Program Studi Farmasi

2014

Prinsip cell signalling

Signalling melalui reseptor terkait G-protein

Signalling melalui reseptor terkait enzim

Target cell adaptation

SCOPE

Adalah proses perubahan bentuk sinyal yg

berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon

dalam komunikasi antar sel

Untuk berlangsungnya komunikasi antar sel, yaitu

Bagaimana sel memahami keadaan sekitar

Bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan

sekitar

TU

JUA

NTransduksi Sinyal

Transduksi sinyal dari molekul sinyal sampai respon pada sel

Bentuk proses pemberian sinyal antar sel

1.Endokrin

Molekul sinyal : Hormon

Mediator sinyal: Peredaran darah

Jarak ke sel target jauh (ke seluruh

tubuh)

Contoh: Adrenalin Glukagon

Kortisol Insulin

Estradiol Tirosin

Testosteron

2. Parakrin

Molekul sinyal : Lokal mediator

Mediator sinyal: Medium ekstraseluler

Jarak ke sel target dekat (sekitar

sel)

Contoh: EGF (Epidermale Growth

Factor), PDGF (Platelet-derived

Growth Factor), NGF (Nerve Growth

Factor), Histamin, Gas NO

3. Sinapsis

Molekul sinyal : Neurotransmiter

Mediator sinyal: Axon

Jarak ke sel target jauh

(ke seluruh tubuh)

Contoh: Asetilkolin, GABA (Gama-

Amino Bitric Acid)

4. Adanya kontak antar sel

Molekul sinyal : molekul signal yg

tergantung adanya kontak

Mediator sinyal: kontak langsung

dengan membran plasma

Jarak ke sel target paling dekat

Contoh: Protein delta (dalam

perkembangan embrio), Protein dalam

respon imun

5. Autokrin

Suatu sel mensekresikan molekul, dan molekul tersebut

bekerja/berpengaruh terhadap sel itu sendiri atau

sel-sel lain yang sejenis.

Molekul sinyal yg sama, pada sel yg berbeda akan

memberikan respon yg berbeda

Contoh: Asetilkolin

Kombinasi molekul sinyal yg berbeda, yg diterima

oleh suatu sel, akan memberikan respon yg

berbeda

Untuk menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler

mengikat reseptor yg spesifik pada sel.

Ada 2 jenis reseptor:

1. Reseptor permukaan sel

- tersisip dalam membran plasma

- untuk molekul sinyal hidrofilik yg besar

2. Reseptor intraseluler

- terdapat di dalam sel

- untuk molekul signal hidrofobik yg kecil

- merupakan protein regulator yg mengaktifkan gen

- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon

tiroid, retinoids, vitamin D, dll

2 Jenis Reseptor

Molekul sinyal yg hidrofobik & kecil, selain dpt mengikat

reseptor intraseluler, juga dpt mengikat enzim di dalam sel

Misalnya: gas NO, diikat oleh enzim guanil siklase di sel otot

Selanjutnya, enzim mengubah GTP menjadi cGMP

untuk relaksasi otat

Satu molekul signal mempunyai reseptor berbeda pada sel

yg berbeda

Contoh: Asetilkolin, di sel otot muskel mengikat reseptor

permukaan sel & di sel otot jantung mengikat

reseptor intraseluler

Melalui:

-Reseptor permukaan sel:

* Ion channel-linked receptor

* G protein-linked receptor

* Enzyme-linked receptor

-Reseptor intraseluler

Reseptor permukaan sel

Molekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pd reseptor,

tanpa harus masuk ke dalam sel.

Ada 3 kelas reseptor permukaan sel:

A. Reseptor yang mengikat ion kanal (Ionotropic Receptor)

Sinyal + Reseptor

Kanal terbuka

Masuk dan keluarnya ion

pengaruh yang

bersifat elektris

B. Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein)

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein

aktifasi G-protein

Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion

Perubahan konsentrasi

mediator intraseluler

Perubahan permeabilitas ion

pd membran plasma

Terbesar dari reseptor pemukaan sel

Ditemukan pada semua eukariot

Memperantarai respon dari banyak molekul sinyal, sepertihormon, neurotransmitter, lokal mediator.

strukturnya: protein transmembran yg membentuk 7 lipatan(seven-pass transmembrane protein)

Mengikat trimerik G-protein (GTP-binding protein)

- Terdiri dari 3 sub unit: α, ß, & γ

- Dalam keadaan tidak ada stimulasi dari molekul sinyal:

Reseptor & G-protein tidak aktif tidak ada kontak antar

keduanya

- Ketika ada molekul sinyal

kontak antara reseptor & G-protein

GDP pada subunit α diganti oleh GTP

terjadi disosiasi antara subunit α & ßγ

subunit α & ßγ menjadi aktif mengatur aktifitas target

protein di membran plasma

Lamanya ikatan subunit-subunit tsb pd target protein

menentukan kuat/lemahnya pengaruh molekul sinyal pd sel tsb.

