1

TEKNOLOGI FARMASI ECha RIskY

1. Klasifikasi Ruangan Industri Farmasi

Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu aspek yang harus dijaga

kebersihannya. Untuk menghindari terjadinya kontaminasi silang antar produk

maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan :

1. Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat sambungan atau

retakan, tidak

merupakan tempat pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian

sudut dan tepi

dinding dibuat melengkung.

2. Pipa saluran udara, listrik, air dipasang diatas langit-langit.

3. Lampu penerangan harus dipasang rata dengan langit-langit.

4. Tahan terhadap bahan pembersih.

Area pabrik dibagi menjadi 4 zona dimana masing-masing zona memiliki

spesifikasi tertentu. Empat zona tersebut meliputi :

a. Unclassified Area

Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area)

tetapi untuk kepentingan tertentu ada beberapa parameter yang dipantau.

Termasuk didalamnya adalah laboratorium kimia (suhu terkontrol), gudang

(suhu terkontrol untuk cold storage dan cool room), kantor, kantin, ruang ganti

dan ruang teknik.

b. Black area

Area ini disebut juga area kelas E. Ruangan ataupun area yang termasuk

dalam kelas ini adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area

produksi, area staging bahan kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap

karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian black area (dengan penutup

kepala)

c. Grey area

Area ini disebut juga area kelas D. Ruangan ataupun area yang masuk

dalam kelas ini adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan

primer, ruang timbang, laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji

potensi dan inkubasi), ruang sampling di gudang. Setiap karyawan yang masuk

2

ke area ini wajib mengenakan gowning (pakaian dan sepatu grey). Antara

black area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock.

d. White area

Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan

yang masuk dalam area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan

bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi

steril, background ruang filling , laboratorium mikrobiologi (ruang uji

sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan

pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel).

Antara grey area dan white area dipisahkan oleh ruang ganti

pakaian white dan airlock.

Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas

kebersihan yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan

dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih

tinggi. Berdasarkan CPOB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan

E, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba,

tekanan, kelembaban udara dan air change rate.

Tabel pembagian kelas ruangan berdasarkan jumlah partikel

Hygine

Zoning Kelas

Jumlah partikel/m3

At rest In Operational

0,5 (µm) 5,0 (µm) 0,5 (µm) 5,0 (µm)

A 100 ≤ 3.520 ≤ 20 ≤ 3.520 ≤ 20

B 100 ≤ 3.520 ≤ 29 ≤ 352.000 ≤ 2.900

C 10.000 ≤ 352.000 ≤ 2.900 ≤

3.520.000

≤ 29.000

D 100.000 ≤

3.520.000

≤ 29.000 NS NS

E1 UC NS NS NS NS

E2 UC NS NS NS NS

E3 UC NS NS NS NS

Hygine Class Limit for Microbial contamination (In operation)

3

Zoning Air sample

(cfu/m3)

Settle plates

diam. 90mm

(cfu/4 hours)

Glove print,

5 fingers

(cfu/glove)

A 100 < 1 < 1 < 1

B 100 10 5 5

C 10.000 100 50 NS

D/E 100.000 200 100 NS

F UC NS NS NS

Keterangan : UC = Unclassified

NS = No Specification

Kondisi at rest yaitu kondisi dimana tidak ada operator yang beraktivitas di dalam

ruangan, mesin dalam kondisi beroperasi, sedangkan kondisi in operational yaitu

kondisi dimana ada operator yang sedang bekerja di dalam ruangan dan kondisi

mesin sedang beroperasi

Buffer Room/Ruang Antara/Ruang Penyangga

Adalah ruangan yag terletak antara dua ruang dengan kelas kebersihan yang

berbeda. Tujuan ruang antara ada beberapa macam, diantaranya adalah :

1. untuk mengendalikan partikel

2. untuk pencegahan kontaminasi

3. untuk self containment

2. Penentuan Endotoksin

Tujuan penentuan endotoksin yaitu mengetahui jumlah cemaran

mikroorganisme gram negatif yang terdapat pada sediaan farmasi steril dan alat

kesehatan dengan cara penentuan jumlah endotoksin.

Pengujian endotoksin dilakukan karena misal pada saat proses sterilisasi, bila

kemungkinan pada sediaan terdapat produk bakteri gram negatif seperi

salmonella, maka bakteri akan melepaskan endotoksin sebelum sel mengalami

lisis. Endotoksin bersifat heat stabile yang tahan terhadap pemanasan.

Endotoksin terdiri dari lipopolisakarida, umumnya terikat pada protein dan

fosfolipid. LPS merupakan membran luar penyusun dinding sel bakteri gram

negatif.

Efek endotoksin bagi tubuh yaitu :

- Dapat menyebabkan demam

4

- Mengaktivasi sitokin

- Merusak dinding endothelia

- Penurunan tekanan darah yang disebabkan karena peningkatan permeabilitas

kapiler.

Metode analisis The Limulus Amebocyte Lysate (LAL) test adalah uji in vitro

untuk mendeteksi dan analisis kuantitatif endotoksin bakteri. Metode LAL yang

dilakukan mencakup teknik gel-clot dan turbidimetri kinetic dan kromogenik

(kolorimetri).

Prinsip metode LAL yaitu memanfaatkan dasar respon imun dari kepiting

landam kuda terhadap invasi bakteri gram negatif. Bahan2 yang terkandung

dalam amubosit landam kuda diantaranya berbagai protein, faktor, ko-faktor

dan ion-ion yang kemudian berinteraksi menyebabkan kagulasi. Endotoksin

gram negatif mengkatalis aktivasi dalam lisat amubosit limus. Kecepatan awal

aktivasi ditentukan oleh konsentrasi endotoksin.

Prinsip Teknik Gel-Clot yaitu aktivasi dari enzim yang terdapat pada LAL

terhidrolisis oleh endotoksin bakteri gram negatif menghasilkan koagulin, sekali

terhidrolisis maka koagulin yang dihasilkan akan bergabung dengan sendirinya

dan membentuk gumpalan atau bekuan seperti gel.

Prinsip Teknik Kinetic Turbidimetri yaitu dengan menggunakan kecepatan

pembentukan gel yang terjadi akibat koagulasi untuk menentukan kandungan

endotoksin.

Prinsip Teknik Kromogenik yaitu dengan adanya LAL dan endotoksin maka

endotoksin akan mengkatalis aktivasi suatu proenzim, kemudian enzim yang

teraktivasi akan mengkatalis pecahnya PNA. PNA yang dilepaskan diukur

dengan spektrofotometri pada panjang gelombang 405 nm menghasilkan warna

kuning. Nilai absorbansi sebanding dengan jumlah endotoksin kemudian

dibandingkan dengan kurva endotoksin standar.

3. Keuntungan dan kerugian metode pembuatan tablet

5

Keuntungan metode Granulasi Basah :

Terbentuknya granul memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas, proses

kompaksasi lebih mudah karena pecahnya granul membentuk permukaan

baru yang lebih aktif

Obat-obat dosis tinggi yg mempunyai sifat alir dan kompresibilitas jelek

maka dengan proses granulasi basah hanya perlu sedikit bahan pengikat

Untuk bahan dengan dosis rendah dengan pewarna, maka distribusi lebih

baik dan menjamin keseragaman isi zat aktif

Granulasi basah mencegah segregasi komponen-komponen campuran yang

sudah homogen

Memperbaiki dissolusi obat yang bersifat hidrofob

Kelemahan Metode Granulasi Basah :

Proses lebih panjang dibanding dgn 2 metode lainnya sehingga secara

ekonomis lebih mahal

Peralatan yang digunakan lebih banyak sehingga secara otomatis lebih

banyak pula personnel yang diperlukan

Tidak bisa digunakan untuk obat-obat yang sensitif thd kelembaban dan

pemanasan

Pada tablet berwarna dapat terjadi peristiwa migrasi dan ketidak homogenan

sehingga tablet berbintik-bintik

Incompabilitas antar komponen di dalam formulasi akan diperbesar,

terutama untuk obat-obat campuran (multivitamin, dll)

Keuntungan metode Granulasi Kering :

Alat dan ruangan lebih sedikit daripada granulasi basah

Tidak memerlukan bahan pengikat (larutan pengikat)

Prosesnya lebih cepat, tidak memerlukan proses pemanasan sehingga biaya

produksi dapat ditekan

Untuk obat-obat yang sensitif terhadap kelembaban dan pemanasan, mis.

Vit. E , akan menghasilkan produk yang stabil

Memperbaiki waktu hancur, karena partikel-partikel serbuk tidak terikat oleh

adanya bahan pengikat

Memperbaiki kelarutan dan efek bioaviabilitas

Memperbaiki homogenitas, karena tidak terjadi peristiwa migrasi obat atau

bahan pewarna

6

Kerugian metode Granulasi kering :

Memerlukan mesin Heavy duty (harganya mahal)

Zat warna sukar homogen (tidak terdispersi merata)

Cenderung menghasilkan partikel-partikel halus (fines) yang lebih banyak

dibanding dengan metode granulasi basah, sehingga tablet sering rapuh atau

kurang kuat dan resiko kontaminasi lebih tinggi

Alat/mesin Chilsonator tidak bisa digunakan untuk obat yang tidak larut

karena adanya kemungkinan hambatan kecepatan disolusi (adanya tekanan

merubah sifat obat)

Keuntungan metode Cetak Langsung :

Lebih ekonomis dibanding kedua metode yang lain

Tidak terpengaruh oleh panas dan kelembaban

Stabilitas produk terjamin

Ukuran partikel seragam

Kerugian :

Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara obat dengan pengisi

dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat

menimbulkan tidak seragamnya isi obat dalam tablet

Pada obat dosis besar, perlu tambahan bahan pengisi sehingga tablet menjadi

besar

Bahan pengisi yang bisa dicetak langsung, biasanya harganya mahal

Granulasi Kering dilakukan dengan cara menekan massa serbuk yang tidak

berbentuk baik, kemudian digiling dan diayak hingga diperoleh granul dgn

ukuran partikel yang diinginkan

Pada pembuatan tablet dengan metode cetak langsung, campuran obat dan

semua bahan tambahan (pengisi, penghancur, pelincir) dicampur kemudian

dicetak

Syarat agar campuran tersebut dapat dicetak, antara lain : mempunyai sifat alir

yang baik, kompressibilitas tinggi dan mempunyai efek lubricant yang baik.

7

Granulasi adalah beberapa proses yang bertujuan menyatukan partikel yang kecil

bersama-sama menjadi partikel yang lebih besar, gumpalan yang permanent agar

dapat mengalir bebas seperti pasir yang kering. Beberapa alasan membuat dalam

bentuk granul adalah :

1. Membuat bahan menjadi bebas mengalir

2. Memadatkan bahan

3. Menyiapkan campuran yang seragam yang tidak terpisah-pisah.

4. Meningkatkan daya kempa dari bahan obat.

5. Mengontrol kecepatan pelepasan dari obat

6. Memudahkan pengukuran

7. Mengurangi debu

8. Memperbaiki penampilan dari tablet

4. Data-data preformulasi

Sifar Fisika

o Ukuran partikel

Sifat-sifat fisika dan kimia tertentu dari zat obat dipengaruhi oleh

distribusi ukuran partikel, termasuk laju disolusi obat, bioavailabilitas,

keseragaman isi, rasa, tekstur, warna dan kestabilan. Tambahan pula, sifatsifat

seperti karateristik aliran dan laju sedimentasi juga merupakan faktor-faktor

8

penting yang berhubungan dengan ukuran partikel. Ukuran partikel dari zat

murni dapat mempengaruhi formulasi dan kemanjuran produk. Khususnya efek

ukuran partikel terhadap absorpsi obat. Keseragaman isi dalam bentuk sediaan

padat sangat tergantung kepada ukuran partikel dan distribusi bahan aktif pada

seluruh formulasi yang sama.

o Koefisien partisi dan konstanta disosiasi

Untuk memproduksi suatu respon biologis molekul obat pertamatama

harus menyeberangi sutau membrane biologis yang bertindak sebagai pembatas

lemak. Kebanyakan obat yang larut lemak akan menyeberang dengan proses

difusi pasif sedangakn yang tidak larut lemak akan menyeberangi pembatas

lemak dengan transport aktif. Karena hal ini maka perlu mengetahui koefisien

partisi dari suatu obat. Khusus untuk obat yang bersifat larut air maka perlu

pula diketahui konstanta disosiasi agar diketahui bentuknya molekul atau ion.

