I. Pengertian Biopharmaceutical Excipients (BCS)BCS atau Biopharmaceutical Classification System merupakan hasil dari usaha berkelanjutan dalam analisis matematika berkaitan dengan proses kinetika dan dinamika obat dalam saluran pencernaan untuk memebuhi NDA dan ANDA. System ini mengurangi tahapan dalam proses pengembangan obat baru, secara langsung maupun tidak langsung, mengurangi uji klinik yang sebenarnya tidak diperlukan, mendukung penggantian uji bioekuivalen dengan uji disolusi secara in vitro.

BCS merupakan panduan umum untuk memprediksi absorpsi obat dalam usus yang dibuat oleh FDA US. Ide untu membuat BCS diungkapkan oleh Gordon Amidon, yang mendapat hadiah Distinguished Science Award pada Agustus 2006 pada Kongres International Pharmaceutical Federation di Salvador Brazil.

Batasan untuk Prediksi dengan BCS adalah Kelarutan dan permeabilitas intestinal.Klasifikasi kelarutan didasarkan pada USP, sedangkan Permeabilitas intestinal didasarkan pada perbandingan terhadap injeksi intravena. Semua factor factor tersebut sangatlah penting karena 85 % jumlah obat yang terjual di US dan Eropa terdaftar sebagai obat yang digunakan secara oral.

II. Alasan dan Tujuan Pembuatan BCSAlasan Panduan BCS:

-Memperbanyak pengaturan pemakaian dari BCS dan menyarankan metode metode untuk     mengklasifikasikan obat

-Menjelaskan ketika waiver diminta hasil studi bioavailibilitas dan bioekuivalen berdasarkan pendekatan BCS.

Tujuan dari Panduan BCS:-Meningkatkan efisiensi dalam pengembangan obat dan meninjau ulang proses dengan cara yang disarankan untuk identifikasi uji klinik bioekuivalensi yang tidak perlu dilakukan

-Menentukan kelas dari sediaan padat oral yang cepat lepas yang kemudian bioekuivalensi dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro

-Memberikan metode untuk mengklasifikasikan bentuk sediaan berdasarkan disolusi berkaitan dengan sifat kelarutan dan permeabilitas zat aktif.

III. Parameter dan Batasannya dalam BCSSuatu obat diklasifikasikan berdasarkan BCS atas dasar parameter:1. Kelarutan2. Permeabilitas3. Disolusi

3.

Batasan batasan setiap parameter:

-Batasan kelarutan. Didasarkan pada  kelarutan produk dengan dosis maksimum. Suatu zat aktif dikatakan sangat mudah larut bila dengan dosis maksimum, obat dapat larut di dalam 250 mL atau kurang  air dengan rentang pH 1-7,5. Volume sebanyak 250 mL ditentukan dari

protocol studi bioekuivalen pada umumnya yang mengatur bahwa penggunaan produk obat hanya dengan segelas air pada sukarelawan dengan kondisi puasa.

-Batasan Permeabilitas. Secara tidak langsung didasarkan pada banyaknya obat yang diabsorpsi dalam tubuh manusia dan secara langsung pada pengukuran kecepatan transfer massa yang melewati membrane usus manusia. Sistem lain yang tidak menggunakan manusia yang dapat memprediksi absorpsi obat dalam tubuh manusia boleh digunakan ( seperti metode kultur in vitro) . suatu zat aktif dikatakan sangat permeable bila jumlah obat yang terabsorbsi di dalam tubuh yang diketahui > 90% atau lebih dosis yang digunakan, berdasarkan keseimbangan massa atau dalam perbandingan dengan dosis intravena.

-Batasan Disolusi. Suatu produk obat yang lepas segera dianggap cepat terdisolusi bila > 85 % jumlah obat yang tertera dapat terdisolusi dalam waktu 15 menit menggunakan Aparatus I Disolusi USP pada 100 RPM atau Aparatus II pada 50 RPM dalam larutan media sebanyak 900 mL atau kurang. Larutan media terdiri dari 0,1N HCl atau cairan lambung buatan atau larutan dapar pH 4,5 dan dapar pH 6,8 atau cairan usus buatan.

