup semilunaris mencegah aliran kembali darah dari aorta atau arteria pulmonalis ke dalam ventrikel, sewaktu ventrikel dalam keadaan istirahat.

Efisiensi jantung sebagai pompa tergantung dari nutrisi dan oksigenisasi otot jantung. Sirkulasi koroner meliputi seluruh permukaan jantung, membawa oksigen dan nutrisi ke miokardium melalui cabang-cabang intramiokardial yang kecil-kecil.Arteri koronaria adalah cabang pertama dari sirkulasi sistemik. Muara arteri koronaria ini terdapat di dalam sinus valsava dalam aorta, tepat di atas katup aorta. Sirkulasi koroner terdiri dari arteria koronaria kanan dan kiri. Arteria koronaria kiri mempunyai dua cabang besar, arteria desendens anterior kiri dan arteria sirkumfleksa kiri.b.Histologi kardiovaskulerSel-sel yang terdapat pada jantung merupakan sel-sel khusus yang fungsinya mendukung aktivitas jantung dalam menjalankan fungsinya. Sel-sel tersebut adalah 1) sel otot jantung atau miokard pada atria dan ventrikel yang berfungsi untuk kontraksi jantung. Sel-sel ini juga telah dibuktikan menghasilkan ANP (atrial natriuretik peptide), adrenomedullin, dan oksitosin. 2) sel-sel pemacu yang terdapat pada nodus SA dan AV, yang bertanggungjawab untuk memulai aktivitas listrik jantung. 3) serabut Purkinje yang menyebarkan rangsangan listrik ke seluruh sel otot jantung. 4) sel-sel transisi yang menghubungkan jaringan yang menghantarkan rangsangan listrik dengan sel-sel otot di sekitar atria dan ventrikel. Semua sel-sel tersebut di atas pada dasarnya berasal dari otot, namun pada sel pemacu dan sel-sel Purkinje komponen kontraktilnya tidak berkembang dan ukurannya lebih kecil.

Sel otot jantung mempunyai struktur yang mirip dengan otot rangka. Pada ventrikel mamalia, panjangnya berkisar 75-100 mm dan diameternya 15-20 mm. Pada sel atria ukurannya lebih kecil. Membran sel, sarkolemma, diliputi oleh lapisan glycocalyx yang bermuatan listrik negative. Sarkolemma melakukan invaginasi ke dalam sel membentuk tubulus-t pada pertemuan antara band-A dan band-I. Tubulus-t pada sel otot jantung mempunyai diameter yang lebih besar dibandingkan dengan otot rangka dan juga diliputi oleh glycocalix. Sarkomer sel otot jantung mempunyai struktur yang sama dengan sel otot rangka. Sel otot jantung mengadung myofibril dan mitokondria dalam jumlah yang besar. Setiap sel otot jantung dihubungkan satu dengan yang lainnyaoleh diskus interkalatum (intercalated disk) sehingga membentuk suatu syncytium. Diskus interkalatum ini mengandung banyak gap junction, desmose dan fascia adherens yang merupakan komponen komunikasi antar sel. Sel-sel nodus SA dan AV mempunyai ukuran yang lebih kecil dari sel otot jantung. Sel-sel nodus SA berkumpul membentuk massa segitiga, di mana dasarnya terdapat padakrista terminalis dan puncaknya ke arah vena cava superior. Sel-selnya dikelilingi oleh jaringan ikat. Jaringan ikat ini semakin bertambah dengan meningkatnya usia dan penggatian sel-sel nodus oleh jaringan ikat inilah yang menyebabkan terjadinya sick sinus syndrome.c.Fisiologi kardiovaskuler

Fungsi utama jantung adalah memompa darah ke seluruh tubuh melalui pembuluh aorta dan arteri pulmonalis. Kemampuan otot jantung untuk memompa darah ke seluruh tubuh dimungkinkan oleh dinding ruang jantung yang terdiri dari sel otot jantung (miokardium).Aktivitas kontraksi jantung untuk memompa darah ke seluruh tubuh selalu didahului oleh aktivitas listrik. Aktivitas listrik ini dimulai pada nodus sinoatrial (nodus SA) yang terletak pada celah di antara vena cava superior dan atrium kanan. Sel-sel pemacu (pacemaker) pada nodus SA mengawali gelombang depolarisasi secara spontan, sehingga menyebabkan timbulnya potensial aksi yang disebarkan melalui sel-sel otot atria, nodus atrioventrikuler (nodus AV) berkas His, serabut Purkinje dan akhirnya ke seluruh otot ventrikel. Oleh karena itu nodus SA disebut sebagai pacu jantung yang utama.