Bentuk molekul lebih muda terabsorpsi daripada bentuk ion.

o Kelarutan

Suatu sifat kimia fisika yang penting dari suatu zat obat adalah kelarutan,

terutama kelarutan sistem dalam air. Suatu obat harus memiliki kelarutan dalam

air agar manjur dalam terapi. Agar suatu obat masuk kedalam sistem sirkulasi

dan menghasilkan suatu efek terapeutik, obat pertama-tema harus berada dalam

bentuk larutan. Senyawa-senyawa yang relative tidak larut seringkali

menunjukkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu.

o Polimorfisme

Suatu formulasi yang penting adalah bentuk kristal atau bentuk amorf

dari zat obat tersebut. Bentuk-bentuk polimorfismebiasanya menunjukkan sifat

fisika kimia yang berbeda termasuk titik leleh dan kelarutan. Bentuk

polimorfisme ditunjukkan oleh paling sedikit sepertiga dari senua

senyawasenyawa organic.

o Disolusi

Perbedaan aktivitas biologis dari suatu zat obat mungkin diakibatkan oleh

laju disolusi. Laju disolusi adalah waktu yang diperlukan bagi obat untuk

melarut dalam cairan pada tempat absorpsi. Untuk obat yang diberikan secara

oral dalam bentuk padatan, laju disolusi adalah tahap yang menentukan laju

absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset, intensitas dan

lama respon serta bioavailabilitas.

9

Sifat Kimia

o Kestabilan

Pengkajian praformulasi yang dihubungkan dengan fase praformulasi

termasuk kestabilan obat itu sendiri dalam keadaan padat, kestabilan fase

larutan dan kestabilan dengan adanya bahan penambah.

Penyelidikan awal dimulai dengan pengetahuan tentang struktur kimia

obat yang mengizikan mengantisipasi reaksi degradasi yang mungkin terjadi.

Ketidak stabilan kimia dari zat obat dapat mengambil banyak bentuk,

karena obat-obat yang digunakan sekarang adalah dari konstituen kimia yang

beraneka ragam. Secara kimia, zat obat adalah alcohol, fenol, aldehid, keton,

ester-ester, asam-asam, garam-garam, alkaloid, glikosida, dan lain-lain. Masing-

masing dengan gugus kimia relative yang mempunyai kecenderungan

berbeda terhadap ketidak stabilan kimia. Secara kimia proses kerusakan yang

paling sering meliputi hidrolisis dan oksidasi.

5. Bahan Tambahan Tablet (Eksipien)

Persyaratan eksipien :

- Pembuatan tablet harus mudah dengan adanya eksipien.

- Harus dipilih eksipien yang membuat mutu tablet lebih baik yang mendukung

pemenuhan syarat.

- Harus dapat melepaskan zat aktif.

- Tidak boleh mempersulit penetapan kadar zat aktif.

- Harus mendukung stabilitas fisik dan kimia zat aktif.

- Harus dapat menghasilkan granul yang mempunyai sifat aliran dan

kompresibiltas yang dikehendaki.

a) Bahan Pengisi (Diluent/Filler)

Tujuan Penggunaan :

Bahan pengisi diperlukan apabila dosis obat tidak cukup untuk membuat

bulk. Berat tablet berkisar 120 – 700 mg.

Memperbaiki sifat alir dan berfungsi sebagai bahan pengikat sehingga dapat

dikempa atau memacu aliran

Syarat-syarat bahan pengisi :

Harus Non Toksik

Secara fisiologis harus inert/netral

10

Stabil secara fisik dan kimia, baik dalam kombinasi dengan berbagai obat

atau komponen tablet lain

Color compatible (tidak mengganggu warna)

Tidak mengganggu bioavailabilitas obat

Bahan Pengisi dibedakan :

Bahan pengisi yang tidak larut

Contoh : Calcium sulfat, Calcium carbonat, Dibasic calcium phosphat,

Tribasic calcium phosphat, Amylum, dll

Bahan pengisi yang larut

Contoh : Lactose, Sucrose, Manitol, Sorbitol, dll

Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pemilihan bahan pengisi

Beberapa bahan pengisi dapat mengurangi bioavailabilitas obatnya. Contoh :

Produk Tetrasiklin dengan garam kalsium sebagai pengisi,

bioavailabilitasnya berkurang hingga separuh dari produk standart

Bahan pengisi juga dapat menyebabkan tak tersatukan secara kimia. Contoh

: interaksi antara gugus amin tertentu dengan pengisi laktosa menyebabkan

brown effect (tablet menjadi coklat/memucat)

Bahan pengisi yang bersifat absorbent, misalnya bentonit dan kaolin, tidak

boleh digunakan untuk produk-produk dengan dosis kecil seperti glikosida

jantung, alkaloid dan produk-produk estrogen sintetik.

b) Bahan Pengikat (Binder)

Bahan pengikat memegang peranan yang sangat penting dalam pembuatan granul.

Bahan ini akan menentukan :

Keseragaman ukuran granul

Kekerasan tablet

Waktu hancur

Dissolusi

Compressibility

Density granul

Kemungkinan terjadinya peristiwa migrasi bahan obat

Bahan pengikat ditambahkan, baik dalam bentuk kering maupun cairan dalam

proses granulasi basah atau menaikkan kekompakan kohesi bagi tablet cetak

11

langsung. Namun demikian, bahan pengikat akan lebih efektif bila digunakan

dalam bentuk larutan yang digunakan dalam granulasi basah.

Contoh komposisi bahan pengikat :

Amylum : 5 – 10 % b/v pasta dalam air

Gelatine : 2 – 10 % dalam air atau 2% dlm mucilago amyli

PVP (poly vinyl pyrrolidone) : 2 % dalam air atau alkohol

Methyl Celluloce : 2 – 10 % dalam air

Starch paste (pasta kanji) : 10 – 20 %

c) Bahan Penghancur (Disintegran)

Bahan penghancur (disintegrants) merupakan bahan atau campuran bahan

yang dapat menyebabkan tablet hancur ketika tablet kontak dengan cairan

saluran pencernaan.

Dapat berfungsi menarik air ke dalam tablet, mengembang dan

menyebabkan tablet pecah menjadi bagian-bagian

Fragmen-fragmen tablet tsb akan sangat menentukan kelarutan selanjutnya

dari obat dan tercapainya bioavailabilitas yang diharapkan

Cara penambahan bahan penghancur :

Setelah granulasi (external addition) : bahan penghancur + bahan pelicin

pada granul kering yang sudah diayak agar tablet dapat pecah menjadi

granul setelah kontak dengan air

Sebelum granulasi (internal addition) :penambahan bahan penghancur

sebelum bahan pengikat. Bahan penghancur, bahan obat, bahan pengisi

ditambah bahan pengikat dibuat granul. Untuk menghancurkan tablet sampai

ke partikel serbuk penyusun

Kombinasi : dengan tujuan efektivitas penghancuran tablet lebih baik, tablet

dengan mudah pecah menjadi granul dan selanjutnya granul akan hancur

menjadi partikel penyusunnya

Mekanisme aksi penghancuran :

Bahan yang meningkatkan aksi dari gaya kapiler dalam memproduksi

penyerapan air yang cepat. Bahan ini harus dapat mempertahankan struktur

berpori dari tablet selama pengempaan dan menurunkan tegangan antarmuka

terhadap air. Pengambilan air oleh partikel dalam tablet melalui pori-pori.

Contoh bahannya yaitu Pati, Avicel.

12

Bahan penghancur yang mengalami pengembangan. Bahan ini bekerja

dengan cara menngembang pada saat menyerap air, sehingga menyebabkan

tablet menjadi pecah. Bahan ini menimbulkan sedikit masalah yaitu dapat

menghasilkan massa yang lengket dan berbentuk gel yang dapat menahan

tablet untuk pecah. Contoh bahan ini adalah selulosa, clays, dan alginate

Bahan yang menghasilkan gas. Bahan ini basanya digunakan bila diinginkan

penghacuran dan kelarutan yang cepat dari tablet. Bahan ini bekerja dengan

cara menghasilkan gas pada saat berkontak dengan air, sehingga merusak

atau memecah tablet. Tablet ini biasanya disebut tablet effervescent. Bahan

ini sangat peka terhadap perubahan kelembaban. Contoh bahannnya Natrium

bikarbonat.

Enzim. Bahan ini bekerja dengan prisip Heat of Wetting. Heat of wetting

adalah panas yang dihasilkan akibat pembasahan. Matsumaru meneliti

bahwasanya pati akan sedikit bersifat exothermic pada saat dibasahkan dan

melaporkan bahwa hal ini disebabkan karena penekanan udara oleh air

dalam kapileratau pori-pori tablet.

d) Lubricant, antiadherent dan glidant

Bahan pelincir (lubricants) merupakan bahan atau campuran bahan yang berfungsi

untuk :

Memudahkan tablet didorong keluar dari die

Mencegah tablet melekat pada punch

Mencegah gesekan antara punch dan die

Memperbaiki kecepatan alir (flow rate) granul

Hal-hal yang harus diperhatikan pada penggunaan lubricant :

Ukuran partikel lubricant (umumnya : 80 – 100 mesh)

Lama waktu pencampuran, karena dapat menyebabkan kenaikan

waktu hancur dan menurunkan kadar dissolusi obat (Max. 5 menit)

Contoh bahan – bahan pelincir :

Talk kadar sampai dengan 5 %

Metalic (Mg, As, Ca) Stearat Max 1%

PEG jarang digunakan

Lubrikan bekerja berdasarkan atas dua mekanisme yaitu :

Lubrikasi cairan, disebabkan karena dua permukaan yang begerak dan

dilicinkan oleh cairan lubrikan, Contohnya Minyak mineral, tetapi bahan ini

13

tidak digunakan dalam pembuatan tablet karena dapat menimbulkan noda

minyak pada tablet.

Lubrikasi pembatas, Lubrikasi ini mengakibatkan bagian polar dari molekul

dilindungi oleh karbon berantai panjang dari logam dari permukaan dinding

die.

Lubrikan dapat diklasifikasikan berdasarkan kelarutannya dalam air, yaitu :

1. Lubrikan larut air, contohnya asam borat, natrium benzoate, natrium klorida dsb

2. Lubrikan tidak larut air, contohnya garam-garam stearat, asam stearat, talk dsb

- Lubrikan yang sering digunakan adalah yang tidak larut air, hal ini karena

lubrikan ini efektif pada konsentrasi yang rendah.

- Lubrikan larut air hanya digunakan pada saat akan membuat tablet yang

larut air dengan sempurna sebelum diminum, contohnya tablet effervescent.

- Kedua lubrikan ini haruslah dicampurkan dalam granulasi setelah

dilewatkan pada ayakan no Mesh 200, karena fungsi lubrikan adalah

melapisi sehingga keefektifannya ditentukan oleh luas permukaan.

Antiadherent adalah bahan yang mencegah pelekatan pada punch dan

dinding die, contohnya adalah talk. Magnesium stearat, dan apti jagung merupakan

bahan antiadherent yang terbaik.

Glidant adalah bahan yang memperbaiki sifat alir dari tablet, tetapi hamper

semua glidan memiliki sifat lubrikan yang jelek. Contohnya adalah talk, pati

jagung, Cab-O-sil, syloid dan aerosol. Glidan dapat mengurangi kecenderungan

garnul untuk pecah atau memisah karena disebabkan getaran yang berlebih.

Beberapa bahan dapat bertindak sebagai lubrikan, antiadherent dan glidant.

