A. PENDAHULUAN

Kanal ion Ca merupakan jalur utama masuknya ion Ca ke dalam sel pada

berbagai jenis tipe sel dan mengatur berbagai proses intraseluler sel, seperti

kontraksi, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, dan pengeluaran hormon atau

neurotransmitter. Kanal Ca merupakan kompleks protein yang tersusun oleh 4

atau 5 subunit yang berbeda yang disandi oleh beberapa gen. Subunit α1 dengan

berat molekul 190 – 250 kDa merupakan subunit terbesar dan merupakan bagian

kanal yang bisa diregulasi oleh second messenger, obat atau toksin. Subunit α1

terdiri dari 4 domain homolog ( I – IV ) yang masing – masing mempunyai 6

segmen transmembran ( S1 – S6 ). Segmen S4 berperan sebagai sensor voltase,

sedangkan loop antara segmen S5 dan S6 pada masing – masing domain

menentukan konduktansi dan selesktivitas ion. Selain itu, terdapat pula subunit β

dan suatu subunit kompleks α2 – δ yang merupakan komponen pada hampir

semua tipe kanal Ca ( Ikawati, 2014 ).

Klasifikasi Kanal Ca

Penggolongan kanal Ca didasarkan pada jenis arus Ca. Arus Ca yang dapat

direkam pada tipe sel yang berbeda memilikinperbedaan dalam sifat fisiologis dan

farmakologisnya. Arus Ca dibedakan menjadi 5 jenis, yaitu ( Ikawati , 2014 ) :

1. L channel ( L – type ) / long open time

Kanal ini diaktivasi oleh depolarisasi yang besar dan dapat tetap terbuka

sampai agak lama sebelum kemudian inaktif ( 500 m/s atau lebih ). Kanal

ini banyak dijumpai pada otot jantung, sel otot polos, dan endokrin.

Berperan dalam inisiasi kontraksi dan sekresi serta dapat diblok oleh obat

antagonis Ca seperti dihidropiridin, fenilalkilamin, dan benzotiazepin.

2. N channel ( N – type ) / neuronal

Kanal ini terekspresi utamanya pada se saraf. Kanal ini diaktivasi oleh

depolarisasi yang besar dan utamanya berperan dalam pelepasan

neurotransmitter pada ujung saraf, menginisiasi transmisi saraf, dan

memediasi masuknya Ca ke dalam badan sel dan dendrit. Kanal tipe ini

tidak dipengaruhi oleh obat antagonis Ca tipe L, tetapi dapat diblok oleh

toksin tertentu dari keong atau laba – laba.

3. P channel ( P – type )

Kanal ini memiliki sifat dan peran yang sama dengan kanal Ca tipe N.

4. R channel ( R – type )

Informasi untuk kanal ini masih sangat sedikit. Hanya disebutkan memiliki

kesamaan sifat dengan tipe N yang memerlukan depolarisasi yang kuat

untuk aktivasinya.

5. T channel ( T – type ) / tiny / transient current

Kanal ini dapat diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil dan juga terjadi

secara singkat. Karena itu, kanal ini disebut sebagai low voltage –

activated ( LVA ) channel.

