1

Tuberkulosis milier: perbandingan temuan CT pada pasien HIV-seropositif dan HIV-seronegatif 1J Y Kim, MD, 1Y J Jeong, 1K-I Kim, MD, 1I S Lee, MD, 2HK Park, MD, 3Y D Kim, MD and 3H Seok I, MD 1 Departemen Radiologi Diagnostik, 2 Departemen Kedokteran Internal dan 3 Departemen Bedah Dada, Rumah Sakit Universitas Nasional Pusan, Pusan Sekolah Kedokteran Universitas Nasional dan Lembaga Penelitian Medis, Pusan 602-739, Korea Abstrak. Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan perbedaan temuan CT TB miliaria pada pasien dengan dan tanpa infeksi HIV. Dua ahli radiologi meninjau secara retrospektif temuan CT dari 15 pasien HIV seropositif dan 14 pasien HIV-seronegatif dengan tuberkulosis miliaria. Keputusan pada temuan dicapai melalui konsensus. Analisis statistik yang dilakukan menggunakan 2 test, Mann-Whitney U-test dan Fisher exact test. Semua pasien HIV-seropositif dan HIV-seronegatif memiliki nodul kecil dan micronodules yang terdistribusi secara acak di kedua paru-paru. Pasien HIV-seropositif memiliki prevalensi yang lebih tinggi pada penebalan septum interlobular (p = 0,017), kelenjar getah bening nekrosis (p = 0,005) dan keterlibatan ekstratorak (p = 0,040). Para pasien seropositif memiliki prevalensi nodul besar yang lebih rendah (p = 0,031). Sebagai kesimpulan, pengakuan atas perbedaan dalam temuan radiologi antara pasien HIV-seropositif dan seronegatif dapat membantu dalam pembentukan diagnosis yang lebih awal atas status kekebalan pada pasien dengan tuberkulosis miliaria.

Tuberkulosis (TB) milier, adalah hasil diseminasi lympho-hematogen dari

Mycobacterium tuberculosis, merupakan komplikasi dari TB primer dan pasca-

primer [1, 2]. Penyakit ini menghasilkan pembentukan fokus diskrit kecil jaringan

granulomatosa, yang merata di seluruh paru-paru [3].

Peningkatan kejadian TB, termasuk TB miliaria, telah dikaitkan dengan

infeksi human immunodeficiency virus [4] (HIV). Pada tahun 2005, Organisasi

Kesehatan Dunia memperkirakan bahwa 12% dari kematian global HIV

disebabkan oleh TB, dan ada 630.000 pasien baru dengan co-infeksi TB dan HIV

[5]. Diseminasi TB berkontribusi 5,4-8,1% dari kultur dikonfirmasi kasus TB,

dengan 10-14% pasien koinfeksi HIV memiliki diseminasi klinis yang dapat

dikenali [6, 7].

Radiografi dada dapat membantu dalam deteksi dan diagnosis TB miliaria

akhir. Temuan karakteristik radiographical terdiri dari kehadiran banyak butiran

2

keruh atau nodular kecil berukuran diameter 1-3 mm yang tersebar di kedua paru

[1, 3, 8, 9]. Namun, radiograf mungkin tampak normal pada tahap awal penyakit

atau dalam kasus dengan nodul di bawah ambang batas nalar, karena itu,

diagnosis TB miliar dari radiograf dada bisa sulit [10].

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pencitraan CT lebih sensitif

untuk mendeteksi kelainan parenkim pada pasien dengan AIDS yang memiliki

penyakit intrathoracic aktif, dan telah menyarankan bahwa CT juga dapat

membantu dalam diagnosis diferensial [11-14]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa

teknik pencitraan yang disediakan oleh CT baris-multidetektor berguna untuk

diagnosis penyakit paru-paru beberapa micronodular infiltratif [15]. Temuan CT

TB miliaria telah diuraikan dalam laporan sebelumnya [16-18], namun hanya

beberapa studi pada TB miliaria pada pasien dengan HIV, terutama yang mengacu

pada jumlah CD4, telah dilaporkan [19, 20]. Manifestasi radiografi TB paru

terkait HIV dianggap tergantung pada tingkat imunosupresi pada saat penyakit

tampak jelas [21-23].