Tetapi tidak ada bahan yang memiliki tiga sifat tersebut dengan baik, sehingga

menurut beberapa ahli ada baiknya menggunakan dua jenis bahan yang saling

mendukung ketiga sifat tersebut.

e) Pewarna (Coloring agent)

Pewarna dicampurkan kedalam tablet umumnya untuk tiga tujuan yaitu :

Pewarna dapat digunakan sebagai identifikasi dari suatu produk dengan

produk yang lain yang dibuat dalam satu pabrik atau suatu produk yang juga

diproduksi oleh pabrik lain.

Pewarna dapat membantu mengurangi waktu pencampuran dalam

pembuatan tablet.

14

Pewarna ditambahkan untuk nilai estetikanya sehingga menarik perhatian

pasien.

Pewarna yang digunakan haruslah yang disetujui oleh atau terdapat pada daftar

FD&C, berdasarkan kelarutannya diair pewarna dapat dibedakan menjadi :

Pewarna yang larut dalam air (dyes), dimana pencampuran dilakukan

dengan melarutkan dalam larutan pengikat, hal ini dimaksudkan agar

diperoleh keseragaman warna.

Pewarna yang tidak larut air (lakes) dicampurkan dalam keadaan kering,

biasanya digunakan dalam kempa langsung.

Pewarna yang sering digunakan

Pewarna Nama umum

Red 3 Erythrosine

Red 40 Allura red AC

Yellow 5 Tartrazine

Yellow 6 Sunset Yellow

Blue 1 Brilliant Blue

Blue 2 Indigotine

Green 3 Fast Green

f) Pengaroma dan pemanis

Pengaroma atau pemanis umumnya digunakan untuk memperbaiki rasa dari

tablet kunyah. Pengaroma biasanya diperoleh dari bahan alam ataupun secara

sintetik.

Pengaroma jika berupa padatan ditambahkan dalam bentuk butiran spray

atau minyak pada saat lubrikasikarena sifat sensitive bahan ini terhadap

kelembaban dan kecenderungannya menguap saat ada peningkatan suhu.

Pengaroma yang larut air jarang digunakan karena cenderung tidak stabil

saat penyimpanan. Minyak pengaroma biasanya ditambahkan dalam bahan

lubrikan sebanyak 0,7% b/b tanpa mempengaruhi daya alir. Pemanis ditambahkan

utamanya pada tablet kunyah contohnya manitol, laktosa, sukrosa, dan dekstrosa

tetapi kurang menutupi rasa, sehingganya biasanya ditambahkan lagi dengan

saccharin dan aspartame.

g) Adsorben

• Melindungi zat khasiat dari pengaruh lembab

• Menghomogenkan distribusi zat khasiat

15

• Menghindari kebasahan akibat sifat dan kombinasi zat khasiat

Penyerap atau adsorbent seperti silicon dioksida (Syloid, Cab-O-Sil, Aerosil)

dapat menahan sejumlah cairan tanpa menyebabkan basah. Hal ini mengijikan

banyak minyak, ekstrak cair, bahan yang eutektikum dapat dicampurkan kedalam

tablet. Silikon dioksida selain sebagai adsorben juga dapat berfungsi sebagai

glidan.

Bahan lain yang potensial sebagai adsorben yaitu bentonit, kaolin,

magnesium silikat, tricalcium fosfat, magnesium karbonat, dan magnesium oksida.

Bahan cair yang akan ditambahkan dalam formula tablet terlebih dahulu

dicampurkan dengan adsorben.

6. PIL (PILLULAE)

a) Komponen pil

1. Zat utama : Berupa bahan obat

2. Zat tambahan berupa :

Zat Pengisi

Gunanya untuk memperbesar volum pil. Contohnya : Akar manis, bolus alba

atau bahan lain yang cocok.

Zat Pengikat

Membuat massa supaya saling melekat antara satu dengan yang lain.

Contohnya : Sari akar manis, gom akasia dan tragakan.

Zat Penabur

Membuat sediaan yang telah terbentuk tidak melekat satu sama lain.

Contohnya liqopodium dan talk.

Zat penyalut

Digunakan untuk menutup rasa dan bau yang tidak enak. Mencegah

perubahan karena pengaruh udara. Agar pil dapat pecah dalam usus.

Contohnya : Perak, tolu balsam, keratin, sirlak, kolodium, salol, gelatin, gula.

Zat pembasah

Membasahi massa sebelum dibentuk. Contohnya : Air, gliserol, sirup, madu,

campuran bahan tersebut atau bahan lain yang cocok.

7. Pengawet yang digunakan dalam sediaan farmasi

Product

type Preservative

Concentration

(%, w/v)

Proportion of USP

formulations in

16

which preservative

used (%)

Parenteral Benzyl alcohol 0,1-3,0 31,0

Methyl / prophyl

parabean

0,08-0,1/

0,001-0,023 13,8

Phenol 0,2-0,5 7,9

Methyl parabean

(alone) 0,1 6,6

Chlorbutanol 0,25-0,5 5,3

Sodium

metabisulphite 0,025-0,66 5,3

Opthalmic Benzalkonium

chloride 0,0025-0,0133 50,0

Thiomersal 0,001-0,5 19,8

Methyl / prophyl

parabean 0,05-/0,01 6,6

Benzalkonium

chloride plus EDTA 0,01/0,1 3,3

Creams Benzyl alcohol 1,0-2,0 25,4

Methyl / prophyl

parabean NA 18,6

Methyl paraben

(alone) 0,1-0,3 11,9

Benzoic acid 0,2 8,5

Sorbic acid 0,1 8,5

Chlorocresol 0,05 6,8

Oral Sodium benzoate NA 34,4

Methyl/propyl

paraben NA 18,3

Methyl paraben

(alone) 0,1 9,7

Methyl paraben plus

sodium benzoate NA 7,5

*Only the most commonly used agents are listed ; thus percentage in each product

category do not total 100%; NA= not available.

8. Tablet Effervescent

Komponen Tablet effervescent :

17

a) Kandungan Asam

o Food acids (asam sitrat, asam tartrat, dll)

o Acid salts (sodium dihydrogen phosphate, acid citrate salts, dll)

o Food acid yang banyak digunakan adalah asam sitrat dan asam tartrat.

Biasanya penggunaannya dikombinasi karena jika asam sitrat dan asam

tartrat digunakan sendiri-sendiri dalam bentuk tunggal akan

menimbulkan masalah dalam proses pembuatan. Jika digunakan asam

sitrat saja, maka yang terbentuk hanya campuran yang melekat saja,

sukar membentuk granul. Sementara itu, jika digunakan asam tartrat saja,

dapat terbentuk granul, namun granul yang terbentuk akan mudah

kehilangan kekuatannya dan menggumpal.

Kandungan Karbonat

Sering digunakan: natrium bikarbonat, natrium karbonat

Perbandingan Asam-basa

o Dasar: stoikiometri

Persamaan reaksi:

(1) H3C6H5O7.H2O + 3NaHCO3 à Na3C6H5O7 + 4H20 + 3CO2

Asam sitrat Na-bikarbonat

(2) H2C4H4O6.H2O + 2NaHCO3 à Na2C4H4O6 + 2H2O + 2CO2

Asam tartrat Na-bikarbonat

Jadi, untuk menetralisasi 1 molekul asam sitrat, dibutuhkan 3 molekul natrium

bikarbonat. Dan untuk menetralisasi 1 molekul asam tartrat, dibutuhkan 2 molekul

natrium bikarbonat.

Contoh: berapa jumlah natrium bikarbonat yang dibutuhkan dalam suatu formula

untuk menetralkan campuran 252,0 g asam tartrat dengan 162,0 g asam sitrat?

Jawab:

Untuk 162,0 g asam sitrat (klik pada gambar untuk melihat gambar lebih jelas):

x = 194,3 g natrium bikarbonat

Untuk 252,0 g asam tartrat (klik pada gambar untuk melihat gambar lebih jelas):

18

x = 282,1 g natrium bikarbonat

Jadi, total natrium bikarbonat yang dibutuhkan adalah: 194,3 + 282,1 = 476,4 g

NaCO3

Penentuan perbandingan asam-basa ini juga harus memerhatikan 2 hal,

yaitu:

1) Sifat fisika kimia tablet:

Fisika: jangan sampai penambahan asam-basa memperjelek kekerasan, waktu

hancur, dll dari tablet.

2) Rasa

Umumnya rasa dari asam lebih disukai daripada rasa dari basa yang pahit

b) Binder and Granulating Agents

o Fungsi: untuk membentuk granul. Kenapa dibuat granul? Karena

granul memiliki permukaan yang tidak rata sehingga permukaan-

permukaan antar granul dapat saling masuk dan mengikat. Alhasil,

campuran bisa mengalir dan bisa dikempa.

o Gom alam, gelatin, pasta, dan amilum jarang digunakan karena ikatan

yang muncul terlalu kuat. Jika pecah dalam air, obat keluar masih

dalam bentuk granul sehingga larutnya lama.

o Yang sering digunakan adalah larutan PVP dalam alkohol. Alkohol ini

akan mengering saat proses pengeringan sehingga aman untuk

digunakan.

c) Diluents (Filler)

o Yang digunakan sebagai pengisi adalah bahan yang tidak hanya suka

air, tapi bisa larut dalam air, agar larutan yang dihasilkan nanti jernih.

Contoh: laktosa

o Perlu diperhatikan: ukuran dan kompresibilitas campuran bahan

o Yang banyak digunakan adalah sodium bicarbonate karena harganya

yang cukup murah. Bahan lain yang dapat digunakan sebagai diluent

adalah sodium chloride

c) Lubricants (Pelicin)

19

o Sebagai pelicin, partikel bahan yang digunakan harus halus dan harus

bisa melapisi permukaan partikel. Perlu diperhatikan kata-kata

“melapisi permukaan partikel”, yang berarti bahwa, penambahan

bahan pelicin harus dilakukan secara eksternal, sebagai pelapis, yang

terakhir kali ditambahkan di dalam formula.

o Fungsi: glidant, lubricants, antiadherent. Kata “lubricants” telah

digunakan untuk menyebut “bahan pelicin” secara umum. Namun,

semua bahan pelicin tetap harus memiliki ketiga fungsi tersebut, tidak

hanya berfungsi sebagai lubricants saja.

o Lubrikan hidrofobik seperti talc dan Mg-stearat sukar masuk ke dalam

granul. Jadi, yang sering digunakan adalah lubrikan hidrofilik seperti

sodium benzoate dan PEG 8000 (micronizad).

o Saat melapisi permukaan tablet effervescent, lubricants berfungsi:

ü Sebagai bantalan

ü Mengabsorpsi lembab

ü Mengurangi gaya elektrostatik sehingga tidak terjadi perlekatan

antargranul

Proccessing

o Pembuatan tablet effervescent harus pada kondisi khusus, yaitu pada

kelembaban rendah dengan temperatur tepat atau kurang dari 25oC.

Jika kondisi ruangan lembab, maka akan muncul masalah tablet sticky

(liat) dan stabilitasnya terganggu.

o Peralatan yang digunakan sama dengan peralatan untuk membuat

tablet biasa, disesuaikan dengan metode yang digunakan. Secara

umum, digunakan mixer, granulator dan mesin tablet.

o Ada beberapa metode pembuatan tablet, yaitu:

ü Wet granulation

ü Dry granulation

ü Fluidized bed granulation

Wet granulation

Prinsipnya sama dengan granulasi basah biasa. Jumlah bahan pengikat yang

digunakan kecil (0,1-0,5%) agar tidak keras. Jika tablet keras, maka melarut dan

hancurnya tablet akan lama. Bahan pengikat yang banyak akan membutuhkan air

20

sebagai pelarut yang banyak dan ini dapat menurunkan stabilitas tablet. 3 metode

granulasi basah:

1) Wet granulation with heat

Metode ini klasik, tapi sulit untuk mengontrol reprodusibilitas hasilnya.

Caranya, asam sitrat hidrous dengan kadar air kecil (8,5%) dicampur. Kadar air

yang kecil ini membuat air tidak akan dapat bereaksi dengan asam-basa selama

proses pencampuran. Kemudian, campuran ini dipanaskan. Saat dipanaskan, air

menguap dan ikatan menjadi agak keras. Terjadilah granul. Namun, granul ini

hanyalah granul kering yang sulit ditebak kekuatan ikatannya sehingga

reprodusibilitasnya jelek. Hasil akan lebih baik jika menggunakan high-speed

mixing.