IV. Macam-Macam Kelas dalam BCSDalam BCS, zat aktif obat diklasifikasikan menjadi 4 kelas:

-Kelas 1: Permeabilitas tinggi, Kelarutan tinggiContoh: Metoprolol. Sangat mudah diabsorbsi dan kecepatan absorbs nya lebih besar dari keceparan ekskresinya.

-Kelas II: Permeabilitas tinggi Kelarutan RendahContoh: Glibenclamida

Bioavailibilitasnya dibatasi oleh kecepatan solvasinya. Ada hubungan antara bioavailibilitas secara in vivo dan in vitro.

-Kelas III: Permeabilitas Rendah Kelarutan tinggiContoh: simetidin. Absorbsinya dibatasi oleh kecepatan permeasinya tetapi obat tersebut dapat tersolvasi dengan cepat. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau durasi di dalam gastrointestinal, maka kriteria kelasi I bisa digunakan.

-Kelas IV: Permeabilitas Rendah Kelarutan RendahContoh: HCT. Senyawa ini mempunyai bioavailibilitas yang rendah sekali. Biasanya tidak diabsorbsi dengan baik di sepanjang mucosa intestinal dan variabilitasnya tinggi.

V. Penentuan KelarutanPenentuan Kelarutan:   -Menggunakan Profil pH-Kelarutan dari obat uji dalam media dengan pH antara 1-7,5-Menggunakan Metode pengocokan dalam botol atau metode titrasi-Menggunakan Analisis dengan pengujian yang menunjukkan stabilitas yang sudah divalidasi

4.

VI. Penentuan PermeabilitasPenentuan permeabilitasA. Jumlah obat yang diabsorpsi dalam tubuh

-Studi farmakokinetik-Studi bioavailibilitas absolut

B. Metode permeabilitas intestinal:-Penelitian perfusi intestinal pada manusia secara in vivo-Penelitian perfusi intestinal pada hewan coba secara in vivo atau in situ

-Percobaan permeasi secara in vitro dengan jaringan usus manusia atau hewan-Percobaan permeasi melewati sel epitel monolayer secara in vitro

VII. Penentuan DisolusiPenentuan Disolusi-Menggunakan Aparatus I USP pada 100 rpm atau apparatus II USP pada 50 rpm

-Media disolusi sebanyak 900 mL: 0,1N HCl atau cairan lambung buatan , pH 4,5 dan pH dapar 6,8 atau cairan intestinal buatan

-Bandingkan profil disolusi dari hasil uji dengan profil baku pembanding menggunakan factor kesetaraan (f2)

VIII. Syarat untuk BCS BiowaiverSyarat untuk BCS Biowaiver-Disolusi yang sama dan cepat-Permeabilitas yang tinggi-Kelarutan yang besar-Jendela/index terapi yang lebar

-Bahan tambahan yang digunakan dalam sediaan adalah bahan yang sebelumnya sudah disetujui FDA untuk digunakan untuk bentuk sediaan padat cepat lepas

IX. Data Pendukung yang diperlukanA. Data pendukung disolusi yang sama dan cepat-Penjelasan yang jelas tentang produk yang digunakan untuk uji disolusi

-Data disolusi diperoleh dari 12 produk uji dan produl banding pada setiap interval uji yang spesifik untuk setiap dosis. Representasi rata rata dari profil disolusi produk uji dan produk pembanding dalam 3 media.

B. Data pendukung Permeabilitas yang tinggi:-Untuk studi farmakokinetik, informasi dalam design penelitian dan metode yang digunakan bersama dengan data farmakokinetik

-Untuk metode permeabilitas langsung, informasi kesesuaian metode pendukung dengan penjelasan setiap metode studi, kriteria manusia yang menjadi subjek penelitian, binatang, atau sel epitel, konsentrasi obat, penjelasan dari metode analisis, metode untuk menghitung jumlah obat yang diabsorpsi atau permeabilitas dan informasi potensi eliminasi obat tersebut (jika diperlukan).

5.

-Menghitung jumlah yang diabsorpsi atau permeabilitasnya

-Sebuah daftar dari obat uji terpilih bersama dengan data tentang jumlah absorpsi dalam tubuh manusia digunakan untuk menentukan kesesuaian metode, nilai permeabilitas dan kelas untuk setiap obat uji, dan kurva dari banyaknya obat yang diabsorpsi sebagai fungsi permeabilitas dengan identifikasi batasan tinggi rendahnya permeabilitas dan standard internal yang dipilih.