G protein-linked receptor

A. Ketika tidak ada stimulus, reseptor & G protein

inaktif & terpisah

B. Ketika signal molecule ekstraseluler terikatreseptor, terjadiperubahan konformasireseptor G protein

terikat reseptor

C. Perubahan α-subunit menyebabkan GDP digantikan GTP

menyebabkan α-subunit terpisah dari βγ-subunit

Target molekul dari G-protein

1. Kanal ion

Contoh: Asetilkolin menyebabkan disosiasi α dan ßγ

aktif

Mengikat kanal

Kanal terbuka

2. Enzim yang terikat pada membran plasma

a. Adenil siklase

merubah ATP cAMP

cAMP

- molekul sinyal intraseluler yang berperan sebagai mediator sinyal

- molekul yang larut dalam air, membawa sinyal dari membran dalam

sitoplasma ke inti sel atau bagian lain di dalam sel

- cepat di sintesis dan di degradasi

ATP cAMP AMPsintesis degradasi

Adenil siklase phophodiesterase

Mekanisme transduksi sinyal

yg diperantarai oleh

cAMP sbg meditor sinyal

Protein kinase A inaktif

Protein kinase A aktif

cAMP

3 grup G protein:

PKA aktif:

•Mengaktifkan protein pengatur transkripsi gen, sehinggaterjadi transkripsi gen tertentu

•Memfosforilasi glykogen menjadi glukosa

cAMP akan memfosforilasi substrat tertentu, tergantung tipeselnya, sehingga setiap sel mempunyai respon yang berbeda

Contoh:

Adrenalin, di jantung: peningkatan frekuensi & kontraksiotot jantung

di otot muskel: pemecahan glikogen

di jaringan lemak: pemecahan lemak

b. Fosfolipase C

akan merubah Inositolfosfolipid menjadi:

- Inositol trifosfat (IP3), berfungsi membuka kanal Ca 2+ padamembran Retikulum Endoplasma (RE), sehingga terjadipeningkatan konsentrasi ion Ca 2+ di sitoplasma.

- Diacylglycerin (DAG), akan mengaktifasi protein kinase C (PKC) untuk variasi respon

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh

Inositol Fosfolipid

Ca 2+

-mempunyai peran yang penting & universal di

dalam sel

- peningkatan konsentrasinya merupakan

respon sel terhadap berbagai molekul signal,

antara lain:

* di sel telur: menginisiasi perkembangan

embrio

* di sel otot: menginduksi kontraksi otot

* di sel saraf: menstimulasi sekresi

neurotransmitter

C. Reseptor yang mengikat enzim (Enzym-linked receptor)

Sinyal/ligan + reseptor mengikat enzim

Aktifasi unit katalitik dari bagian ujung

reseptor, yang berbeda di dalam sel

Reseptor yang mengikat enzim

Molekul signal ekstraseluler yg diperantarai berguna untuk

mendukung pertumbuhan & pembelahan sel, diferensiasi sel

& pertahan hidup Faktor Pertumbuhan (GF)

Abnormalitas proses ”signaling” menggunakan reseptor tipe

ini gangguan pertumbuhan & pembelahan sel i.e kanker

Receptor tyrosine kinases

-Paling banyak jenisnya

-Protein sinyal ekstraseluler yg bekerja melalui reseptorini bervariasi, spt growth factor & hormon

Reseptor intraseluler

-merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen

- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,

retinoid, vitamin D, dll

BEBERAPA KELAINAN AKIBAT ADANYA GANGGUAN DALAM TRANSDUKSI

SINYAL PADA SEL

1. Androgen Insensitivity Syndrom (AIS)

Akibat adanya mutasi pd gen reseptor androgen (RA)

reseptor androgen tidak berfungsi jaringan yg menjadi

target hormon androgen (testis) tidak berfungsi

hipogonadism

2. Disgenesis ovarium

Akibat adanya mutasi pd reseptor FSH (Folicle Stimulating

Hormone) reseptor FSH inaktif ovarium tidak

berkembang baik

Pustaka

Albert et.al.,2008. Molecular Biology of the Cell.

5th ed.

Mayorga et al., 2000. Ovarian response to Follicle-

Stimulating Hormone (FSH) stimulation

depends on the FSH receptor genotype. J clin

Endocrinol Metab 85:3365-3369.

Seshagiri PB. 2001. Molecular insight into the

cause of male infertility. J BioSci 26(suppl):

429-435

• Jelaskan proses signaling satu jenis protein.

• Jelaskan apa yg terjadi bila proses tersebut terganggu.