Aktivitas listrik ini disebut potensial aksi. Potensial aksi pada otot jantung terdiri dari lima fase, yaitu :Fase 0 (upstroke, fast depolarization)Fase depolarisasi cepat ini terjadi karena adanya arus ion Na+kedalam sel (INa) melaluiactivation gate(mgate).Pada saat potensial membran (Vm) mencapai 30 mV-40 mV terjadi proses inaktifasi saluran Na+,inactivation gate(hgate) mulai tertutup. Proses inaktifasi saluran Na+ini mendasari terjadinya masa refrakter.Fase 1 (early repolarization)Fase ini merupakan repolarisasi awal yang berlangsung singkat. Fase ini terjadi akibat inaktifasi saluran Na+dan aktifasi saluran K+. Akifasi saluran K+menyebabkan terjadinya pergerakan K+keluar sel yang berlangsung singkat (Ito,transient outward current). Fase ini sangat menonjol pada potensial aksi di serabut PurkinjeFase 2 (plateau)Fase ini merupakan fase yang paling panjang. Fase ini terjadi akibatINa,ICadanIK,IK1danIto.ICamasuk melalui saluran Ca2+tipe L dan T.ICaberperan dalam proses kontraksi jantung dengan memicu pelepasan Ca2+intrasel di retikulum sarkoplasma (Ca2+-induced Ca2+release).ModifikasiICamelalui saluran Ca2+dengan obat-obatan dapat mengurangi atau meningkatkan kontraksi jantungFase 3 (fast repolarization)Fase ini terjadi bila arus K+keluar sel melebihi masuknya arus Ca2+(ICa).Itomenentukan lamanya fase 2 atau awal fase 3, terutama pada atria.IK1(inwardly rectified), memegang peranan paling penting pada proses repolarisasi.Fase 4 (resting membrane potential)Pada fase ini potensial aksi kembali ke potensial membran istirahat berkisar antara -80 mV sampai -90 mV pada otot ventrikel, lebih positif pada otot atrium, nodus AV dan nodus SA. Fase ini ditentukan oleh pergerakan ion K+keluar sel, dan aktifitas pompa Na+-K+(Na+-K+pump).Pada otot jantung, seperti halnya pada otot rangka mekanisme kontraksi dan relaksasi terdiri dari lima tahap, yaitu : 1) potensial aksi pada membrane sel membuka saluran Ca sehingga tejadi peningkatan arus Ca2+masuk ke dalam sitoplasma dengan konsekuensi konsentrasi Ca2+; 2) terikatnya Ca2+dengan TnC yang akan mengubah konfirmasi troponin- tropomiosin kompleks dengan aktin ; 3) perubahan konfirmasi ini menyebabkancrossridgesehingga menimbulkan kontraksi ; 4) bila tidak ada stimulus, Ca2+akandi re-uptakeke dalam reticulum sarkoplasma dan teradi pemisahan antara Ca2+dengan TnC ; 5) filamen tipis akan kembali ke konfgurasi awal dimana Tnl akan menutupi bagian aktin yang akan berinteraksi dengan kepala miosin. Keseluruhan mekanisme ini dikenal sebagaiperangkai eksitasi-kontraksiatauexcitation-contraction coupling.Mekanisme eksitasiSecara singkat, bila terjadi proses depolarisasi pada sel otot jantung, dengan cepat gelombang eksitasi akan disebarkan ke seluruh otot jantung melaluigap junction. Eksitasi akas disebarkan ke bagian dalam sel melalui tubulus-T yang melakukan invaginasi ke serat otot jantung pada garis Z. Pada frase 2 proses depolarisasi, saluran Ca2+pada membran sel dan tubulus-T akan terbuka dan Ca2+masuk ke dalam sel akibat perbedaan konsentrasi. Ca2+yangmasuk ke dalam sel akan merangsang pelepasan Ca2+darireticulum sarcoplasma. Mekanisme ini dikenal sebagaiCa2+induced-Ca2+released. Konsentrasi Ca2+bebas intrasel akan meningkat dari 10-7M ke 10-6sampai 10-5M selama proses eksitasi, dan Ca2+akan terikat dengan TnC. Walaupun pada dasarnya mekanisme eksitasi-kontraksi kopling pada otot jantung sama dengan otot rangka, terdapat perbedaan dalam