2) Wet granulation with nonreactive liquids

Metode ini adalah yang paling banyak digunakan, prinsipnya seperti

granulasi basah biasa. Cairan penggranul yang biasa diguanakan adalah etanol dan

isopropanol. Contoh bahan pengikat yang digunakan adalah PVP, berupa larutan

bahan pengikat atau serbuk kering, baru ditambah ke cairan penggranul. Cara

mencampur bahan dengan pengikat ada 3, yaitu:

a) Serbuk pengikat + solven à musilago à ditambah ke bahan

b) Serbuk pengikat + bahan à baru ditambah solven

Air yang ditambahkan sulit dikontrol karena terserap oleh pengikat. Setelah

ditambahkan solven, akan terbentuk gel yang mengikat partikel-partikel bahan.

Proses terbentuknya gel juga sulit.

c) Larutan pengikat ditambahkan langsung ke bahan

Larutan melarutkan partikel bahan. Jadi, yang menjadi pengikat adalah partikel-

partikel permukaan yang melarut ke solutio.

3) Wet granulation with reactive liquids

Air yang digunakan harus dalam jumlah kecil (0,1-0,5%). Menggunakan alat FBG

(fluidized bed granulation). Bahan dicampur di FBG, lalu disemprot bahan

pengikat. Karena panas, solven yang disemprot akan langsung menguap.

Dry granulation

Dilakukan dengan menggunakan mesin tablet (slugging) atau dapat pula

menggunakan roller compactor/chillsonator (klik pada gambar untuk melihat

gambar lebih jelas).

Pretableting Operation

21

Sebelum penabletan dilakukan, bahan yang sudah dicampur perlu diuji distribusi

ukuran partikelnya, kadar air granulnya dan homogenitas campurannya

Kontrol Kualitas

Setelah penabletan dilakukan, dicek pH larutannya. pH asam akan lebih baik.

Kepada panelis, ditanyakan bagaimana rasa sesungguhnya, tingkat kemanisan dan

aroma dari sediaan yang sudah jadi.

Pengemasan

o Sachet

o Strip dan blister: bagian bawahnya dilapisi aluminum foil agar kedap

air

o Tabung: bagian dalamnya dilapisi aluminum foil agar kedap air

9. Uji Stabilitas

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk

tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan,

kualitas dan kemurnian melalui luar tes ulang atau berakhirnya masa dating.

Tujuan penelitian stabilitas adalah untuk menentukan umur simpan, yaitu

jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih

memenuhi spesifikasi yang ditetapkan perusahaan.

Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran

dari produk obat. Sebuah produk obat, yang tidak kestabilan yang cukup, dapat

mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, dll fasa

pemisahan) serta karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi risiko tinggi)

Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif

mengalami degradasi.. Dekomposisi juga dapat menghasilkan obat beracun oleh

produk yang berbahaya bagi pasien. Mikrobiologi ketidakstabilan suatu produk

obat steril juga bisa berbahaya.

Penentuan kadaluarsa obat dilakukan melalui serangkaian pengujian yang

disebut uji stabilitas obat. Selama penyimpanan ataupun transportasi, obat bisa

mengalami perubahan secara fisik maupun kimia, sehingga diperlukan suatu uji

stabilitas terhadap produk yang akan dipasarkan.

Stabilitas adalah kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang

ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. Dari hasil uji

stabilitas, maka kita dapat mengetahu masa edar dari suatu obat. Masa edar

didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95%

22

bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak

kurang dari batas bawah spesifikasi dari jumlah yang tertera pada label. ji stabilitas

ini bertujuan untuk membuktikan bagaimana mutu zat aktif atau produk obat

berubah seiring waktu, dibawah pengaruh faktor lingkungan seperti temperatur,

kelembaban, dan cahaya.

Uji stabilitas sendiri ada 2 jenis, yaitu uji stabilitas dipercepat (Accelered

stability analysis) dan uji stabilitas jangka panjang. Pada uji stabilitas dipercepat,

obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic

chamber, obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 ± 2oC dan

kelembanban 75 ± 5%

Pada masa lalu banyak perusahaan farmasi mengadakan evaluasi mengenai

kestabilan sediaan farmasi dengan pengamatan selama 1 tahun atau lebih, sesuai

dengan waktu normal yang diperlukan dalam penyimpanan dan dalam

penggunaan. Metode seperti ini memakan waktu dan tidak ekonomis. Penelitian

yang dipercepat pada temperature tinggi juga banyak dilakukan oleh banyak

perusahaan, tetapi kriterianya sering merupakan criteria buatan yang tidak

didasrkan pada prinsip-prinsip dasar kinetik. Contohnya, cairan pada suhu 37oC

mempercepat penguraian 2 kali lajunya pada temperature normal, sementara

persahaan lain mengandaikan bahwa kondisi tersebut mempercepat penguraian

dengan 20 kali laju normal. Levy telah membuktikan bahwa koefisisen temperature

buatan dan kestabilan tidak dapat diterapkan pada sediaan-sediaan cair dan sediaan

farmasi yang lain. Perkiraan waktu penyimpanan harus diiikuti dengan analisis

yang dirancang secara hati-hati untuk bermacam-macam bahan dalam produk jika

hasilnya ingin cukup berarti.

Metode ini dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada

prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik

ini, nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang

dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu.

Logaritma laju spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak

dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperature ruang digunakan

untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa.

10. Sterilisasi sediaan akhir dan metode-metode sterilisasi

23

Secara umum metode pembuatan sediaan steril dibagi menjadi 2 : metode

sterilisasi akhir dan metode aseptis. Pemilihan metode disesuaikan dengan

stabilitas zat aktif, formula dan metode sterilisasi yang digunakan.

1. Metode sterilisasi akhir

Metode sterilisasi akhir merupakan proses sterilisasi yang dilakukan setelah

sediaan selesai dikemas, untuk selanjutnya dilakukan sterilisasi, jenis metode

sterilisasi yang sering digunakan adalah metode sterilisasi panas lembab

menggunakan autoklaf, namun sterilisasi akhir dapat dilakukan dengan berbagai

metode (panas kering, filterisasi, EM, pengion, gas, dsb), hal ini tergantung

pertimbangan keefektifan, efisiensi, dan ketepatan serta kesesuaian dengan zat-zat

dalam sediaan.

2. Cara aseptic

Cara aseptik bukan termasuk metode sterilisasi. Cara aseptik hanya bisa dilakukan

khusus untuk zat aktif yang tidak tahan/rusak terhadap suhu tinggi, antibiotik dan

beberapa hormon merupakan contoh sediaan dengan perlakuan metode aseptis.

Cara aseptis pada prinsipnya adalah cara kerja untuk memperoleh sediaan steril

dengan cara mencegh kontaminasi jasad renik/partikel asing kedalam sediaan.

Proses cara aseptisnya adalah melakukan sterilisasi pada semua bahan sediaan

(pada awal sebelum pembuatan sediaan) sesuai dengan sifat dari bahan yang

digunakan. kemudian dilanjutkan pada proses pembuatan dan pengemasan dalam

ruang steril atau didalam laminar air flow untuk mencegah kontaminasi. Pada

proses aseptis masih terdapat celah terjadinya kontaminasi, sehingga apabila

metode sterilisasi akhir bisa dilakukan maka metode aseptis tidak perlu dilakukan.

Macam Macam Metode Sterilisasi

a. Sterilisasi Panas/thermal

sterilisasi panas merupakan sterilisasi yang dianggap paling efektif, tetapi

kelemahannya tidak bisa diaplikasikan pada zat aktif yang tidak tahan panas/rusak

karna panas, sterilisasi panas dibagi menjadi 2 :

Sterilisasi Panas Lembab : Sterilisasi panas lembab adalah sterilisasi

dengan menggunakan uap panas dibawah tekanan berlangsung didalam

autoklaf, umumnya dilakukan dalam uap jenuh dalam waktu 30 menit

24

dengan suhu 115 C - 116 C, lama dan suhu tergantung bahan yang

disterilisasi, untuk mengetahuinya lihat farmakope indonesia

Sterilisasi Panas Kering : metode sterilisasi dengan menggunakan oven

pada suhu160 170 C selama 1-2 jam. umumnya sterilisasi panas dilakukan

pada jenis minyak, serbuk yang tidak stabil terhadap uap air, dan alat-alat

gelas ukur yang tidak digunakan untuk pengukuran (Bukan alat ukur)

b. Sterilisasi Radiasi

Sterilisasi radiasi dibagi menjadi 2 :

Radiasi elektromagnetik (EM) adalah sterilisasi menggunakan sinar

ultraviolet (UV). sinar UV ini memotong DNA mikroorganisme sehingga

ekspresi DNA tidak terjadi. keterbatasannya sterilisasi cara ini hanya bisa

bekerja pada permukaan, tidak bisa menembuh bahan padat.

Radiasi pengion adalah metode sterilisasi yang menggunakan sinar gamma

untuk merusak DNA mikroorganisme, kelebihannya bisa menembus zat

padat

c. Sterilisasi Gas

Sterilisasi menggunakan gas etilen oksida, kelemahannya zat ini mudah

terbakar, bersifat mutagenik dan toksik, sehingga dikhawatirkan terdapat residu

setelah sterilisasi. Pilihan sterilisasi cara gas biasanya pilihan akhir bila zat tidak

tahan panas ataupun uap air.

d. Sterilisasi Filtrasi

Sterilisasi yang menggunakan alat khusus yang menggunakan

penyaring/filter matriks pori pori tertentu. menggunakan pori pori 10 nm untuk

virus dan 0,22 nm untuk bakteri.

11. Tegangan permukaan dan Fenomena antarmuka

Aplikasi Tegangan Permukaan dan Antarmuka dalam Bidang Farmasi :

- formulasi sediaan serbuk yang hidrofob

- menentukan jenis surfaktan untuk membuat emulsi

- meningkatkan stabilitas suspensi dan emulsi

- mengatasi sediaan obat yang berbusa

- adsorbsi obat pada saluran pencernaan

Tegangan Permukaan

25

terjadi karena adanya gaya kohesi (yaitu gaya tarik-menarik antar partikel

sejenis. Resultan gaya tidak sama dengan nol.

Ilustrasi

cairan yang terletak di permukaan cenderung memperkecil luas

permukaannya dengan menyusut sekuat mungkin/ mengerutkan permukaan

lapisan cairan seolah-olah tertutup selaput elatis tipis pada permukaannya

Tegangan Antarmuka

adalah gaya per satuan panjang yang terdapat pada antarmuka dua fase cairan

yang tidak dapat tercampur.

permukaan : gas/padat, gas/cair

setiap permukaan : antar muka

- emulsi : cair-cair

- suspensi : cair-padat

Rumus Tegangan Permukaan

26

Metode Menentukan Tegangan Permukaan pada Cairan

- Metode Kapiler

- Metode Cincin Du Nuouy

1. Metode Kapiler

h : elevation of the liquid (m)

y : surface tension (N/m)

p : density of liquid

2. Metode Cincin Du Nuouy

Prinsip : gaya yang diperlukan untuk mengangkat cincin sampai ke permukaan

cairan dijadikan dasar

penentuan tegangan permukaan.

cincin de nuouy tebuat dari platina

Efek Suhu

surface tension always decreases with temperature as thermal motions reduce

the effect of intermolecular attractions.

Itulah alasan mengapa mencuci pakaian kotor dengan air panas lebih mudah

dari pada mencuci air dengan air dingin, tegangan permukaan kecil, sehingga

mudah dibasahi (air lebih banyak kontak dengan kotoran)

Efek Surfaktan

semakin tinggi konsentrasi surfaktan, tegangan permukaan semakin kecil.