Tabel 1. Klasifikasi Kanal Ion Ca

Jenis

Kanal

Macam

Arus

Lokalisasi Antagonis

Spesifik

Fungsi Seluler

Cav 1.1 L Otot rangka dihidropiridin,

fenilalkilamin,

benzotiazepin

Eksitasi dan

kontraksi

Cav 1.2 L Otot jantung, sel

endokrin, badan sel

saraf dan dendrit,

proksimal

dihidropiridin,

fenilalkilamin,

benzotiazepin

Eksitasi – kontraksi,

pelepasan hormon,

regulasi transkripsi,

integritas sinaptik

Cav 1.3 L Sel endokrin, ,

badan sel saraf dan

dendrit

dihidropiridin,

fenilalkilamin,

benzotiazepin

pelepasan hormon,

regulasi transkripsi,

integritas sinaptik

Cav 1.4 L Retina Belum ada Pelepasan

neurotransmitter dari

sel bipolar

Cav 2.1 P /Q Ujung saraf dan

dendrit

ω – agatoksin

IV A

Pelepasan

neurotransmitter,

masuknya Ca ke

dendrit

Cav 2.2 N Ujung saraf dan ω-conotoxin Pelepasan

dendrit GVIA neurotransmitter,

masuknya Ca ke

dendrit

Cav 2.3 R Badan sel saraf dan

dendrit

SNX – 482 Repetitive firing

Cav 3.1 T Badan sel saraf,

dendrit, dan sel otot

jantung

Tidak ada Picuan denyut

jantung, picuan saraf

berulang

Cav 3.2 T Badan sel saraf,

dendrit, dan sel otot

jantung



berulang

Cav 3.3 T Badan sel saraf dan

dendrit



berulang

B. MEKANISME HIPERTENSI

Pada proses kontraksi otot konsentrasi Ca2+

intraseluler meningkat saat

Ca2+

masuk ke dalam sel dan dilepaskan dari retikulum sarkoplasma. Kemudian

Ca2+

berikatan dengan kalmodulin (CaM). Ca2+

- kalmodulin mengaktifkan rantai

ringan miosin kinase (RRMK). RRMK memfosfolirasi rantai ringan pada kepala

mioson dan meningkatkan aktivitas ATPase. Jembatan silang miosin aktif

bergeser sepanjang aktin dan menghasilkan kontraksi otot (Campbell, 2002).

Peningkatan kadar Ca intraseluler menyebabkan kontraksi otot. Ada

sedikit perbedaan mekanisme regulasi Ca pada kontraksi otot polos dan otot

jantung. Pada otot polos, untuk bereaksi, Ca harus berikatan dengan reseptornya,

yaitu suat protein pengikat Ca yang disebut calmodulin , yang dijumpai pada

semua sel eukariota (umumnya 1% dari total massa protein). Calmodulin sendiri

tidak memiliki aktivitas enzim. Baru setelah berikatan dengan Ca menjadi

kompleks Ca/Calmodulin, dia bekerja dengan mengikat protein lain, misalnya

golongan protein kinase yang tergantung Ca/Calmudulin yang disebut

Ca/Calmodulin-dependent protein kinse (CaM-kinase). Aksi CaM-kinase adalah

memfosforilasi serine atau theroin pada protein target sehingga akhirnya

menimbulkan respons seluler. Salah satu CaM-kinase adalah miosin light-chain

kinase (MLCK) yang berperan dalam kontraksi otot polos. MLCK akan

mengaktifkan miosin. Perlu diketahui bahwa miosin merupakan protein motorik

yang akan berinteraksi dengan filamen aktin untuk menyebabkan kontraksi (

Ikawati, 2014 ).

Pada proses relaksasi Ca2+

bebas dalam sitosol menurun saat Ca2+

dipompa keluar dari sel atau kembali ke dalam retikulum sarkoplasma. Ca2+

melepaskan diri dari kalmodulin (CaM) sehingga aktivitas RRMK menurun.

Miosin fosfatase melepas fosfat dari rantai ringan miosin, yang akan menurunkan

aktivitas ATPase miosin. Berkurangnya aktivitas ATPase miosin ini

menyebabkan penurunan tegangan otot ( Campbell, 2002 ).

Pada sirkulasi darah untuk mempertahankan tekanan darah yang normal

bergantung kepada keseimbangan antara curah jantung dan tahanan vaskular

perifer. Sebagian terbesar pasien dengan hipertensi esensial mempunyai curah

jantung yang normal, namun tahanan perifernya meningkat. Tahanan perifer

ditentukan bukan oleh arteri yang besar atau kapiler, melainkan oleh arteriola

kecil, yang dindingnya mengandung sel otot polos. Kontraksi sel otot polos

diduga berkaitan dengan peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler (

Lumbantobing, 2008 ).

Gambar 1. Mekanisme hipertensi

Sumber gambar: http://www.varimed.hu/hypertension/pat/pat_004.html

http://www.varimed.hu/hypertension/pat/pat_004.html

Banyak faktor yang menyebabkan tekanan darah seseorang menjadi tinggi

diantaranya apabila terjadi kontraksi berlebihan dari arteri kecil (arteriola) (

Tatang, 2015 ). Kontraksi pada arteriola dipengaruhi oleh adanya otot polos yang

berperan dalam penyempitan dan pelebaran pembuluh darah. Apabila otot polos

mengalami kontraksi yang berlebihan maka akan menyebabkan penyempitan pada

pembuluh darah yang berkepanjangan. Hal ini lah yang menyebabkan seseorang

dapat terkena hipertensi.

Gambar 2. Perbedaan pembuluh darah normal dengan pembuluh darah

yang terkena hipertensi.