hal pengaruh Ca2+pada proses kontraksi. Tubulus T pada otot jantung mempunyai volume 25 kali lebih besar dari otot rangka. Selain itu, pada tubulus T juga ditemukan sejumlah mukopolisakarida yang mempunyai muatan negative dan mengikat cadangan Ca2+yang lebih banyak. Hal ini untuk menjaga agar selalu tersedia Ca2+dalam jumlah cukup yang akan berdifusi ke bagian dalam serat otot jantung pada saat terjadi potensial aksi. Karena struktur tubulus T pada otot jantung mempunyai ujung yang terbuka ke arah luar, sehingga terjadi hubungan antara ruang ekstrasel. Akibatnya, konsentrasi Ca2+untuk kontraksi sangat dipengaruhi oleh konsentrasi Ca2+pada cairan ekstrasel.Mekanisme apapun yang meningkatkan konsentrasi Ca2+akan meningkatkan kontraksi otot jantung, dan yang menurunkan konsentrasi Ca2+akan menurunkan kontraksi jantung. Misalnya, katekolamin yang terikat dengan reseptor adrenergic beta akan memfosforilasi saluran Ca2+melaluicAMP-dependent protein kinase A. Fosforilasi ini akan membuka saluran Ca2+sehingga banyak Ca2+yang masuk ke dalam sel. Peningkatan Ca2+intrasel juga dapat dilakukan dengan menghambat pompa Na+- K+oleh digitalis. Digitalis akan menghambat pengeluaran Na+sehingga terjadi akumulasi Na+intrasel. Peningkatan Na+intrasel akan menghambat pertukaran Na+dan Ca2+, artinya kurang Ca2+yang dikeluarkan dari dalam sel. Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi Ca2+intrasel sehingga kontraksi meningkat.Perubahan kompleks troponin-tropomiosin dan aktinInteraksi antara Ca2+dengan kompleks troponin-tropomiosin akan menggeser posisi tropomiosin dari aktin. TnC satu-satunya tempat terikatnya Ca2+dari kompleks troponin-tropomiosin. Bila konsentrasi Ca2+mencapai tingkat yang cukup tinggi, terjadi interaksi alosterik antara Ca2+-TnC dan tropomiosin akan menyebabkan tropomiosin akan bergeser -10 lebih dalam ke lekukan aktin. Pergerakan ini akan membuka tempat interaksi antara aktin dan myosin memungkinkan terbentuknyacross-bridge, dan dengan demikian kontraksi otot.SiklusCross-BridgeDalam keadaan istirahat, kepala S1 miosin berikatan dengan ATP. Aktivitas ATP-ase kepala S1 miosin ini menghidrolisa ATP menjadi ADP dan P. Dalam keadaan istirahat juga, myosin tidak berikatan dengan aktin dan orientasi kepala miosin tegak lurus terhadap aktin. Bila otot dirangsang, peningkatan Ca2+intrasel akan menyebabkan perubahan konformasi kompleks troponin-tropomiosin dan selanjutnya memungkan terjadinyacross-bridge. Ikatan antara kepala myosin dan aktin pada proses ini menyebabkan perubahan kedudukan kepala myosin miring akibat peubahan konformasi dari 90omenjadi 45o. Perubahan konformasi ini meminimalkan kebutuhan energy. Perubahan ini menyebabkan hidrolisis ATP menjadi ADP dan P. Energi yang lepas ditangkap dan menimbulkan kekuatan untuk menarik aktin. Pada tempat pelepasan ADP, terikat molekul ATP yang baru, dimana ATP ini dipergunakan untuk melepaskan aktin dari kepala myosin. Suatu keadaan yang dikenal sebagairigor mortisatau kekakuan otot pada orang yang telah meningal akibat kekurangan ATP sehinggacross-bridgebersifat menetap.Re-uptakeCa2+oleh Reticulum SarkoplasmaPada akhir sistol, pemasukan Ca2+berkurang, dan tidak ada lagi rangsangan untuk melepaskan Ca2+intrasel dari reticulum sarkoplasma. Bila konsentrasi Ca2+intrasel menurun akibat re-uptake Ca2+ke dalam reticulum sarkoplasma akan terjadi relaksasi. Membran reticulum sarkoplasma mengandung banyak pompa Ca2+yang