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan perbedaan temuan CT

TB miliaria untuk pasien dengan dan tanpa infeksi HIV dan untuk menganalisis

korelasi antara fitur CT dan tingkat imunosupresi pada pasien.

Metode dan Bahan-bahan

Dewan peninjau kelembagaan kami menyetujui studi retrospektif dan

membebaskan kebutuhan informed consent pasien. Dari Januari 2003 sampai

Januari 2008, sebuah pencarian komputer dilakukan untuk mengidentifikasi

semua pasien dengan TB miliar dan infeksi HIV yang menjalani pemeriksaan CT

dada; pencarian diidentifikasi 15 pasien HIV-seropositif dengan TB miliar, di

antaranya 13 adalah laki-laki dan dua perempuan (umur rata-rata, 44 tahun,

rentang usia, 34-61 tahun). 15 pasien seropositif yang immunocompromised dan

memiliki hasil positif dari Western blot atau assay immunosobent enzyme-linked

(ELISA) untuk HIV. 15 pasien HIV-seropositif tidak punya patologi tambahan

kecuali TB miliar.

3

Selama periode yang sama, kami mengidentifikasi kelompok kontrol dari

14 pasien dengan TB miliar. Dalam semua pasien kontrol, status HIV-seronegatif

telah didokumentasikan oleh hasil negatif dari Western blot atau ELISA.

Kelompok kontrol terdiri dari empat laki-laki dan 10 wanita (usia rata-rata, 58

tahun, rentang usia, 21-89 tahun). Kondisi yang mendasari diidentifikasi di 5 dari

14 pasien HIV-seronegatif: kehamilan (n = 3) dan diabetes mellitus (n = 2).

Kriteria untuk diagnosis TB miliar adalah adanya pola miliaria pada citra

CT atau bukti keterlibatan multi-organ, bersama dengan satu atau lebih dari fitur

berikut: (i) fitur klinis yang kompatibel dengan TB, termasuk batuk untuk jangka

waktu tiga minggu atau lebih, demam, penurunan berat badan, keringat malam,

kehilangan nafsu makan atau hemoptisis, (ii) BTA positif acid-fast bacilli atau

kultur, dan (iii) bukti histopatologi TB. Diagnosis TB miliaria dibuat oleh

demonstrasi kehadiran M. tuberculosis dalam dahak atau cairan lavage bronkial (n

= 17), biopsi paru-paru transbronchial (n = 5), sebuah biopsi nodal ekstratorak (n

= 4) atau mediastinum nodal biopsi (n = 1). Dua pasien tersisa memiliki diagnosis

TB miliar dengan temuan pencitraan klasik dan respon terhadap pengobatan

antituberculous.

Semua pasien menjalani kontras CT-heliks menggunakan pemindai CT

multidetektor empat-baris (LightSpeed QX / i; GE Medical Systems, Milwaukee,

WI). Parameter imaging dari kontras CT scan adalah sebagai berikut: 2.5 mm

collimation, pitch 6, rekonstruksi ketebalan 2,5 mm, rekonstruksi interval 1,25

mm, 120 kV, dan 200-250 mA. Kontras intravena bahan (Ultravist; Schering,

Berlin, Jerman) digunakan pada 29 pasien pada tingkat 2,5 s ml-1 menggunakan

daya injektor (MCT Plus; Medrad, Pittsburgh, PA); bahan kontras diberikan

melalui 18-gauge kateter intravena terletak di vena antecubital.

Dua pengamat (YJJ dan JYK), yang tidak memiliki pengetahuan tentang

status HIV pasien, memeriksa CT scan. Sebuah keputusan akhir mengenai temuan

ditentukan oleh konsensus. Para pengamat menafsirkan CT scan retrospektif

dalam hal nodul, redaman tanah-kaca (GGA), konsolidasi, penebalan interstisial

peribronchovascular, penebalan septum interlobular dan gigi berlubang. Temuan

TB fibrocalcified, mis band fibrosis, bronkiektasis atau kalsifikasi, juga dicatat,

4

seperti adanya limfadenopati, efusi pleura, efusi perikardial dan keterlibatan

ekstratorak TB. Definisi dari masing-masing menemukan CT didasarkan pada

sebuah artikel yang baru-baru ini diterbitkan [24].