Antarmuka Padatan-Cairan

27

- Wettability

adhesi >> kohesi = mudah terbasahi

adhesi << kohesi = sukar terbasahi

Zat pembasah digunakan dalam pembuatan suspensi, berguna untuk menurunkan

tegangan permukaan cairan. contoh : tween dan span. Untuk zat padat dipakai

humektan berguna untuk mengusir udara di permukaan. contoh : gliserin,

propilenglikol

Antarmuka Cairan-Cairan

Hidrofob – Hidrofil :

Surfaktan

apabila surfaktan dimasukan ke dalam fase minyak-air maka gugus polar akan

terarah ke fase air, dan fase nonpolar ke arah minyak sehingga terbentuk misel

seperti gambar berikut :

HLB ( Hidrophyl-Lipophyl-Balance) adalah ukuran surfaktan yang menunjukan

keseimbangan bagian hidrofil dan lipofil. Harga HLB makin besar berarti surfaktan

makin bersifat hidrofil.

12. Suspensi

a) Suspensi terdiri dari beberapa jenis yaitu :

28

1. Suspensi Oral adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat yang

terdispersi dalam pembawa cair dengan bahan pengaroma yang sesuai dan

ditujukkan untuk penggunaan oral.

2. Suspensi Topikal adalah sediaan cair mengandung partikel padat yang

terdispersi dalam pembawa cair yang ditujukkan untuk penggunaan pada kulit.

3. Suspensi Optalmik adalah sediaan cair steril yang mengandung partikel-partikel

yang terdispersi dalam cairan pembawa yang ditujukkan untuk penggunaan

pada mata.

4. Suspensi tetes telinga adalah sediaan cair yang mengandung partikel-partikel

halus yang ditujukkan untuk diteteskan pada telinga bagian luar.

5. Suspensi untuk injeksi adalah sediaan berupa suspensi serbuk dalam medium

cair yang sesuai dan tidak disuntikan secara intravena atau kedalam saluran

spinal.

6. Suspensi untuk injeksi terkontinyu adalah sediaan padat kering dengan bahan

pembawa yang sesuai untuk membentuk larutan yang memenuhi semua

persyaratan untuk suspensi steril setelah penambahan bahan pembawa yang

sesuai.

b) Stabilitas Suspensi

Salah satu problem yang dihadapi dalam proses pembuatan suspensi adalah cara

memperlambat penimbunan partikel serta menjaga homogenitas dari pertikel. Cara

tersebut merupakan salah satu tindakan untuk menjaga stabilitas suspensi.

Beberapa faktor yang mempengaruhi stabiltas suspensi adalah :

1. Ukuran Partikel

Ukuran partikel erat hubungannya dengan luas penampang partikel tersebut

serta daya tekan keatas dari cairan suspensi itu. Hubungan antara ukuran

partikel merupakan perbandingan terbalik dengan luas penampangnya.

Sedangkan antar luas penampang dengan daya tekan keatas merupakan

hubungan linier. Artinya semakin besar ukuran partikel maka semakin kecil

luas penampangnya.

2. Kekentalan / Viskositas

Kekentalan suatu cairan mempengaruhi pula kecepatan aliran dari cairan

tersebut, makin kental suatu cairan kecepatan alirannya makin turun (kecil). Hal

ini dapat dibuktikan dengan hukum ” STOKES”

29

Ket :

V = Kecepatan Aliran

d = Diameter Dari Partikel

p = Berat Jenis Dari Partikel

p0 = Berat Jenis Cairan

g = Gravitasi

ŋ = Viskositas Cairan

3. Jumlah Partikel / Konsentrasi

Apabila didalam suatu ruangan berisi partikel dalam jumlah besar, maka

partikel tersebut akan susah melakukan gerakan yang bebas karena sering

terjadi benturan antara partikel tersebut.

Benturan itu akan menyebabkan terbentuknya endapan dari zat tersebut, oleh

karena itu makin besar konsentrasi partikel, makin besar kemungkinan

terjadinya endapan partikel dalam waktu yang singkat.

4. Sifat / Muatan Partikel

Dalam suatu suspensi kemungkinan besar terdiri dari beberapa macam

campuran bahan yang sifatnya tidak terlalu sama. Dengan demikian ada

kemungkinan terjadi interaksi antar bahan tersebut yang menghasilkan bahan

yang sukar larut dalam cairan tersebut. Karena sifat bahan tersebut sudah

merupakan sifat alami, maka kita tidak dapat mempengruhi.

Ukuran partikel dapat diperkecil dengan menggunakan pertolongan mixer,

homogeniser, colloid mill dan mortir. Sedangkan viskositas fase eksternal dapat

dinaikkan dengan penambahan zat pengental yang dapat larut kedalam cairan

tersebut. Bahan-bahan pengental ini sering disebut sebagai suspending agent

(bahan pensuspensi), umumnya besifat mudah berkembang dalam air

(hidrokoloid).

Bahan pensuspensi atau suspending agent dapat dikelompokan menjadi

dua, yaitu :

1. Bahan pensuspensi dari alam.

Bahan pensuspensi dari alam yang biasanya digunakan adalah jenis gom /

hidrokoloid. Gom dapat larut atau mengembang atau mengikat air sehingga

30

campuran tersebut membentuk mucilago atau lendir. Dengan terbentuknya

mucilago maka viskositas cairan tersebut bertambah dan akan menambah

stabilitas suspensi. Kekentalan mucilago sangat dipengaruhi oleh panas, PH,

dan proses fermentasi bakteri.

a. Termasuk golongan gom :

Contonya : Acasia ( Pulvis gummi arabici), Chondrus, Tragacanth , Algin

b. Golongan bukan gom :

Contohnya : Bentonit, Hectorit dan Veegum.

2. bahan pensuspensi sintesis

a. Derivat Selulosa

Contohnya : Metil selulosa, karboksi metil selulosa (CMC), hidroksi metil

selulosa.

b.Golongan organk polimer

Contohnya : Carbaphol 934.

c) Cara Mengerjakan Obat Dalam Suspensi

1. Metode pembuatan suspensi :

Suspensi dapat dibuat dengan cara :

Metode Dispersi

Metode Precipitasi

2. Sistem pembentukan suspensi :

Sistem flokulasi

Sistem deflokulasi

Secara umum sifat-sifat dari partikel flokulasi dan deflokulasi adalah :

a. Deflokulasi

Partikel suspensi dalam keadaan terpisah satu dengan yang lain.

Sedimentasi yang terjadi lambat masing-masing patikel mengendap terpisah

dan ukuran partikel adalah minimal.

Sediaan terbentuk lambat.

Diakhir sedimen akan membentuk cake yang keras dan sukar terdispersi

lagi.

b.Flokulasi

Partikel merupakan agregat yang basa

Sedimentasi terjadi begitu cepat

31

Sedimen tidak membentuk cake yang keras dan padat dan mudah terdispersi

kembali seperti semula.

d) Formulasi suspensi

Membuat suspensi stabil secara fisis ada 2 kategori :

Pada penggunaan ”Structured Vehicle” untuk menjaga partikel deflokulasi

dalam suspensi Structured Vehicle, adalah larutan hidrokoloid seperti tilose,

gom, bentonit, dan lain-lain.

Penggunaan prinsip-prinsip flokulasi untuk membentuk flok, meskipun

terjadi cepat pengendapan, tetapi dengan pengocokan ringan mudah

disuspensikan kembali.

Pembuatan suspensi sistem flokulasi ialah :

1. Partikel diberi zat pembasah dan dispersi medium.

2. Lalu ditambah zat pemflokulasi, biasanya berupa larutan elektrolit, surfaktan

atau polimer.

3. Diperoleh suspensi flokulasi sebagai produk akhir.

4. Apabila dikehendaki agar flok yang terjadi tidak cepat mengendap, maka

ditambah Structured Vehicle.

5. Produk akhir yang diperoleh ialah suspensi flokulasi dalam Structured Vehicle.

e) Penilaian Stabilitas Suspensi

1. Volume sedimentasi

Adalah Suatu rasio dari volume sedimentasi akhir (Vu) terhadap volume mula

mula dari suspensi (Vo) sebelum mengendap.

2. Derajat flokulasi.

Adalah Suatu rasio volume sedimentasi akhir dari suspensi flokulasi (Vu)

terhadap volume sedimentasi akhir suspensi deflokulasi (Voc).

3. Metode reologi

Berhubungan dengan faktor sedimentasi dan redispersibilitas, membantu

menemukan perilaku pengendapan, mengatur vehicle dan susunan partikel untuk

tujuan perbandingan.

4. Perubahan ukuran partikel

32

Digunakan cara Freeze-thaw cycling yaitu temperatur diturunkan sampai titik

beku, lalu dinaikkan sampai mencair kembali. Dengan cara ini dapat dilihat

pertumbuhan kristal, yang pokok menjaga tidak terjadi perubahan ukuran

partikel dan sifat kristal.

13. Emulsi

Emulsi adalah…

dispersi koloidal 2 cairan yang tidak bercampur karena perbedaan kepolaran.

globul terdispersi makromolekul (dengan ukuran 100-100.000 µm) dalam

medium pendispersi.

Tahap penentu pembentukan emulsi:

Tahap pemisahan: disrupsi dan distruksi. Ruahan menjadi globul ditentukan

oleh waktu dan kecepatan pengadukkan. Pengadukkan dengan kecepatan

tinggi menggunakan ultraturax → sudah pecah (sudah opak seperti susu dan

kecepatan diturunkan) → masuk ke dalam tahap stabilisasi.

Tahap stabilisasi: mekanisme kerja emulgator.

Faktor yang harus diperhatikan dalam proses emulsifikasi:

1. Polidispersi globul sferis → tergantung dari pengadukkan fasa terdispersi.

2. Enersi antar muka 2 cairan yang tidak bercampur menyebabkan

ketidakstabilan sehingga usaha enersi antar muka minimum.

3. Stabilisator pada antar muka.

4. Bahan peningkat viskositas → dapat mengurangi kecepatan penggabungan

globul terdispersi.

5. Dibentuk 2 fase stabilisasi dengan fase ketiga adalah emulgator atau multi

emulsi (o/w/o, w/o/w)

Tujuan Pembentukan Emulsi:

1. Meningkatkan kelarutan

2. Meningkatkan stabilitas

3. Memperbaiki penampilan

4. Menutupi rasa tidak enak

5. Efek obat diperlambat

Faktor yang Mempengaruhi Proses Emulsifikasi:

Tegangan permukaan 2 fase cair, karena adanya perbedaan polaritas dan zat

cair tersebut.

33

Energi bebas permukaan: dapat membentuk koalescen, yaitu penggabungan

globul.

Emulgator: film antar muka, tolak menolak muatan, dan repulsi sterik untuk

emulgator muatan.

Mekanisme Stabilisasi Emulsi:

1. Emulgator surfaktan: membentuk lapisan film monolayer pada antar muka

globul. Macam2 surfaktan: surfaktan kationik, anionik, nonionik (Span dan

Tween), dan zwitter ion. Surfaktan harus dipanaskan karena akan

meningkatkan asosiasi globul dan menurunkan viskositas fase terdispersi

sehingga lebih mudah terbentuk.

2. Emulgator koloid hidrofil: membentuk lapisan film multilayer pada antar

muka globul dan dapat meningkatkan viskositas. Contoh koloid hidrofil:

gelatin, agar-agar, tragakan, karagenan, gom arab, dan Na-alginat. Koloid

hidrofil harus dikembangkan terlebih dahulu. Lapisan film multilayer

terbentuk karena adanya air sehingga terbentuk crosslink/struktur 3 dimensi

di sekitar globul karena adanya ikatan hidrogen sehingga dapat menjerat air.

Selulosa jika digunakan sebagai koloid hidrofil, hati-hati terhadap valensi

tinggi karena dapat merusak lapisan multilayer sehingga terbentuk

koalescen. Koalescen adalah ukuran lapisannya berkurang karena

emulgatornya berkurang.

3. Emulgator partikel halus: membentuk lapisan monolayer pada antar muka

globul karena kemampuan partikel halus teradsorpsi pada permukaan.