mekanisme kerjanya dipacu oleh fosfolamban yang telah mengalami fosforilasi. Melalui pompa ini, dua mol Ca2+akan ditransport ke reticulum sarkoplasma untuk setiap satu mol ATP yang hidrolisis. Pompa ini mempertahankan konsentrasi Ca2+rendah dalam sel. Selain itu, konsentrasi Ca2+yang rendah di dalam sel juga dipengaruhi oleh pompa Cayang terdapat pada membrane sel otot jantung dan aktivitasNa-Ca exchangeryang mempertukarkan 3 Na+untuk satu Ca2+.d.Biokimia kardiovaskulerUntuk menjalankan fungsinya secara normal, jantung tergantung tergantung dari penyediaan oksigen dan energy. Terjadinya kekurangan oksigen dan energy akibat terganggunya aliran darah koroner akan menyebabkan gangguan fungsi jantung yang dapat berakibat fatal. Sumber utama energy yang dibutuhkan untuk mempertahankan fungsi kontraksi jantung berasal dari adenosin trifosfat (ATP). Pada jantung, ATP terutama berasal dari metabolism karbohidrat dan asam lemak. Metabolisme glukosa mempunyai dua komponen utama, glikolisis dan oksidasi glukosa. Glikolisis, yang merupakan tahap pertama jalur metabolisme glukosa mempunyai kelebihan dalam pembentukan ATP, yaitu tidak membutuhkan oksigen. Namun, pembentukan ATP dari proses glikolisis hanya memberi kontribusi 1-5 % dari seluruh penyediaan ATP pada jantung normal dalam keadaan aerobic. Nampaknya, ATP yang dihasilkan dari proses glikolisis mempunyai peranan khusus untuk mempertahankan homeostatis ionic dalam sel otot jantung. Komponen lain dari metabolisme glukosa yang turut menghasilkan ATP adalah oksidasi glukosa, di mana asam piruvat berasal dari glikolisis diambil oleh mitokondria selanjutnya dimetabolisme untuk menghasilkan ATP. Piruvat juga dapat diperoleh dari asam laktat pada jantung yang sehat. Enzim utama yang terlibat dalam oksidasi glukosa dan laktat adalah piruvat dehidrogenase, yang mengubah piruvat menjadi asetil CoA pada mitokondria. Asetil CoA akan memasuki siklus Krebs, dimana ia akan dioksiasi dan dipergunakan untuk menghasilkan NADH untuk rantai transport electron. Dengan adanya oksigen rantai transport electron memompa proton keluar dari mitokondria untuk memecu fosforilasi ADP menjadi ATP, proses ini disebut sebagai fosforilasi oksidatif. ATP kemudian dipergunakan sebagai energy kimia untuk kontraksi otot dan untuk mempertahankan homeostatis ionic dalam sel, seperti : 1) memompa Ca2+dari reticulum sarkoplasma setelah kontraksi berakhir ; 2) memompa Na+dan K+melalui membrane untuk mempertahankan lingkungan ionic yang tepat untuk pembentukan potensial aksi. Oksidasi asam lemak merupakan sumber utama asetil CoA di mitokondria. Pada jantung normal, 60-90% asetil CoA berasal dari asam lemak. Namun, walaupun asam lemak merupakan sumber utama produksi ATP di jantung, asam lemak membutuhkan 11% oksigen lebih banyak dari pada glukosa untuk menghasilkan ATP dalam jumlah yang sama. Dengan demikian, ditinjau dari sudut komsumsi oksigen, asam lemak tidak seefisien glukosa sebagai sumber energy. Selain itu, dengan meningkatnya kontribusi oksidasi asam lemak untuk membentuk asetil CoA, kontribusi oksidasi glukosa menurun. Hal ini tidak diinginkan, terutama selama atau sesudah iskemia, oleh kaena bahan toksik yang dihasilkan dari proses glikolisis (laktat dan proton) dan mengalami akumulasi. Upaya untuk menghilangkan bahan-bahan tersebut memerlukan ATP yang cukup besar, padahal ATP dibutuhkan untuk kontaksi, hal ini akan menyebabkan efisiensi penggunaan ATP terganggu.