Nodul dinilai untuk ukuran, distribusi dan jumlah. Bintil besar didefinisikan

memiliki diameter sumbu pendek 1 cm atau lebih besar, yang diukur pada CT

scan. Nodul lebih kecil dari 1 cm diameter diklasifikasikan sebagai "kecil" [25].

Nodul kecil dari 3 mm diameter diklasifikasikan sebagai "micronodules" [24].

Distribusi nodul kecil dan micronodules dalam lobulus paru sekunder

diklasifikasikan ke dalam "centrilobular", "militer" dan "perilymphatic". Jumlah

bintil kecil dan micronodules diperkirakan oleh nodul dihitung dalam dua kotak 4

cm2 bersebelahan pada tiga tingkat scan yang dipilih - (tepat di atas arkus aorta)

atas, tengah (pada tingkat intermedius bronkus) dan rendah (di tingkat dari bagian

bawah atrium kiri) zona paru-paru.

Jumlah GGA dinilai sebagai berikut: Kelas 0 = tidak ada; Kelas 1 = bidang

GGA 25% <dari parenkim paru; Grade 2 = bidang GGA 25-50% dari parenkim

paru; kelas 3 = bidang GGA 50 -75% dari parenkim paru-paru, dan Grade 4 =

bidang GGA> 75% dari parenkim paru.

Kelenjar getah bening dianggap membesar ketika diameter sumbu pendek

lebih besar dari 10 mm. Kehadiran sebagian nekrotik dalam kelenjar getah bening

telah dievaluasi.

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak yang

tersedia secara komersial (SPSS 10.0; SPSS, Chicago, IL). Data demografis (jenis

kelamin dan umur) dari pasien HIV seropositif dan seronegatif dievaluasi dengan

menggunakan 2 dan Mann-Whitney U-tes. perbedaan statistik antara temuan CT

TB miliaria untuk pasien HIV-seropositif dan seronegatif-dianalisis dengan

menggunakan 2, Mann-Whitney U dan uji Fisher exact test. Temuan CT TB

miliaria pada pasien HIV-seropositif dibandingkan dengan tingkat imunosupresi,

seperti ditunjukkan oleh jumlah CD4 T-limfosit. p-Nilai-nilai <0,05 dianggap

sebagai menunjukkan signifikansi statistik.

Ada perbedaan yang secara statistik signifikan pada rasio jenis kelamin (p =

0,002, uji 2) antara pasien HIV-seropositif dan HIV-seronegatif. Rata-rata usia (p

5

= 0,077, Mann-Whitney U-test) tidak berbeda nyata antara pasien HIV-seropositif

dan seronegatif.

Temuan CT TB miliaria pada 15 pasien seropositif dan 14 pasien

seronegatif dirangkum dalam Tabel 1. Temuan yang paling umum adalah

micronodules dan nodul kecil, yang terlihat di semua 29 pasien. Bintil akar yang

berdiameter 1-5 mm, namun sebagian besar nodul berada dalam kisaran 1-3 mm.

Semua nodul kecil dan micronodules memiliki distribusi miliaria dalam lobulus

paru sekunder (Gambar 1-3). Nodul terbagi secara merata di seluruh paru-paru

tanpa keunggulan zonal. Jumlah bintil kecil dan micronodules pada pasien

seropositif lebih besar dibandingkan pada pasien seronegatif (Tabel 2). Namun,

tidak ada angka statistik yang bermakna (Mann-Whitney U-test, p = 0,747).

Terdapat perbedaan statistik yang signifikan dalam prevalensi nodul besar

terlihat pada CT antara pasien seropositif dan seronegatif. Para pasien seropositif

memiliki prevalensi nodul besar yang lebih rendah (Tabel 1; Fisher exact test, p =

0,031).

GGA diidentifikasi pada 14 (93%) dari 15 pasien seropositif dan sembilan

(64%) dari 14 pasien seronegatif. Namun, tidak ada perbedaan statistik yang

signifikan dalam keberadaan dan jumlah GGA antara pasien seropositif dan

seronegatif (p = 0,722; {chi} 2 uji; Tabel 1, Gambar 2).