Kekuatan stabilisator pada emulgator partikel halus sangat lemah, tergantung

dari keruahan minyak. Tidak terbentuk lapisan multilayer dikarenakan

partikel halus teradsorpsi pada permukaan globul. Contoh yang sering

digunakan adalah veegum, bentonit, dan PGA. Veegum dan bentonit harus

ditambahkan dengan air panas lalu dikocok dengan blender dengan

kecepatan tinggi agar partikel dapat dipecah sehingga air bisa berpenetrasi

ke dalamnya. PGA dikembangkannya tidak boleh dengan di blender karena

nanti polimernya akan terpecah-pecah. Apabila terpecah makan akan tidak

dapat membentuk crosslink antar polimer tersebut.

- Tegangan permukaan yang tinggi distabilkan oleh emulgator. Hal ini diperlukan

agar partikel tidak bergabung. Jika partikel bergabung, maka dosis tidak merata.

34

- Pengadukkan dapat mendispersikan fase terdispersi. Hal ini disebabkan karena

memberikan energi kinetika yang dapat menyebabkan fase terdisperdi terpecah

menjadi globul-globul kecil.

- Untuk membuat antasid tidak disarankan menggunakan koloid hidrofil sebagai

suspending agent, karena kapasitas penetralannya asamnya tidak sempurna.

Antasid digunakan untuk menetralkan asam lambung akibat gastritis dengan

mengadsorpsi asam lambung. Karena mempunyai kemampuan untuk

mengadsorpsi sehingga kapasitas penurunanya menurun.

Formulasi Dalam Emulsi:

1. Fasa terdispersi

2. Fasa pendispersi

3. Komponen aditif

Ketiga faktor di atas menentukan:

Pembentukan emulsi. Parameter fisikanya adalah: panas, waktu

pengadukkan, dan kecepatan pengadukkan. Parameter kimianya: stabilitas

kimia (pH) dan penguraian (toksisitas).

Pertimbangan formula, tergantung dari konsistensi/viskositas dan rheologi.

Pemilihan fasa minyak dilihat faktor-faktor yang mempengaruhinya,

misalnya konsistensi, rasa, dan koefisien partisi zat aktif dengan aditif.

Penentuan koefisien partisi adalah memakai air-oktanol lalu ditambahkan zat

kemudian kocok sekian menit. Lalu tentukan konsentrasi fasa minyak dan fasa air.

Koefisien partisi = [pada minyak]/[pada air]

Aditif dalam sediaan emulsi:

1. Pengawet, misalnya propil paraben (tidak larut baik dalam air) dan metil

paraben.

2. Antioksidan

3. Emulgator

4. Flavour

M/A atau A/M, dasar pemilihannya adalah misalnya A/M diperlukan dosis yang

besar. Hal ini dikarenakan dilepaskannya sedikit-sedikit. Contoh A/M adalah TPN

(Total Parenteral Nutrition). Tipe A/M lebih viskos daripada M/A.

35

Bentuk ketidakstabilan emulsi:

1. Flokulasi: dikarenakan emulgator kurang, lapisan pelindung tidak menutupi

semua bagian globul sehingga 2 globul bersatu membentuk aggregat.

2. Koalescens: dikarenakan hilangnya lapisan film dan globul semakin besar

dan bersatu.

3. Kriming: dikarenakan adanya pengaruh gravitasi sehingga terjadi pemekatan

di permukaan dan di dasar.

4. Inversi fasa: dikarenakan adanya perubahan viskositas.

5. Breaking/demulsifikasi: pecah akibat hilangnya lapisan film karena

pengaruh suhu.

Mikroemulsi: dispersi cair-cair dalam bentuk miselar dengan ukuran partikel 10-

100 nm. Dalam mikroemulsi terjadi solubilisasi miselar dimana misel-misel

bergabung dan membutuhkan konsentrasi surfaktan yang tinggi.

Faktor yang harus diperhatikan dalam mikroemulsi:

1. Luas permukaan partikel terdispersi: memepengaruhi enersi antar muka.

2. Stabilita fisik dan pembentukan sistem yang spontan.

3. Derajat solubilisasi: misel surfaktan, globul emulsi, dan solubilisasi yang

terjadi.

4. Kinetika solubilisasi tergantung dari derajat solubilisasi dan transisi misel

surfaktan dan globul emulsi.

5. Pengaruh temperatur dan komposisi mikroemulsi.

Mikroemulsi: partikel lebih kecil, luas permukaan lebih besar tetapi karena adanya

konsentrasi surfaktan dan co-surfaktan yang tinggi menyebabkan partikel

terselimuti secara rapat sehingga lebih stabil daripada emulsi biasa dan tidak

memerlukan pengocokkan yang kuat. Co-surfaktan diperlukan untuk menurunkan

hidrofilisitas fase air. Contoh co-surfaktan: etoksidiglikol, poligliseril 6-dioleat,

poligliseril 6-isostearat, poligliseril 3-diisostearat.

Sifat mikroemulsi:

Ukuran partikel 10-100 nm

Stabil

Sederhana

Ada kekuatan solubilisasi

Ada peningkat aktivitas

36

Penampilan: cair dan transparan.

Contoh formula:

Gliserin

Trietanolamin

Mg-alumunium silikat

Metil paraben

Air

Pada mikroemulsi, fase minyak memakai yang viskositasnya rendah. Hal ini

dikarenakan agar densitasnya tidak naik sehingga mudah dicampur dan tidak

kriming.

Emulgel: sediaan emulsi yang fase airnya ditingkatkan viskositasnya dengan

menambahkan gelling agent.

Emulgel mikroemulsi lebih sulit pembuatannya karena konsentrasi surfaktan dan

co-surfaktan yang tinggi menyebabkan air sulit berpenetrasi.

Formulasi emulsi dengan rasio fase air-minyak:

untuk menilai potensial termodinamika dalam sistem 2 fasa pada T&P

konstan adalah energi bebas Gibbs → berhubungan dengan HLB.

perubahan spontan akan terjadi karena adanya reduksi energi bebas (ΔG < 0)

Komposisi tergantung dari 1 komponen independen dalam sistem 2 fasa.

14. Kestabilan Emulsi

Bila dua larutan murni yang tidak saling campur/ larut seperti minyak dan

air dicampurkan lalu dikocok kuat-kuat, keduanya akan membentuk sistem dispersi

yang disebut emulsi. Secara fisik terlihat seolah-olah salah satu fasa berada di

sebelah dalam fasa yang lainnya. Secara umum, sebuah emulsi dapat juga dianggap

tidak stabil secara fisik jika:

a) Fase internal atau fase terdispersi selama penyimpanan cenderung

membentuk kumpulan bulatan (glubule),

b) bulatan-bulatan berasal atau kumpulan dari bulatan tersebut naik ke

permukaan atau turun ke dasar emulsi membentuk sebuah lapisan fase

internal yang pekat, dan

c) Apabila semua atau sebagian cairan dari faase internal menjadi “tidak-

teremulsi” dan membentuk lapisan berbeda pada bagian atas atau bawah

37

emulsi sebagai akibat dari penggabungan butiran-butiran fase internal.

Disamping itu, emulsi bisa dipengaruhi oleh kontaminasi dan pertumbuhan

mikroba dan perubahan-perubahan kimia dan fisik lainnya.

Bila proses pengocokan pada air dan minyak tadi dihentikan, akan terjadi

pemisahan kembali. Pemisahan ini akan mengganggu kestabilan emulsi.

Kestabilann emulsi ini dipengaruhi oleg gaya-gaya yang bekerja pada sistem

tersebut yang ditentukan oleh dua gaya, yaitu :

- Gaya tarik-menarik yang dikenal dengan gaya London-Van Der Waals.

Gaya ini menyebabkan partikel-partikel koloid berkumpul membentuk

agregat dan mengendap.

- Gaya tolak-menolak yang disebabkan oleh pertumpang-tindihan lapisan

ganda elektrik yang bermuatan sama (Anonim, 2009). Gaya ini akan

menstabilkan dispersi koloid.

Kestabilan emulsi pada sistemnya juga dipengaruhi oleh beberapa faktor

penting. Adapun Faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas emulsi, adalah:

• Tegangan antarmuka rendah

• Kekuatan mekanik dan elastisitas lapisan antarmuka

• Tolakan listrik double layer

• Relatifitas phase pendispersi kecil

• Viskositas tinggi

15. Salep

A. Definisi Salep

Salep dan cream adalah sediaan yang berbentuk setengah padat, terutama

untuk pemakaian lokal. Sediaan setengah padat ini diformulasikan dengan

konsistensi sedemikian rupa, sehingga diperoleh produk yang halus dan lembek

yang mudah dioleskan pada permukaan kulit. Bagian kulit yang paling

berpengaruh untuk absorpsi obat adalah : bagian epidermis, kelenjar rambut,

kelenjar keringat serta kelenjar minyak.

Epidermis adalah lapisan kulit paling luar di mana salep/cream tersebut

dioleskan. Tebal epidermis tersebut berlain-lainan tergantung dari letak kulit,

sehingga sangat berpengaruh pada daya penyerapan obat. Bagian epidermis ini

dilapisi oleh suatu lapisan film yang terdiri dari lemak-lemak, yang mempunyai

38

pH sekitar 4,5-6,5 dengan akibat diperoleh absorpsi yang berbeda pula. Telah

terbukti bahwa absorpsi obat ke dalam kulit selain melalui lapisan epidermis tadi,

juga melalui saluran-saluran di dalam kulit, seperti kelenjar rambut dan kelenjar

keringat.

Faktor-faktor yang memegang peranan di dalam proses absorpsi melalui kulit

antara lain adalah:

1. Koefisien partisi dari pada obat.

2. Kelembaban dan suhu kulit.

3. Jenis penyakit yang terdapat pada kulit.

4. Konsentrasi bahan berkhasiat.

5. Dasar salep/cream yang dipakai.

Salep adalah sediaan setengah padat yang mudah dioleskan dan

digunakan sebagai obat luar. Bahan obat harus larut atau terdispersi homogen

dalam dasar salep yang cocok. Salep adalah sediaan setengah padat ditujukan

untuk pemakaian topikal pada kulit atau selaput lender (Anonim, 1979).

Dasar salep yang digunakan sebagai pembawa dibagi dalam 4 kelompok:

dasar salep senyawa hidrokarbon, dasar saleop serap, dasar salep yang dapat

dicuci dengan air dan dasar salep yang dapat larut dalam air. Setiap salep obat

menggunakan salah satu dasar salep tersebut (Anonim, 1995)

Macam-macam dasar salep antara lain :

1. Dasar salep hidrokarbon,

Dasar salep ini yaitu terdiri antara lain vaselin putih, Vaselin kuning, Paravin

encer, Paravin padat, Jelene, Minyak tumbuh-tumbuhan, Campuran Vaselin

dengan malam putih, malam kuning.

Dasar salep hidrokarbon (dasar bersifat lemak) bebas air, preparat yang

berair mungkin dapat dicampurkan hanya dalam jumlah sedikit saja, bila lebih

minyak sukar bercampur. Dasar hidrokarbon dipakai terutama untuk efek

emolien. Dasar salep tersebut bertahan pada kulit untuk waktu yang lama dan

tidak memungkinkan larinya lembab ke udara dan sukar dicuci. Kerjanya

sebagai bahan penutup saja. Tidak mengering atau tidak ada perubahan dengan

berjalannya waktu (Ansel, 1989).

2. Dasar salep serap

Dasar salep ini dapat dibagi dalam dua kelompok. Kelompok pertama

terdiri atas dasar yang dapat bercampur dengan air membentuk emulsi air dalam

minyak (Paraffin hidrofilik dan Lanolin anhidrat) dan kelompok kedua terdiri

39

atas emulsi air dalam minyak yang dapat bercampur dengan sejumlah larutan

air tambahan (Lanolin) (Ansel, 1989).

3. Dasar salep yang dapat dicuci dengan air

Dasar salep ini adalah emulsi minyak dalam air antara lain salep hidrofilik

dan lebih tepatnya disebut krim. dasar salep ini mudah dicuci dari kulit atau

dilap basah, sehingga lebih dapat diterima untuk bahan dasar kosmetik.