-Data permeabilitas pada zat aktif obat, standard internal, informasi stabilitas dan mekanisme transport pasif pendukung yang sesuai dan metode yang digunakan untuk mengembangkan permeabilitas yang tinggi atas zat aktif obat yang diuji

C. Data yang mendukung Kelarutan yang Besar:- Penjelasan Metode Uji (Metode analitik, komposisi buffer)- Informasi struktur kimia, bobot molekul, tetapan disosiasi, dan sifat bahan obat

- Hasil uji dirangkum dalam sebuah table yang berisi informasi tentang pH larutan, kelarutan obat, volume yang diperlukan untuk melarutkan obat dengan dosis maksimum.- Representasikan rata rata profil pH-Kelarutan dalam bentuk grafik

X. Contoh Aplikasi BCS untuk Ranitidin Hydrochloride      Contoh yang dapat digunakan untuk menggabarkan aplkasi BCS adalah penelitian yang dilakukan oleh D.M.Barrends, dkk. Tentang peninjauan ulang kelas BCS untuk Ranitidin Hydrochlride yang diterbitkan di Wiley Inter Science (www.interscience.wiley.com).Data eksperimental dan literature yang berkaitan dengan keputusan yang mengijinkan seorang waiver tidak perlu melakukan uji bioekuivalen untuk perijinan bentuk sediaan yang mengandung Ranitidin HCl akan ditinjau ulang. Berdasarkan BCS terbaru, Ranitidin diklasifikasikan sebagai kelas III, akan tetapi berdasarkan index terapi, data dan sifat farmakokinetiknya serta data mengenai kemungkinan interaksi dengan eksipien, seorang biowaiver sebenarnya bisa disarankan bentuk sediaan yang cepat terdisolusi dan mengandung eksipien yang dilaporkan dalam penelitian tersebut.

      Dalam penelitian tersebut, dikatakan bahwa sifat alami dari Ranitidin HCl adalah sangat mudah larut dan kurang permeable.Dikatakan sangat mudah larut karena kelarutan Ranitidin dalam air adalah 660 mg/mL. Bahkan Kelarutan Ranitidin pada rentang pH 1-7,4 adalah 550 mg/mL Karena dosis maksimumnya adalah 300 mg, maka kelarutannya akan kurang dari 0,55 mL, sangat jauh dibawah batas volume kelarutan 250 mL. Data ini didapat pada suhu kamar sedangkan kriteria sangat mudah larut dari FDA harus ditentukan pada suhu 37, akan tetapi karena peningkatan suhu sebanding dengan peningkatan kelarutan maka bila pada suhu kamar bersifat sangat mudah larut maka pada suhu 37 juga bersifat sangat mudah larut. Ranitidin dikatakan kurang permeable karena ranitidine adalah substrat protein P-gp, yaitu protein yang akan mengeliminasi Ranitidin sehingga ketika ranitidine cepat terdisolusi dari bentuk sediaan, maka akan terjadi penjenuhan protein P-gp.

      Kesimpulan dari penelitian tersebut adalah Ranitidin HCl dapat diklasifikasikan menjadi kelas III BCS API. Peraturan yang sekarang menggambarkan bahwa Ranitidin HCL sebagai kelas I BCS API jika produk hanya mengandung zat aktif Ranitidin HCl saja. Sementara itu,

6.

persyaratan yang sekarang mempunyai aspek berbeda yang menjadi perhatian. Data yang dievalusi dan didiskusikan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa keamanan yang beralasan untuk memberikan seorang biowaiver untuk  bentuk sediaan padat oral ini jika diformulasikan menggunakan eksipien yang ada dalam table 2 dalam jumlah yang umum digunakan dan hasil uji produk tersebut adalah cepat terdisolusi.

Daftar Pustaka1.http://www.dissolutiontech.com/DTresour/201103Articles/DT201103_A05.pdf2.http://en.wikipedia.org/wiki/Biopharmaceutics_Classification_System3.http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128219.htm