Penebalan septum interlobular diidentifikasi pada semua pasien seropositif.

Terdapat perbedaan statistik yang signifikan dalam prevalensi penebalan septum

interlobular digambarkan pada gambar CT antara pasien seropositif dan

seronegatif. (P = 0.017, Fisher exact test; Tabel 1, Gambar 3).

Tak satupun dari pasien HIV-seropositif menunjukkan sebuah rongga.

Rongga terdeteksi hanya 2 (14%) dari 14 pasien seronegatif. Namun, tidak ada

perbedaan statistik yang signifikan dalam prevalensi gigi berlubang terlihat pada

gambar CT antara pasien seropositif dan seronegatif (Tabel 1).

Kelenjar getah bening nekrotik diamati pada 11 (73%) dari 15 pasien

seropositif dan pada 3 (21%) dari 14 pasien seronegatif (p = 0,005; uji eksak

Fisher; Tabel 1, Gambar 3).

6

Tabel 1 Perbandingan temuan CT TB miliaria pada pasien dengan dan tanpa HIV

Prevalensi keterlibatan TB ekstratorak juga berbeda secara signifikan antara

pasien seropositif dan seronegatif; keterlibatan ekstratorak berpengaruh pada 10

(67%) dari 15 pasien seropositif dan 4 (29%) dari 14 pasien seronegatif (p = 0,040;

exact test Fisher; Tabel 1 , Gambar 3). Daerah keterlibatan ekstratorak paling

sering pada leher atau kelenjar getah bening abdominal (n = 10) dan limpa (n = 5)

pada pasien seropositif. Daerah keterlibatan ekstratorak pada semua pasien

seronegatif adalah tulang belakang.

Gambar 1 tuberkulosis milier pada wanita 33 tahun tidak terinfeksi HIV. Jendela paru-paru dari CT-bagian melintang tipis (1,0 mm ketebalan bagian) scan diperoleh pada tingkat lobar bronkus kiri atas menunjukkan nodul kecil berukuran seragam dan micronodules secara acak di kedua paru-paru. Perhatikan juga micronodules subpleural dan subfissural (panah).

7

Jumlah T-limfosit CD4 terdapat pada 14 pasien seropositif. Jumlah limfosit

T-CD4 rata-rata pada pasien ini adalah 89 sel l-1 (range, 9-254 sel l-1). Tujuh

pasien memiliki jumlah CD4 kurang dari 50 sel l-1 (berarti, 29 sel l-1, kisaran,

9-42 sel l-1) dan tujuh memiliki jumlah CD4 paling sedikit 50 sel l-1 (berarti,

150 sel l-1; range, 62-254 sel l-1).

Temuan CT pada sembilan pasien dengan tingkat imunosupresi yang lebih

rendah (CD4> 50 sel l-1) tidak berbeda nyata dari yang ada pada delapan pasien

dengan imunosupresi lebih mendalam (jumlah CD4 <50 sel l-1) (Tabel 3).

Pembahasan

Sejumlah peneliti telah menggambarkan fitur CT TB miliaria, yang terdiri

dari nodul milier, GGA dan retikuler opacity [16-18]. Dari semua pengetahuan

terbaik kami, perbandingan fitur CT TB miliaria pada pasien HIV-seropositif dan

seronegatif belum pernah dilaporkan.

Juga diketahui manifestasi yang tidak biasa atau atipikal TB paru yang

umum pada pasien dengan gangguan imunitas host. Manifestasi radiographical

TB paru terkait HIV diyakini tergantung pada tingkat imunosupresi pada saat

penyakit terlihat jelas [21-23].

Dalam penelitian kami, penebalan septum interlobular, kehadiran kelenjar

getah bening nekrotik menyarankan limfadenitis TB, dan keterlibatan ekstratorak

lebih sering terlihat pada pasien TB miliar dengan infeksi HIV, sedangkan nodul

besar lebih sering terlihat pada pasien TB miliar tanpa infeksi HIV. Hasil ini mirip

dengan temuan yang disajikan dalam laporan Leung et al [26]. Peneliti ini

melaporkan bahwa pasien HIV-seropositif dengan jumlah limfosit T-CD4 <200

mm-3 memiliki prevalensi yang lebih tinggi limfadenopati mediastinum dan / atau

hilar, prevalensi yang lebih rendah dari kavitasi dan sering keterlibatan paru bila

dibandingkan dengan pasien HIV-seropositif dengan jumlah limfosit CD4-T ≥

200 mm-3 [26].