Beberapa bahan obat dapat menjadi lebih efektif dengan menggunakan dasar

salep ini. Keuntungan lain adalah dapat diencerkan dengan air dan mudah

menyerap air pada kelainan dermatologik (Ansel, 1989).

4. Dasar salep larut dalam air

Kelompok ini disebut juga dasar salep tak berlemak dan terdiri dari

konstituen larut air. Sama halnya dengan dasar salep yang dapat dicuci dengan

air dasar salep ini banyak memiliki keuntungan (Ansel, 1989).

Pemilihan dasar salep tergantung pada beberapa faktor seperti khasiat yang

diinginkan, sifat bahan obat yang dicampurkan, ketersediaan hayati, serta

stabilitas dan ketahanan sediaan jadi. Dalam beberapa hal perlu menggunakan

dasar salep yang kurang ideal untuk mendapatkan stabilitas yang diinginkan.

Misalnya obat-obat yang dapat terhidrolisis, lebih stabil dalam dasar salep

hidrokarbondaripada dasar salep yang mengandung air meskipun obat tersebut

bekerja lebih efektif dalam dasar salep yang mengandung air (Anief, 2003).

B. Metode Pembuatan Salep

1. Metode Pelelehan

Zat pembawa dan zat berkhasiat dilelehkan bersama dan diaduk sampai

membentuk fasa yang homogen

2. Metode Triturasi

Zat yang tidak larut dicampur dengan sedikit basis yang akan dipakai atau

dengan salah satu zat pembantu, kemudian dilanjutkan dengan penambahan sisa

basis

3. Zat yang mudah larut dalam air dan stabil

Bila masa salep mengandung air dan obatnya dapat larut dalam air yang

tersedia, maka obatnya dilarutkan dulu dalam air dan dicampur dengan basis

salep yang dapat menyerap air,

4. Salep yang dibuat dengan peleburan

40

a. Dalam cawan porselen

b. salep yang mengandung air tidak ikut dilelehkan tetapi diambil bagian

lemaknya (air ditambahkan terakhir)

c. Bila bahan-bahan dari salep mengandung kotoran, maka masa salep yang

meleleh perlu dikolir (disaring dengan kasa)àdilebihkan 10-20%.

Basis salep yang digunakan sebagai pembawa dibagi dalam 4 kelompok :

1. basis hidrokarbon,

2. basis absorpsi (basis serap),

3. basis yang dapat dicuci dengan air, dan

4. basis larut dalam air.

Basis salep yang lain seperti basis lemak dan minyak lemak serta basis silikon.

Setiap salep obat menggunakan salah satu basis salep tersebut

Basis hidrokarbon

1. sifat inert

2. umumnya merupakan senyawa turunan minyak bumi (Petrolatum) yang

memiliki bentuk fisik semisolid dan dapat juga dimodifikasi dengan wax atau

senyawa turunan minyak bumi yang cair (Liquid Petrolatum)

3. Basis ini digolongkan sebagai basis berminyak bersama dengan basis salep

yang terbuat dari minyak nabati atau hewani

Sifat minyak yang dominan pada basis hidrokarbon menyebabkan basis

ini sulit tercuci oleh air dan tidak terabsorbsi oleh kulit. Sifat minyak yang

hampir anhidrat juga menguntungkan karena memberikan kestabilan optimum

pada beberapa zat aktif seperti antibiotik.

Basis ini juga hanya menyerap atau mengabsorbsi sedikit air dari

formulasi serta menghambat hilangnya kandungan air dari sel-sel kulit dengan

membentuk lapisan film yang waterproff.

Basis ini juga mampu meningkatkan hidrasi pada kulit. Sifat-sifat

tersebut sangat menguntungkan karena mampu mempertahankan kelembaban

kulit sehingga basis ini juga memiliki sifat moisturizer dan emollient.

Selain mempertahankan kadar air, basis ini juga mampu meningkatkan

hidrasi pada kulit (horny layer) dan hal ini dapat meningkatkan absorbsi dari zat

aktif secara perkutan. Hal ini terbukti dengan mengukur peningkatan efek

vasokonstriksi pada pemberian steroid secara topikal dengan basis hidrokarbon.

41

Kerugian Basis Hidrokarbon

1. Sifatnya yang berminyak dapat meninggalkan noda pada pakaian serta sulit

tercuci oleh air sehingga sulit dibersihkan dari permukaan kulit.

2. Hal ini menyebabkan penerimaan pasien yang rendah terhadap basis

hidrokarbon jika dibandingkan dengan basis yang menggunakan emulsi seperti

krim dan lotion.

Beberapa contoh kandungan basis hidrokarbon

1. Soft Paraffin

Basis diperoleh melalui pemurnian hidrokarbon semisolid dari minyak bumi.

Jenis sof paraffin yaitu :

berwarna kuning digunakan untuk zat aktif yang berwarna

berwarna putih (melalui proses pemutihan) digunakan untuk zat aktif yang tidak

berwarna, berwarna putih, atau berwarna pucat.

Proses pemutihan menyebabkan sebagian pasien sensitif terhadap soft paraffin

yang berwarna putih

2. Hard Paraffin

Merupakan campuran bahan-bahan hidrokar-bon solid yang diperoleh dari

minyak bumi. Sifat fisiknya tidak berwarna s/d berwarna putih, tidak berbau,

memiliki tekstur berminyak seperti wax, dan memiliki struktur kristalin.

Hard paraffin biasanya digunakan untuk memadatkan basis salep.

3. Liquid Paraffin

Merupakan campuran hidrokarbon cair dari minyak bumi. Umumnya transparan

dan tidak berbau. Mudah mengalami oksidasi sehingga dalam penyimpanannya

ditambahkan antioksidan seperti Butil hidroksi toluene (BHT), digunakan untuk

menghaluskan basis salep dan mengurangi viskositas sediaan krim. Jika

dicampur dengan 5% low density polietilen, lalu dipanaskan dan dilakukan

pendinginan secara cepat, akan menghasilkan massa gel yang mampu

mempertahankan konsistensinya dalam rentang suhu yang cukup luas (-15oC

hingga 60oC).

Sifatnya stabil pada perubahan suhu, kompatibel terhadap banyak zat aktif,

mudah digunakan, mudah disebar, melekat pada kulit, tidak terasa berminyak

dan mudah dibersihkan.

C. Pertimbangan Pemilihan Bahan :

42

Pemilihan basis salep disesuaikan dengan sifat zat aktif dan tujuan penggunaan.

Sifat :

1. Basis hidrokarbon bersifat kompatibel dengan banyak zat aktif karena inert,

2. Sedikit atau tidak mengandung air,

3. Tidak mengabsorbsi air dari lingkungannya.

4. Kandungan airnya yang sangat sedikit dapat mencegah hidrolisis zat aktif

seperti beberapa antibiotik.

5. Kemampuan menyerap air yang rendah menyebabkan basis ini dapat

digunakan pada eksudat (luka terbuka).

6. Meskipun demikian, basis ini tetap meningkatkan hidrasi kulit sehingga

meningkatkan absorbsi zat aktif secara perkutan.

Oleh karena itu, basis hidrokarbon merupakan basis dari salep dasar dan

jika tidak disebutkan apa-apa maka basis hidrokarbon yang digunakan sebagai

salep dasar adalah vaselin putih.

Dasar salep Hidrokarbon ini dikenal sebagai dasar salep berlemak,

bebas air, dimana preparat berair mungkin dapat dicampurkan hanya dalam

jumlah sedikit saja. Bila lebih, akan susah bercampur. Salep ini dimaksudkan

untuk memperpanjang kontak obat dengan kulit dan bertindak sebagai

pembalut/penutup. Dasar salep ini digunakan sebagai emolien dan sifatnya

sukar dicuci, tidak mengering dan tidak tampak berubah dalam waktu lama.

Contoh : vaselin kuning dan putih, salep kuning dan putih, paraffin dan minyak

mineral. Vaselin kuning boleh digunakan untuk mata, sedangkan yang putih

tidak boleh karena masih mengandung H2SO4.

1. Vaselin Kuning/Flavum

Vaselin kuning adalah campuran yang dimurnikan dari hidrokarbon

setengah padat yang diperoleh dari minyak bumi. Dapat mengandung zat

penstabil yang sesuai. Pemerian : massa seperti lemak, kekuningan hingga

amber lemah; berfluoresensi sangat lemah walaupun setelah melebur, dalam

lapisan tipis transparan, tidak atau hampir tidak berbau dan berasa. Kelarutan :

tidak larut dalam air, mudah larut dalam benzena, dalam karbon disulfida,

dalam kloroform dan dalam minyak terpentin; larutdalam eter, dalam heksana,

dan umumnya dalam minyak lemak dan minyak atsiri; praktis tidak larut dalam

etanol dingin dan etanol panas dan dalam etanol mutlak dingin.

43

2. Vaselin Putih/Album

Vaselin putih adalah campuran yang dimurnikan dari hidrokarbon

setengah padat yang diperoleh dari minyak bumi dan keseluruhan atau hampir

keseluruhan dihilangkan warnanya. Dapat mengandung zat penstabil yang

sesuai. Pemerian : putih atau kekuningan pucat, massa berminyak transparan

dalam lapisan tipis setelah didinginkan pada suhu 0 derajat C. Kelarutan : tidak

larut dalam air; mudah larut dalam benzena, dalam karbon disulfida, dalam

kloroform, larut dalam heksana, dan dalam sebagian besar minyak lemak dan

minyak atsiri, sukar larut dalam etanol dingin dan etanol panas dan dalam

etanol mutlak dingin.

3. Parafin

Parafin adalah campuran hidrokarbon padat yang dimurnikan, yang

diperoleh dari minyak tanah. Pemerian : hablur tembus cahaya atau agak buram,

tidak berwarna atau putih, tidak berbau, tidak berasa, agak berminyak.

Kelarutan : tidak larut dalam air dan dalam etanol, mudah larut dalam

kloroform, dalam eter, dalam minyak menguap, dalam hampir semua jenis

minyak lemak hangat, sukar larut dalam etanol mutlak.

4. Salep Kuning

Tiap 1000 g mengandung 50 g lilin dan 950 g vaselin kuning. Lilin

kuning adalah lilin yang dimurnikan yang dihasilkan dari sarang tawon (Apis

mellifera). Lelehkan lilin kuning dalam steam bath, tambahkan vaselin kuning,

hangatkan hingga menjadi cair. Hentikan pemanasan dan aduk campuran

sampai mengental.

5. Salep putih

Tiap 1000 g mengandung 50 g lilin putih dan 950 g vaselin putih. Lilin

putih adalah lilin lebah murni yang diputihkan. Lelehkan lilin putih dalam

steam bath, tambahkan vaselin putih, hangatkan hingga menjadi cair. Hentikan

pemanasan dan aduk campuran sampai mengental.

6. Minyak mineral

Minyak mineral adalah campuran hidrokarbon cair yang diperoleh dari

minyak tanah. Berguna untuk menggerus bahan yang tidak larut pada preparat

salep dengan dasar berlemak. Dapat mengandung bahan penstabil yang sesuai.

D. Metode pembuatan salep

Menurut Ansel (1989), salep dibuat dengan dua metode umum, yaitu: metode

44

pencampuran dan metode peleburan. Metode untuk pembuatan tertentu

terutama tergantung pada sifat-sifat bahannya.

1. Pencampuran

Dalam metode pencampuran, komponen dari salep dicampur dengan segala cara

sampai sediaan yang rata tercapai.

2. Peleburan

Pada metode peleburan, semua atau beberapa komponen dari salep

dicampurkan dengan melebur bersama-sama dan didinginkan dengan

pengadukan yang konstan sampai mengental. Komponen-komponen yang tidak

dicairkan biasanya ditambahkan pada cairan yang sedang mengental setelah

didinginkan. Bahan yang mudah menguap ditambahkan terakhir bila

temperatur dari campuran telah cukup rendah tidak menyebabkan penguraian

atau penguapan dari komponen.