Sumber gambar: https://en.wikipedia.org/wiki/Hemodynamics

C. OBAT CCB

Obat CCB beraksi pada otot polos pembuluh darah dengan mengurangi

kontraksi arteri dan menyebabkan peningkatan diameter arteri, fenomena ini di

sebut vasodilatasi (CCBs tidak bekerja pada vena otot polos), Dengan beraksi

pada otot jantung (miokardium) mereka mengurangi kekuatan kontraksi jantung,

Dengan memperlambat konduksi aktivitas listrik dalam hati mereka

memperlambat detak jantung, Dengan menghalangi sinyal kalsium pada sel-sel

korteks adrenal, mereka langsung menurunkan produksi aldosteron, yang

https://en.wikipedia.org/wiki/Hemodynamics

menguatkan untuk menurunkan tekanan darah . Kelas CCBs dikenal sebagai

dihidropiridin terutama mempengaruhi arteri otot polos pembuluh darah da

menurunkan tekanan darah dengan menyebabkan vasodilatasi (Yousef, 2005).

Nifedipine bekerja sebagai antagonis kalsium dengan menghambat arus

ion kalsium masuk ke dalam otot jantung dari luar sel. Karena kontraksi otot polos

tergantung pada ion kalsium ekstra seluler, maka dengan adanya antagonis

kalsium dapat menimbulkan efek inotropik negatif, tetapi sel otot akan mengalami

relaksasi dengan berkurangnya jumlah kalsium, sehingga pada saat relaksasi

menyebabkan kondisi pembuluh darah vasodilatasi sehingga aliran darah menjadi

lancar dan tekanan darah turun (Katzung, 2002 ).

Obat-obat calsium channel blocker :

1. Nifedipine

Obat yang mengandung zat aktif nifedipine. Nifedipine tergolong obat

penghambat kanal kalsium yang bekerja menurunkan tekanan darah arteri

dengan cara meleburkan pembuluh darah perifer.

Dosis nifedipine : untuk mengontrol tekanan darah tinggi dapat digunakan

10 mg 1-2 tablet sehari bila diperlukan, dosis dapat di naikkan sampai 60

mg sehari bila di perlukan.

Efek samping : efek samping utama penggunaan nifedipine adalah

hipotensi (keadaan tekanan darah rendah), hipotensi terjadi terutama pada

titrasi awal atau pada saat dosis dinaikkan, efek samping lainnya dapat

berupa nyeri kepala, pusing berputar, sembelit,mual, muntah dan mulut

kering (Anonim, 2012)

2. Diltiazem

Mekanisme kerja senyawa ini adalah mendepresi fungsi nodus SA dan

AV, juga vasodilatasi arteri dan arteriol koroner serta perifer. Dengan

demikian maka diltiazem akan menurunkan denyut jantung dan

kontraktilitas otot jantung, sehingga terjadi keseimbangan antara

persediaan dan pemakaian oksigen pada iskhemik jantung.

Dosis : Dewasa 4 x 30 mg, bila perlu dapat di tingkatkan sampai 360 mg

sehari, di berikan sebelum makan dan waktu hendak tidur.

Efek samping : pusing terutama saat duduk atau pada saat bangkit berdiri,

nyeri kepala, gangguan saluran cerna dan bradikardia (Anonim, 2012)

3. Verapamil

Menghambat masuknya kalsium ion melintasi membran ion miokard dan

otot polos pembuluh darah, sehingga menghambat proses kontraktil otot

polos pembuluh darah jantung.

Dosis : dosis diberikan sebanyak 240-320 mg per hari yang di bagi

menjadi tiga dosis konsumsi

Efek samping : verapamil memiliki efek samping yaitu konstipasi, lelah,

pusing, sakit kepala, mual, pergelangan kaki bengkak (Anonim, 2012)

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2012. Informasi Spesialite Obat Indonesia. Jakarta : Ikatan Sarjana

Farmasi Indonesia.

Campbell, N.A., Reece, J.B., Mitchell, L.G. 2002. Biologi. Alih bahasa lestari,

R. et al. safitri, A., Simarmata, L., Hardani, H.W. (eds). Erlangga :

Jakarta.

Ikawati , Zullies. 2014 . Farmakologi Molekuler . UGM : Yogyakarta.

Katzung, Bertam G . 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik buku 2 ed 8. Jakarta:

Salemba Medika Glance.

Lumbantobing, S.M. 2008. Tekanan Darah Tinggi. Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia : Jakarta.

Tatang, 2015. 10 Faktor Penyebab Tekanan Darah Tinggi ( Hipertensi ).

http://smpsma.com/10-faktor-penyebab-tekanan-darah-tinggi-

hipertensi.html . Diakses pada 13 Oktober 2015.

Yousef; et al. 2005. “Mekanisme Kerja dari Calcium Channel Blockers Dalam

Pengobatan Nefropati Diabetik”. Int J Diabetes & metabolism 13:76-

82.

calcium channel blocker

Documents