Penebalan interlobular septum dan GGA juga sering ditemukan dalam CT

TB miliaria. Telah dilaporkan bahwa granuloma kecil yang tak terhitung

banyaknya tersebar di seluruh interstitium paru dapat menjelaskan interlobular

8

penebalan septum [27], dan bahwa bidang GGA dapat mewakili granuloma kecil,

mengakibatkan penebalan minimal dari interstitium septum, penebalan dinding

atau perubahan alveolar [16, 18]. Dalam penelitian kami, penebalan septum

interlobular diidentifikasi pada semua pasien seropositif, dan ada perbedaan

statistik yang signifikan dalam prevalensi penebalan septum interlobular terlihat

pada gambar CT antara pasien seropositif dan seronegatif. Selain itu, jumlah bintil

kecil dan micronodules pada pasien seropositif HIV lebih besar dari pada pasien

HIV-seronegatif. Jumlah granuloma kecil tersebar di seluruh interstitium paru

pada pasien HIV-seropositif juga lebih besar dari pada pasien HIV-seronegatif.

Oleh karena itu, penebalan septum interlobular lebih sering terlihat pada pasien

HIV-seropositif dalam penelitian kami. Namun, tidak ada perbedaan yang

signifikan secara statistik pada perluasan dan jumlah GGA antara pasien

seropositif dan seronegatif. Hasil ini menunjukkan bahwa GGA dapat mewakili

tidak hanya granuloma kecil di interstitium septum atau penebalan dinding

alveolar, tetapi juga edema atau eksudatif perubahan paru-paru.

Gambar 2 tuberkulosis milier disajikan sebagai sindrom gangguan pernapasan akut pada seorang pria 45 tahun tidak terinfeksi HIV. (A) Sebuah jendela paru-paru dari CT-bagian melintang tipis (bidang ketebalan 1,0 mm) scan diperoleh pada tingkat inferior vena paru menunjukkan secara acak nodul kecil dan micronodules dengan redaman tanah-kaca bilateral yang luas di kedua paru-paru. Perhatikan juga interlobular penebalan septum (panah) dan penebalan interstisial intralobular di kedua paru-paru. (B) photomicrograph dari spesimen patologis (hematoksilin dan eosin staining; perbesaran asli 400 X) diperoleh dengan biopsi paru-paru transbronchial menunjukkan granuloma buruk terbentuk (panah) di dinding alveolar dan menyebar penebalan dinding alveolar dan deposisi fibrin intra-alveolar (panah), menunjukkan tahap awal kerusakan alveolar difus.

9

Gambar 3 miliaria TB dengan keterlibatan ekstratorak pada seorang pria 44 tahun terinfeksi HIV. (A) Sebuah jendela paru-paru dari CT-bagian melintang tipis (bidang ketebalan 1,0 mm) scan diperoleh pada tingkat arkus aorta menunjukkan secara acak nodul kecil dan micronodules di kedua paru-paru. Perhatikan juga interstisial peribronchovascular (panah) dan interlobular septum (panah) penebalan. (B) Sebuah jendela mediastinum dari kontras-enhanced CT melintang (bidang ketebalan 5.0 mm) scan pada tingkat sumbu celiac menunjukkan pembesaran kelenjar getah bening (panah) dengan redaman rendah pusat dan peningkatan pelek perifer sekitar sumbu celiac, menunjukkan limfadenitis TB. Perhatikan juga beberapa nodul redaman rendah (panah) di limpa. Tabel 2 Jumlah bintil akar kecil dan micronodules pada gambar CT pada pasien

dengan dan tanpa HIV

Nilai-nilai yang ditunjukkan pada tabel adalah rata-rata jumlah nodul kecil dan mikronodul pada dua contiguos 4cm2 kuadrat pada tingkatan yang dipilih.