E. Pengujian salep

Meliputi uji sifat fisik dan kecepatan pelepasan obat dari salep:

1. Uji sifat fisik salep terdiri dari:

a. Viskositas

Viskositas menyatakan tahanan dari suatu cairan untuk mengalir, makin tinggi

akan semakin besar tegangan. (Martin dkk, 1993).

b. Daya melekat

Untuk mengetahui lamanya salep melekat pada kulit.

c. Daya menyebar

Untuk mengetahui kelunakan massa salep pada waktu dioleskan pada kulit yang

diobati.

d. Daya proteksi

Untuk mengetahui kekuatan salep melindungi kulit dari pengaruh luar pada

waktu pengobatan.

2. Kecepatan pelepasan obat

Untuk mengetahui pelepasan obat pada kulit dengan membran selofan (Voigt,

1984).

Metode pelepasan obat dari basis dapat dilakukan dengan :

1. Metode in-vitro

45

Metode in-vitro terdiri dari:

a. Metode pelepasan tanpa batas membran

b. Metode difusi dengan kontrol membran, yang terdiri dari:

1) Membran kulit tiruan

2) Membran kulit alami

3) Sel difusi

4) Kondisi sel difusi tiruan secara in-vitro (Barry, 1983)

Uji pelarutan in-vitro mengukur laju dan jumlah pelarutan obat dalam

suatu media dengan adanya satu atau lebih bahan tambahan yang terkandung

dalam produk obat. Sifat medium pelarutan juga akan mempengaruhi uji

pelarutan. Kelarutan maupun jumlah obat dalam bentuk sediaan harus

dipertimbangkan. Dalam melakukan uji in-vitro ini perlu diperhatikan beberapa

faktor, yaitu :

a) Ukuran dan bentuk wadah yang mempengaruhi laju dan tingkat pelarutan.

Jumlah pengadukan dan sifat pengadukan. Kenaikan pengadukan dari media

pelarut akan menurunkan tebal stagnant layer mengakibatkan kelarutan obat

lebih cepat (Shargel dan Yu, 2005). Pengadukan terlalu lemah ada resiko

cuplikan dalam medium tidak homogen dan pengadukan terlalu kuat

menyebabkan turbulensi (Aiache,1982).

b) Suhu.

Dalam medium percobaan suhu harus dikendalikan pada keadaan yang konstan

yaitu dilakukan pada suhu 37 oC sesuai dengan suhu tubuh manusia. Adanya

kenaikan suhu selain dapat meningkatkan gradien konsentrasi juga akan

meningkatkan energi kinetik molekul dan meningkatkan tetapan difusi sehingga

akan menaikkan kecepatan disolusi (Shargel dan Yu, 2005).

c) Medium pelarutan

Sifat medium pelarutan akan mempengaruhi uji pelarutan obat. Medium

disolusi hendaknya tidak jenuh dengan obat. Medium yang baik merupakan

persoalan tersendiri dalam penelitian. Dalam uji, biasanya digunakan suatu

media yang lebih besar daripada jumlah pelarut yang diperlukan untuk

melarutkan obat secara sempurna (Shargel dan Yu, 2005).

2. Metode in-vivo

46

a. Penelitian respon fisiologis dan farmakologi pada hewan uji.

b. Sifat fisika kulit

c. Metode histologi

d. Analisis pada cairan badan atau jaringan

e. Kehilangan permukaan (Barry, 1983).

16. Krim, Gel dan Pasta

CREAM

Cream merupakan sediaan semisolid yang menggunakan basis emulsi, dapat

bertipe A/M ataupun M/A, dapat mengandung zat aktif (obat) atau tidak

mengandung zat aktif (kosmetika). Cream menjadi alternatif pillihan sediaan

semisolid karena jika dibandingkan dengan salep (unguenta) yang bukan berbasis

emulsi, cream lebih menunjukkan keunggulan yaitu pada aspek kelembutan,

kelunakan, dan bahwa cream relatif tidak meninggalkan kesan berminyak (greasy)

jika dibanding salep dengan basis bukan basis emulsi. Dalam segi absorpsi, cream

juga lebih baik jika dibanding salep, karena mengandung air yang dapat membantu

proses hidrasi pada kulit, sehingga kulit akan terlembabkan dan obat dapat

terpenetrasi dengan baik.

Terkait bahwa cream merupakan sediaan semisolid berbasis emulsi, maka

kriteria cream sama dengan kriteria untuk sediaan emulsi.

Basis cream biasanya terdiri dari:

1. Asam lemak, contoh : asam steara

2. Basa kuat, contoh : triethanolamin

3. Emulgator eksternal, contoh: tween, span

4. Humektan, contoh: gliserol, sorbitol, propilen glikol

5. Antioksidan, contoh: BHA, BHT

6. Pengawet, contoh: Nipagin, Nipasol

Humektan merupakan bahan yang higroskopis, mampu mempertahankan

kandungan air dalam sediaan (mencegah kekeringan sediaan) serta mendukung

hidrasi kulit, sehingga kondisi kelembaban kulit dapat terjaga.

47

Dalam pembuatan krim, secara umum ada 2 macam reaksi yang terjadi,

yaitu:

1. Reaksi penyabunan

Reaksi ini merupakan reaksi kimia antara sejumlah asam lemak dalam komposisi

cream yang direaksikan dengan basa kuat, membentuk sabun dan gliserol. Sabun

yang terjadi, merupakan emulgator internal yang digunakan dalam reaksi

selanjutnya

2. Reaksi emulsifikasi

Reaksi ini merupakan reaksi fisika antara sisa asam lemak yang tidak tersabunkan,

dengan air, dalam kondisi asam lemak yang meleleh, membentuk suatu emulsi

yang distabilkan oleh sabun sebagai emulgator internal. Dalam sediaan cream ini

juga sering ditambahkan emulgator eksternal untuk lebih menjamin stabilitas fisik

dari cream tersebut.

GEL

Gel merupakan sediaan semisolid yang mengandung cairan yang terperangkap

dalam suatu matriks 3 dimensi yang terbentuk dari gelling agent yang

mengembang.

Gel dapat dikategorikan menurut:

1. Jenis gelling agent

a. Gel organic

Merupakan gel dengan gelling agent yang memiliki rantai atom C, atau merupakan

suatu polymer dengan kemampuan mengembang setelah bersentuhan dengan

cairan. Biasanya terbentuk satu fase, tidak ada batasan antara gelling agent dengan

cairan

Contoh: gel dengan gelling agent CMC-Na, Carbopol

b. Gel inorganic

Merupakan gel dengan gelling agent suatu bahan inorganic. Biasanya nampak

batas antara gelling agent dengan cairan. Contoh: bentonit magma, Veegum®

2. Jenis cairan yang terperangkap

a. Organogel

Organogel atau oleaogel merupakan gel dengan cairan berwujud minyak.

b. Hydrogel

48

Merupakan gel dengan cairan berupa air. Hydrogel sangat umum diaplikasikan

dalam desain sediaan semisolid dengan keunggulannya yang samasekali tidak

menimbulkan kesan berminyak (greasy), dapat memberikan daya tarik sehubungan

dengan kejernihan sediaan (namun tidak semua htdrogel jernih, sangat tergantung

dengan bahan lain, apakah terlarut atau terdispersi dalam gel), kehalusan dan

kelembutan sediaan, dan bahwa saat diaplikasikan, meninggalkan lapisan tipis

transparan yang elastic pada permukaan kulit.

c. Emulgel

Merupakan gel dengan cairan berbentuk emulsi, biasanya untuk menghantarkan

minyak yang merupakan zat aktif dalam sediaan tersebut, dengan mengurangi

kesan berminyak dalam aplikasinya.

Suatu gel dapat mengandung komponen:

1. Zat aktif

2. Gelling agent à bahan pembentuk gel

3. Cairan à untuk hidrogel berupa air, yang mengembangkan gelling agent

4. Humektan

5. Pengawet

6. Antoksidan

PASTA

Pasta merupakan sediaan semisolid yang mengandung banyak partikel solid

yang terdispersi dalam basis. Pasta dapat digunakan sebagai agen pembersih gigi

(pasta gigi, yang mengandung bahan abrasif) ataupun sebagai bahan intermediet

pembuatan salep, sebelum dicampurkan dengan basis yang lain (contoh:

pembuatan pasta ZnO dengan minyak mineral pada peracikan Zinc Oxide

ointment, sesaat sebelum disatukan dengan white ointment dengan metode

levigasi).

17. Persyaratan sediaan steril

- Fisik : kejernihan, partikel, suspense

- Kimia : isotonis, isohidris

- Biologi : steril, pirogen

49

1. Kejernihan

Kejernihan adalah suatu batasan yang relatif, yang artinya sangat dipengaruhi

oleh penilaian subjektif dari pengamat. Tujuan dilakukan uji kejernihan ini

adalah untuk mengetahui kejernihan dari sediaan yang dibuat. Syarat kejernihan

yaitu sediaan larutan ( kecuali suspensi dan emulsi) adalah tidak ada zat yang

terdispersi dalam larutan jernih

2. Partikel

Sediaan steril harus bebas dari partikel melayang karena dapat menyebabkan

kontaminasi dan membawa mikroorganisme.

Partikel asing tersebut merupakan partikel-partikel yang tidak larut yang dapat

berasal dari larutan dan zat kimia yang terkandung, lingkungan, peralatan,

personal, maupun dari wadah. Partikel asing tersebut dapat menyebabkan

pembentukan granuloma patologis dalam organ vital tubuh. Untuk mengetahui

keberadaan partikel asing dilakukan dengan menerawang sediaan pada sumber

cahaya. Tujuan dari uji partikel asing ini adalah agar mengetahui apakah ada

partikel dalam sediaan. Dari hasil uji ini mensyaratkan bahwa tidak terdapat

partikel asing dalam sediaan.

Pada waktu pembuatan sediaan steril kemungkinan jika masih terdapat partikel

asing bisa terjadi karena sewaktu penyaringan masing ada partikel yang lolos

dari saringan

3. Tipe suspense

Untuk sediaan steril tipe suspense harus memenuhi persyaratan yang berlaku

untuk suspensi steril

Suspensi optalmik merupakan sediaan cair steril yang mengandung partikel-

partikel yang terdispersi dalam cairan pembawa yang ditujukkan untuk

penggunaan pada mata.

Suspensi untuk injeksi merupakan sediaan berupa suspensi serbuk dalam

medium cair yang sesuai dan tidak disuntikan secara intravena atau kedalam

saluran spinal.

Sedangkan suspensi untuk injeksi kontinyu merupakan sediaan padat kering

dengan bahan pembawa yang sesuai untuk membentuk larutan yang memenuhi

semua persyaratan untuk suspensi steril setelah penambahan bahan pembawa

yang sesuai.

50

Suspensi steril berlaku sebagai obat yang hipertonis, mengambil cairan dari

jaringan sekitar. Sehingga akhirnya bisa larut. Walau sudah larut semua, cairan

tetap sebagai hipertonis

Persyaratan fisik lainnya :

- Stabil.

Artinya sediaan tidak mengalami degradasi fisika (ataupun kimia). Misal jika

bentuk sediaan larutan maka sediaan tersebut tetap berada dalam bentuk larutan

(bukan suspensi). Sifat stabil ini berkaitan dengan formulasi. Ketidakstabilan

dapat dilihat dari:

a.terjadi perubahan warna

Contoh: larutan adrenalin yang awalnya berwarna jernih karena teroksidasi

akan menjadi merah karena terbentuk adenokrom.

b.terjadi pengendapan

Contoh: injeksi aminophilin dibuat dengan air bebas CO2, karena jika tidak

bebas CO2 maka akan terbentuk theopilin yang kelarutannya kecil dalam air

sehingga akan mengendap. Akibatnya dosis menjadi berkurang.

4. Tonisitas

• Tonisitas menggambarkan tekanan osmose yang diberikan oleh suatu larutan

(zat padat yang terlarut di dalamnya)

• Suatu larutan dapat bersifat isotonis, hipotonis, atau hipertonis

• NaCl 0,9 % sebagai larutan pengisotoni

• Tidak semua sediaan steril harus isotonis, tapi tidak boleh hipotonis, beberapa

boleh hipertonis