Nodul besar buruk atau tajam didefinisikan dalam paru-paru atas adalah

salah satu manifestasi khas dan umum TB pasca-primer atau reaktivasi [28, 29].

Histologi, bagian tengah dari nodul besar terdiri dari bahan caseous dan pinggiran

epithelioid histiosit dan sel raksasa multinuklear dan sejumlah variabel kolagen

[29]. Dalam penelitian kami, nodul besar kurang sering terlihat pada pasien TB

10

miliar dengan infeksi HIV. Hasil ini mirip dengan temuan yang disajikan dalam

laporan Geng et al [30]. Peneliti ini melaporkan bahwa infeksi HIV dikaitkan

dengan lebih sedikit radiografi bermotif khas (konsolidasi dan nodul atau rongga

di zona paru-paru atas) dan bahwa penampilan radiographical berubah TB paru

HIV adalah akibat dari imunitas yang diubah.

Tabel 3 Perbandingan temuan CT sesuai dengan jumlah CD4

Greenberg et al [31] juga melaporkan pola radiolographical TB paru

menurut tingkat imunosupresi. Peneliti ini menemukan bahwa pasien dengan

jumlah limfosit T-CD4 50-200 mm-3 memiliki fitur TB primer, termasuk

adenopati, konsolidasi non-cavitary dan efusi pleura, sedangkan pasien dengan

jumlah CD4 T-limfosit di bawah 50 mm-3 telah menyebar infiltrat retikuler atau

nodular [31]. Dalam penelitian kami, kami menggunakan jumlah CD4 T-limfosit

dari 50 mm-3 sebagai titik pemisah untuk membedakan tingkat imunosupresi berat.

Berbeda dengan studi sebelumnya [26, 31], namun, kami tidak mengidentifikasi

perbedaan yang signifikan dalam manifestasi CT TB miliaria antara pasien

dengan jumlah CD4 T-limfosit <50 mm-3 dan mereka dengan hitungan ≥ 50 mm-3.

Perbedaan ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam jenis modalitas imaging

yang digunakan (radiografi atau CT) atau tingkat rata-rata imunosupresi, atau

dapat disebabkan oleh sejumlah kecil pasien dalam penelitian ini.

11

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, jumlah pasien

yang relatif kecil dalam penelitian kami melemahkan nilai dari hasil statistik.

Selain itu, jumlah yang relatif kecil pasien HIV-seropositif mungkin belum cukup

untuk memudahkan deteksi perbedaan dalam temuan CT untuk pasien dengan

jumlah CD4 T-limfosit <50 sel l-1 dan> 50 sel l-1. Kedua, ada perbedaan dalam

distribusi umur dan jenis kelamin antara pasien terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi.

Dalam penelitian kami, rasio jenis kelamin berbeda nyata antara pasien HIV-

positif dan HIV-seronegatif. Hal ini mungkin terkait dengan pola rasio jenis

kelamin untuk prevalensi AIDS, kehamilan dan gaya hidup tidak sehat (misalnya

kurang berolahraga, tiba-tiba berat badan yang berlebihan untuk menjaga habitus

tubuh tipis) pada orang dewasa wanita muda. Ketiga, tidak ada konfirmasi

patologis dikaitkan dengan temuan CT untuk semua pasien. Temuan ini termasuk

penebalan septum interlobular, mewakili granuloma kecil yang tak terhitung

banyaknya tersebar di seluruh interstitium paru, dan daerah GGA, mewakili

granuloma kecil yang mengakibatkan penebalan minimal dari interstitium septum,

penebalan dinding alveolar atau perubahan edema.

Sebagai kesimpulan, pasien HIV-seropositif memiliki prevalensi lebih

rendah nodul besar dan prevalensi yang lebih tinggi dari penebalan septum

interlobular, kelenjar getah bening nekrotik menyarankan limfadenitis TB dan

keterlibatan ekstratorak pada gambar CT. Pengakuan perbedaan-perbedaan dalam

temuan radiologi antara pasien HIV seropositif dan seronegatif dapat membantu

dalam diagnosis dini status kekebalan pada pasien dengan TB miliar.

Referensi: