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34 Laboratorio Actual • No. 44 • Noviembre de 2013

B I O Q U Í M I C A

BIOMARCADORES PROMISORIOS PARALA LESIÓN RENAL AGUDA

Martha Guerra de Muñoz*, Martha Álvarez Z. **

INTRODUCCIÓN

El fracaso renal agudo (FRA), lesión renal aguda (LRA) o injuria renal aguda (AKI: acute kidney in-jury) (Claure-Del Granado, 2008) es un síndrome

clínico, secundario a etiologías múltiples. Se caracteriza por deterioro brusco de la función renal, cuya expresión común es incremento de la concentración de productos nitrogenados sanguíneos (marcadores de la disfunción habitualmente utilizados), con o sin disminución del volumen urinario (Red de Lesión Renal Aguda, Confe-rencia Amsterdam, 2005) (Siew et al., 2010). En 2004, Ronco y su grupo de colaboradores realizaron revisión sistemática de la bibliografía médica relacionada con la insuficiencia renal aguda y un consenso de dos días, tuvo como resultado el reemplazo del término “insufi-ciencia” por el de “lesión renal aguda (LRA)”. Se publi-caron las recomendaciones del grupo “Iniciativa para la Calidad de Diálisis Aguda” (ADQI: Acute Dialisis Quali-ty Initiative) consensuadas por intensivistas y nefrólogos para el diagnóstico y la estratificación del riesgo en la disfunción/lesión renal aguda (DRA/LRA) según los cri-terios RIFLE acrónimo de las palabras inglesas corres-pondientes a: riesgo (Risk), daño (Injury), falla (Failure), pérdida prolongada de función renal (Loss) y falla final e irreversible de la función renal (Eskd) (Bellomo et al., 2004; Ricci et al., 2011). Sin embargo, estas definicio-nes tenían algunas limitaciones por que no establecían valores referenciales de creatinina, lo que podía promo-ver errores de clasificación dentro de los estratos. En el 2007, la Red de la Lesión Renal Aguda (AKIN: Acute Kidney Injury Network) publicó una modificación de la clasificación de RIFLE conocida como los criterios AKIN (Mehta et al., 2007). En ésta, las categorías Loss y ESKD

* Bacterióloga. MSc. Pontificia Universidad Javeriana.** Bacterióloga. Esp. Bioquímica Clínica. Pontificia Universidad Javeriana.

se reemplazaron por: estadio 1, 2 y 3, y se eliminaron las categorías Loss y ESKD (De Santo et al., 2010).

Por su universalidad, costo bajo y frecuencia de uso, la creatinina ha sido el “patrón de oro” utilizado en la práctica clínica en el diagnóstico y tratamiento de la LRA. Sin embargo, adolece de varios inconvenientes: indicador tardío (eleva 48 a 72 horas posterior al ini-cio de la lesión) cuando el filtrado glomerular y la masa de nefrones funcionales han descendido a la mitad; su concentración está influenciada por modificaciones en la masa muscular, por el aumento de la secreción tubular en presencia de deterioro funcional y por fac-tores extrarrenales numerosos (peso corporal, etnia, edad, género). De ahí, que la valoración de la filtración glomerular por el aclaramiento de creatinina no pare-ce ser herramienta exacta en situaciones metabólicas inestables que acompañan a LRA (Siew et al., 2011). Los inconvenientes referidos asociados con el empleo de la creatinina, posiblemente condicionan el retraso en el diagnóstico precoz de la alteración renal aguda, de forma que cuando ésta se detecta el paciente se halla en fase de detrimento establecido, particularmente en la forma más severa de LRA: la necrosis tubular aguda (NTA), condición caracterizada por lesión subletal y letal de las células tubulares, esencialmente las porciones del túbulo proximal y la ascendente gruesa del asa de Hen-le por mecanismos isquémicos o tóxicos (Devarajan, 2011).

Tratando de solventar esta situación, gracias a los avances innovadores tecnológicos, proteómica, genó-mica y la consideración fisiopatológica nueva estableci-da por Sutton et al. (2002) el interés por el desarrollo y utilización de biomarcadores nuevos con mayor sensibi-lidad, especificidad, capacidad pronostica, localización de la lesión ocasionada y monitoreo de la respuesta al tratamiento, se ha disparado en los últimos años. Dado que la concentración de creatinina es muy variable en

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LRA, existe riesgo potencial de subestimar o sobrestimar los valores de excreción de los biomarcadores (Waikar et al., 2010).

La Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA: Food and Drug Administration) utiliza el término bio-marcador para describir “cualquier indicador medible de diagnóstico que se utiliza para evaluar el riesgo o la exis-tencia de enfermedad”. Afortunadamente, la compren-sión de la respuesta al estrés temprano del riñón para lesiones agudas ha revelado una serie de biomarcadores potenciales que posean las características siguientes: ca-paz de ser valorado de forma objetiva y evaluado como indicador de procesos biológicos, fisiológicos, o de las respuestas farmacológicas a un tratamiento (Atkinson et al., 2001).

El Grupo de Trabajo “Estado Actual del Fracaso Re-nal Agudo” publicado por el grupo ADQI sugiere que un buen marcador del deterioro renal agudo idealmente debería: modificarse paralelamente a la función renal; no ser invasivo; fácil de realizar en diferentes centros (laboratorios estándar) con muestra de sangre u orina; sensibilidad alta para facilitar la detección temprana; rango dinámico amplio y valor de corte alto que permita estratificar el riesgo; especificidad alta para insuficiencia o fracaso renal agudo que permita la identificación de los subtipos y patogénesis; mostrar desempeño alto en estudios estadísticos; identificar casos de LRA que ocu-rran en pacientes con insuficiencia renal crónica previa; económico para permitir el uso global amplio (Atkinson et al., 2001).

En los últimos años, numerosos analitos en orina y en suero han sido investigados como posibles marca-dores tempranos de AKI (Vanmassenhove et al., 2013; Han et al., 2013). No obstante, el biomarcador “ideal” de LRA no existe; algunos de ellos, han demostrado ser promisorios para determinar: etiología, ubicación de la lesión primaria (túbulos proximal o distal, inters-ticio o vasculatura), severidad, necesidad de terapia de reemplazo renal, duración de la estancia hospitalaria y mortalidad, estratificación del riesgo y el pronóstico (re-emplazo renal y mortalidad) (Sharma, 2012). También es posible que ayuden a diferenciar los diversos tipos y patogénesis de la LRA (Moore et al., 2010). De éstos destacan:

Proteínas de peso molecular bajo

Las proteínas de peso molecular bajo en el diagnós-tico precoz de AKI han sido ampliamente estudiadas, y su valoración precoz y fácil puede ser crucial para la aplicación en la práctica clínica. Destacan la CysC y la b2-microglobulina (b2M) (Lisowska-Myjak, 2010). Es-tas moléculas filtran libremente en el glomérulo, su peso molecular es menor a 40kDa y se reabsorben en el tú-bulo contorneado proximal (TCP). En condiciones fisio-lógicas, la concentración en orina es indetectable, por

tanto, su identificación urinaria parece estar asociada con sobrecarga tubular, lesión tubular proximal o con disfunción. La utilidad de estas proteínas como biomar-cadores en la definición de LRA puede estar limitada por filtración de proteinuria glomerular significativa o hiperfiltración glomerular (Lisowska-Myjak, 2010).

Cistatina C (Cys C, Cistatina 3, Gamma - Trace)

Cisteinproteinasa catiónica básica. Pertenece a la su-perfamilia de las cistatinas humanas (inhibidoras de las cisteína-proteasas), constituida por 12 proteínas. Fue la primera pro teína de la familia de las cistatinas en ser descubierta (Filler et al., 2005). Las cisteínas proteasas juegan papel relevante en el metabolismo intracelular de péptidos y de proteínas, en el tratamiento proteolítico de las prehormonas (hormonas inactivas) y en el catabolis-mo del colágeno. Participan en el catabolismo protei-co en el sistema inmunitario mediante inhibición de la quimiotaxis de los polimorfonucleares. Se especula ade-más, que modulan la actividad de proteasas secretadas o liberadas de células lesionadas o en proceso de necro-sis, siendo por tanto, fundamentales para la regulación y prevención del potencial detrimento proteolítico local. También, se les ha atribuido papel protector contra in-fecciones bacterianas y víricas. (Filler et al., 2005).

Descrita por primera vez por Jorgen Clausen (1961) en líquido cefalorraquídeo quien la denominó líquido cefalorraquídeo gamma (g-CSF: Cerebrospinal fluid) por su patrón gamma (g) de migración electroforético. En 1962, Hochwald y Thornbecke hallaron una proteí-na con características similares de migración g en orina y líquidos ascítico y pleural, y la llamaron proteína g-traza (Mussap and Plebani, 2004). Grubb y Löfberg (1981) demostraron su presencia en la hipófisis humana y adi-cionalmente determinaron la secuencia de aminoácidos (Grubb and Löfberg, 1982).

Se diferencia del resto de cistatinas por sintetizarse a una taza estable en células nucleadas de diversos teji-dos humanos y distribuirse ampliamente en los fluidos biológicos (especialmente en líquidos: seminal, cere-broespinal, sinovial, y leche materna) (Abrahamsson et al., 1990). Su masa molar es de 13,359 g/mol, consta de una sola cadena polipeptídica de 120 aminoácidos, aislada de los gránulos polimorfonucleares humanos y sintetizada en forma de preproteína, producto de un gen de 7,3 Kb situado en el cromosoma 20. No está glicosi-lada y contiene dos puentes disulfuro entre los residuos 73 - 83 y 97 - 117. La forma nativa tiene un punto iso-eléctrico aproximado de 9,3 lo que confiere carga neta positiva en los líquidos del organismo (Newman, 2002).

Las características de su PM, punto isoeléctrico alto, pH y la ausencia de proteína de unión permite que sea filtrada libremente por los glomérulos, a través de la membrana basal glomerular renal; es reabsorbida (≈99%) y catabolizada en las células renales del túbulo


proximal por lo que no retorna a la circulación intacta sino sus productos constituyentes (péptidos menores y aminoácidos) obtenidos en el proceso de degradación, los cuales se reabsorben (vida media aproximada de dos horas), no se secreta, de manera que su concentración final en orina es del orden de 0,03 a 0,30 mg/L. Ade-más, no se elimina por otra vía ni reingresa al torrente sanguíneo (Mussap and Plebani, 2004). La concentración plasmática está disminuida hasta el primer año de vida, no obstante, es constante a par-tir de esa edad (1 mg/L), permaneciendo relativamente estable hasta los 50 años. Los mayores de 60 exhiben concentraciones más elevadas, si bien corresponde en gran parte con la reducción del filtrado glomerular. Se ha demostrado que la cistatina C sérica no franquea la barrera placentaria, y las concentraciones elevadas halladas en el nacimiento, probablemente reflejan el grado de maduración de la capacidad de filtración glomerular. La concentración plasmática expresa acu-mulación de sustancias normalmente removidas por el riñón. Por tanto, el incremento refleja incapacidad de depurar productos de deshecho del organismo (Barba Evia, 2008).

Al revisar la literatura se encuentra dos conceptos respecto a los factores que afectan las concentraciones de Cys C, sin embargo, existe consenso en que la sérica no se modifica por la edad, género, raza, masa muscu-lar, estado nutricional o ingesta de proteínas; tampoco es afectada por procesos inflamatorios, fiebre, enferme-dades malignas, hemodiálisis de flujo bajo o agentes externos [excepto, terapia con glucocorticoides y disfun-ciones tiroideas, las cuales incrementan (hipertiroidis-mo) o disminuyen (hipotiroidismo) sus concentraciones (Knight et al., 2004; Fricker et al., 2003). Además, en su cuantificación no interfieren sustancias que pueden estar presentes en el suero, por ejemplo, las proteínas o la bilirrubina. Sin embargo, existen estudios con resulta-dos uniformes que concluyen que las concentraciones son afectadas por algunas variables, por ejemplo, taba-quismo, hipertensión, enfermedad coronaria, proteína C reactiva y pacientes en hemodiálisis (diuresis residual y uso de membranas de flujo alto) (Galteau et al., 2001; Knight et al., 2004). La proporción de variación de la cistatina C atribuible a factores externos es considera-blemente más baja comparada con la creatinina (26 vs 50%, respectivamente). Diversos estudios han demos-trado que la concentración sérica de Cys C no se afecta por patologías que no estén relacionada con el índice o tasa de filtración glomerular (GFR: Glomerular Filtration Rate) (Grubb et al., 2011).

Dado que Cys C es eliminada solo por riñón, su con-centración plasmática es inversamente proporcional a la tasa de filtración glomerular (TFG). Estas propie dades tomadas en conjunto han llevado a proponer a esta proteína como marcador ideal para valorar este proceso (Laterza et al., 2002). Simonsen et al., sugirieron por

primera vez a Cys C como marcador de TFG en 1985. Varios estudios se han realizado para evaluar compara-tivamente la capacidad de Cys C y de la creatinina para estimar la TFG. Si bien, algunos autores plantean des-empeño similar de ambos marcadores, existe consenso que Cys C posee cualidades para ser superior (elimina la necesidad de recolectar orina de 24 horas; no existen interferencias con fármacos habituales que se ingieren con o sin prescripción médica). Además, el hecho que variables como el peso, la talla, la edad, el género y la masa muscular no afecten su concentración, le confiere características especialmente útiles en grupos de pacien-tes determinados, por ejemplo, niños, ancianos, e indi-viduos con patología neuromuscular, en los cuales las fórmulas para estimar la tasa de filtrado glomerular sue-len fallar (Dharnidharka et al., 2002; Filler et al., 2005).

Es inevitable destacar que no es posible calcular los parámetros correspondientes a la eliminación de esta proteína dado que esta sustancia endógena es completa-mente catabolizada, y por tanto, no se detecta en orina. A causa de ello, únicamente las modificaciones en su con centración sanguínea son utilizados como estimador preciso de TFG (Inker et al., 2012).

La creatinina, cuya medida es utilizada tradicional-mente para evaluar pacientes con enfermedad renal, sólo aumenta después que la función del riñón disminu-ye en un 50% (Herget-Rosenthal et al., 2004). En con-traste, la Cys C es marcador más sensible que puede de-tectar deterioros pequeños iniciales en la función renal, en el llamado “rango ciego de la creatinina” en el que la creatininemia está en el intervalo de los valores referen-ciados, aún cuando la TFG se halla disminuida. Esto se comprobó en los resultados de un metanálisis que apo-ya a Cys C sérica como marcador promisorio que puede ser fácilmente medido para detectar disminución tem-prana de la función renal (Dharnidharka et al., 2002). En los últimos años se ha explorado su utilidad como posible sustituto de la creatinina para valorar TFG tanto en enfermedad renal crónica como aguda, por su menor dependencia de la masa muscular (Herget-Rosenthal et al., 2004).

Estudios previos han comprobado que existe co-rrelación óptima entre la depuración de creatinina en muestras de orina de 24 horas y los marcadores de la TFG, por ejemplo, inulina, (prueba considerada “patrón de oro”) siempre y cuando, se recolecte correctamente el espécimen y el resultado se corrija con la superficie cor-poral, no obstante, la cuantificación de la Cys C ofrece sensibilidad mayor para discriminar depuraciones nor-males de las levemente reducidas, por lo que su valora-ción emerge como marcador temprano de lesión renal (Herget-Rosenthal et al., 2004; Delanaye et al., 2004; Dharnidharka et al., 2002).

La excreción urinaria de cistatina C se ha mostrado también como predictor de requerimiento de reemplazo


renal en pacientes con LRA establecida, no obstante, no diferencia los tipos (Grubb, 2011).

b2- microglobulina (b2MG, b-2M)

Descubierta por Berggard y Bearn (1968) en orina de pacientes con enfermedad de Wilson y envenena-miento por cadmio, condiciones caracterizadas por cursar con lesión tubular renal (Briones Garduño et al., 2010) e identificada por primera vez en orina de pa-cientes con enfermedad tubular renal como la cadena liviana de los antígenos de histocompatibilidad humano clase I (HLA: Human Leukocyte Antigen) ubicados en la membrana de células nucleadas. Está codificada en el cromosoma 16 y pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF: Immunoglobulin superfamily) (Barclay 2003).

Conformada de una cadena polipeptídica (100 ami-noácidos) con peso molecular bajo (≈11,8 kDa) y no contiene hidratos de carbono asociados a su molécula. Identificada como la cadena ligera constante del antíge-no del locus antigénico HLA, importante en el proceso de reconocimiento celular. Se sintetiza en una tasa cons-tante (aproximadamente 3 mg/L/ Kg/ día), por nume-rosas células nucleadas del organismo, particularmente linfocitos; liberada como resultado de apoptosis de las células sanguíneas, entre ellas los leucocitos, hacia los fluidos corporales durante el proceso natural de rege-neración celular. Surge en la superficie de las células con núcleo del sistema sanguíneo (abundantemente en linfocitos y monocitos) y en varias líneas tumorales, ex-cepto en eritrocitos y la capa trofoblástica de la placenta (Wibell, 2004).

En el humano se reconoce en forma libre y ligada. La libre se detecta en suero y orina de individuos sanos. La ligada está localizada en la membrana celular de las células nucleadas; es una subunidad pequeña (cadena liviana) del antígeno clase I del complejo mayor de his-tocompatibilidad (CMH; MHC: Major Histocompatibili-ty Complex), constituido de una cadena polipeptídica glicosilada de 45kDa (cadena a) asociada de forma no covalente (región a-1 y 3) a otro péptido glicosilado de 12kDa (b-2 microglobulina). Ésta estabiliza la estructura de la molécula alfa del MHC-I. Se origina a partir del fragmento Fc del sistema HLA, importante en el proceso de reconocimiento celular (Tin et al., 2013). Se encuen-tra unida no covalentemente a la cadena pesada del HLA, siendo relevante para la inserción a la membrana celular, además de estabilizar la cadena pesada y mante-ner la estructura terciaria. Se requiere la asociación con b-2 M para el transporte de cadenas pesadas de clase I del retículo endoplasmático a la superficie celular. De-bido a ello, y a la similitud de su secuencia de aminoá-cidos con la región constante de las inmunoglobulinas (Igs), se cree que la b2-M desempeña papel relevante en la función inmune. Se especula que participa en la síntesis de proteínas transmembrana, en la regulación

de la función de los leucocitos y en el reconocimiento intercelular (Sanderson et al., 2007).

Las concentraciones séricas no se afectan significa-tivamente por el género o la edad. Sin embargo, de-penden fundamentalmente de la renovación de la mem-brana celular (tasa de síntesis o de liberación hacia la reserva sérica) y de la velocidad del aclaramiento renal. En condiciones fisiológicas, por ser una proteína peque-ña franquea con rapidez la membrana glomerular y filtra casi totalmente por el glomérulo (95%), es resorbida en el túbulo proximal por endocitosis (99,9%) y las células tubulares la catabolizan originando los aminoácidos co-rrespondientes. Se elimina por vía renal (menos de 1% de lo filtrado). Es degradada rápidamente en vejiga a pH < 6. La vida media en la circulación es aproximada-mente 60 minutos.

La b-2 M existe en concentraciones insignificantes en sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR) y orina de indi-viduos sanos. En sangre se comporta como marcador inespecífico; en LCR es útil para detectar metástasis, y en orina para valorar deterioro de la función renal. No obstante, en este fluido su utilidad clínica está limitada por la inestabilidad en ácido, por lo tanto, es necesario alcalinizar las muestras de orina. Por ello, es relevante su valoración en estos fluidos (Siew et al., 2011).

La cuantificación sérica y urinaria es marcador de la función excretora renal (evaluación del estado del fil-trado glomerular y de la función tubular renal). Las modificaciones séricas o en la excreción son causadas por síntesis incrementada, disminución en la filtración glomerular renal o en la resorción tubular (incapacidad de los túbulos proximales renales lesionados para re-absorber la proteína filtrada). En enfermedad glomeru-lar está elevada en suero y disminuida en orina; en contraste, en disfunciones tubulares ocurre lo opuesto. Estos resultados constituyen criterio útil para diferen-ciar tubulopatías proximales de las enfermedades re-nales glomerulares. Las concentraciones plasmáticas en insuficiencia renal crónica aumentan paralelamente a la disminución de la función renal residual (Herrero-Morín et al., 2007).

La sérica es resultado tanto de la síntesis como de la excreción (relativamente estables en individuos sa-nos). La expresión del antígeno clase I, y por ende, de la b2-M, es estimulada por las citocinas. Debido a que el sitio principal de síntesis son los linfocitos, las condi-ciones que promueven activación del sistema inmune o el aumento de la proliferación linfocitaria se asocian a b-2M elevada y son indicativos de escasa superviven-cia en varias patologías malignas hematológicas. Esto se aplica principalmente a los síndromes de Fanconi y de Sjögren, galactosemia, cistinosis, nefritis intersticial, ar-tritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin y no Hogdkin, leucemia linfocítica crónica (Levine et al., 2011).


Entre las condiciones que cursan con disminución de la filtración glomerular se destacan: intoxicación por metales pesados, fármacos quimioterapéuticos, amino-glicosidos, ciclosporina, cisplatino. Lo que la hace de gran utilidad en la detección de disfunciones tubulares proximales y permite monitorear dicha función, por ejemplo, pacientes con transplante renal, obstétricos o lactantes con sepsis (Coca et al., 2008; Briones Garduño et al., 2010).

La fuente principal de b2-M en suero y otros flui-dos corporales es la renovación de la membrana celular. Por tanto, las concentraciones séricas reflejan la función renal y la renovación celular, lo que se asocia a masa tumoral y tasa de crecimiento. Es marcador tumoral no-específico, en ausencia de insuficiencia renal o ac-tivación linfocítica sistémica. Las concentraciones están relacionadas con la carga de células tumorales, pronós-tico y enfermedad activa. Sin embargo, en la macrog-lobulinemia de Waldenström puede surgir elevada en relación a la carga tumoral real (Carvajal Garces and Morales Clavijo, 2010; Campuzano, 2010). Además, se incrementa en infección virales, por ejemplo, citome-galovirus, hepatitis viral, Epstein Barr, entre otras (Elef-siniotis et al., 2005). Existe correlación manifiesta con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2), siendo factor predictivo independiente de progresión al Síndrome de Inmunodeficiencia Adqui-rida (SIDA). Se utiliza en el monitoreo de medicamentos antirretrovirales.

La b2-M es marcador biológico ideal de disfuncio-nes renales por que surge en forma libre en los líquidos extracelulares, se filtra en el glomérulo, no cumple fun-ción renal, y es completamente resorbida y degradada en sus aminoácidos por las células del TCP. Por lo tanto, se considera que la disfunción de esta porción tubular se puede demostrar por incremento en la excreción urina-ria de la proteína siendo ésta la primera y más conocida aplicación clínica (Coca et al., 2008).

En comparación con la creatinina, es marcador que muestra sensibilidad más alta (86% vs 80%), sin embar-go, menor especificidad (92% frente a 100%) para la detección de disfunción renal (Shahjahan et al., 2011).

Enzimas tubulares

Están presentes constitutivamente en los túbulos re-nales y la excreción renal es consecuencia directa de le-sión tubular. Incluyen enzimas lisosomales, por ejemplo, N-acetil- b-D-glucosaminidasa (NAG).

N-acetil- b-D-glucosaminidasa(NAG: N-acetyl-glucosaminidase b). GlcNAc

Enzima lisosomal específica del borde (ribete) en cepillo (microvellosidades) tubular proximal (TCP). En humanos se ha detectado además, en numerosos teji-

dos (riñón, pulmón, estomago y colon). Habitualmente, se elimina en orina a concentraciones bajas mediante exocitosis. Su tamaño relativamente grande (≈130kDa) impide la filtración glomerular, por ello, el aumento de actividad en orina representa fuga desde las células del TCP al lumen tubular, a través de la unión al receptor megalina y sugiere actividad en los lisosomas. Participa en la hidrólisis de mucopolisacáridos y glicoproteínas (McIlroy et al., 2010).

Existen dos isoenzimas principales localizadas en los riñones humanos: NAG-A (ácida) forma parte del com-partimento intralisosomal (presente en orina cuando hay ruptura de lisosomas) y eliminada en la orina por exocitosis. NAG-B (básica) se asocia a la membrana li-sosómica y excretada en orina en lesión tubular. Difieren en su sensibilidad al calor (NAG-A: lábil al calor; NAG-B: estable). En individuos sanos predomina la A (A/B >5). En suero sobresale la A y en orina tanto A como B (ésta en poca proporción). Cuando hay daño renal aumenta la B (McIlroy et al., 2010).

En riñones sanos, es indetectable en plasma u orina. Sin embargo, en el contexto de lesión tubular aguda, NAG se somete a regulación al incrementarse rápida-mente. Se correlaciona con el grado de disfunción renal medidos por RIFLE o AKIN (Tenorio et al., 2010). Un estudio multicéntrico cuyos resultados se publicaron en el último número de Journal of the American College of Cardiology (Ronco et al., 2012), revela que el marcador NAG, en sangre y en orina, detecta insuficiencia renal aguda temprana subclínica y sus consecuencias adver-sas en pacientes en estado crítico (Han et al., 2009; Haase-Fielitz et al., 2009) o con síndrome cardio-renal (Taub et al., 2012).

La valoración urinaria ha demostrado ser indicador muy sensible y fiable de detrimento o disfunción renal, por que NAG es estable en orina (su concentración no depende del pH urinario y de la temperatura) (Bazzi et al., 2002) y fácil de cuantificar (Vanmassenhove et al., 2013). NAG es quizá el marcador más aceptado para el control de las lesiones de las células de los túbulos proxi-males, debido a su localización en el segmento S3 del túbulo. Durante el curso de la enfermedad renal activa, las concentraciones de NAG se mantienen persistente-mente elevadas. A diferencia de los marcadores tradi-cionales de función renal, por ejemplo, la creatinina, la respuesta rápida de NGA urinaria permite identificar precoz y potencialmente el riñón lesionado. Sin embar-go, han sido reportados una gama amplia de variantes en su valor predictivo (Sprenkle and Russo, 2013).

Diversas investigaciones han demostrado que la con-centración incrementada de esta enzima es característica de lesión renal aguda (leve o subclínica), de estados de disfunción o de necrosis tubular proximal (túbulointers-ticial), incluso en fases incipientes y asintomáticas, como también, de lesión parenquimatosa. Los falsos positivos


son anómalos y su actividad se mantiene alta. Por ello, se considera biomarcador prometedor para el diagnós-tico precoz y el pronóstico (Coca et al., 2008). Además, se ha descrito correlación óptima en la excreción urina-ria de NAG de pacientes con nefritis membranosa (NM) (Bazzi et al., 2002).

El aumento de la actividad urinaria de NAG es indi-cativa de lesión debida a diversos procesos patológicos: proteinuria glomerular, síndrome nefrótico, hiperglice-mia. Se informó elevación de la excreción urinaria de NAG en enfermedad renal aguda de diversas etiologías inducidas por agentes nefrotóxicos: metales pesados (Noonan et al., 2002), antibióticos (por ejemplo, ami-noglucósidos), antiepilépticos (por ejemplo, valproato), agentes radiocontrastantes, anestésicos (por ejemplo, compuesto A, producto de degradación del sevoflura-no) (Verrotti et al., 2000; Skalová, 2005), después de la cirugía y postrasplante renal (Liangos et al., 2007).

También puede reflejar incremento de actividad ce-lular sin deterioros lisosomales. No obstante, el uso de NAG está limitado por el hecho de que su excreción uri-naria también es alta en otras condiciones por ejemplo, nefropatía diabética, inflamación, reflujo vesicoureteral, infecciones del tracto urinario, hipercalciuria, litiasis, nefrocalcinosis, asfixia perinatal, hipoxia, hipertensión, enfermedades reumáticas e hipertiroidismo (Liangos et al., 2007). Recientemente, la actividad urinaria de NAG también ha demostrado estar elevada en enfermedad renal crónica, como resultado de la diabetes y a exposi-ción crónica al litio, cadmio, plomo y arsénico (Sabath and Robles-Osorio, 2012).

Se ha señalado relación directa entre la excreción urinaria de NAG y las concentraciones de HbA1c. Pa-rece ser reflejo del grado de control metabólico de pa-cientes con diabetes mellitus e incluso, de los cambios agudos de la glicemia, por ello, se considera marcador precoz de control metabólico inadecuado (García-Nieto et al., 2001).

Biomarcadores inducibles

Habitualmente presentes en las células tubulares re-nales o en la orina, y su detección urinaria es indicativo de lesión (Koyner et al., 2010).

Lipocalina asociada con la gelatinasa deneutrófilos (N-GAL: Neutrophil GelatinaseAssociated Lipocalin). LAGN

Enzima hidrolítica lisosomal de estructura glicopro-téica (PM: 18 - 20kDa). Estudios tridimensionales (3D) sugieren poseer estructura unidora de ligandos, depen-diente de secuencias muy conservadas de aminoácidos, que exhiben la formación de un número variable de láminas plegadas beta (usualmente 8) con las que se conforma una estructura similar a una canasta de balon-

cesto (beta strand basket-like structures), denominada barril beta (b-barrel), que le permite unir ligandos lipofí-licos (Flower et al., 2000).

Unida covalentemente a la colagenasa humana tipo IV a través de un puente intramolecular disulfuro. Se codifica a partir de un gen que contiene siete exo-nes y genera cinco versiones por corte y empalme al-ternativo, lo que explican los diversos reportes de masa molecular variable (19,2; 22,6; 25 kDa); la versión más estudiada es la de 198 aminoácidos (Carrillo-Esper et al., 2011).

Inicialmente identificada por Triebel et al., en 1992 como una proteína unida a la gelatinasa dentro de los gránulos de neutrófilos activados; posteriormente, se detectó en células de médula ósea, pulmones, túbulos renales proximales (TCP), útero, próstata, glándulas salivales y lacrimales, estómago, apéndice cecal, co-lon, tráquea, glándula mamaria, bazo, epitelio colóni-co; en el feto en bazo y en pulmón (Carrillo-Esper et al., 2011).

Conocida también como siderocalina, lipocalina 2 (LCN2) o lipocalina de neutrófilos humanos. Como sus nombres alternativos lo indican, NGAL pertenece a la familia de las lipocalinas, constituida por proteínas que unen moléculas pequeñas hidrofóbicas. Expresada en forma diferencial específica por células y tejidos. Trans-porta moléculas lipofílicas [vitaminas, hormonas esteroi-deas, ácidos grasos (especialmente de cadena larga) y biliares, y agentes antigénicos lipófilos] al interior de la célula y participa en el metabolismo del hierro (trans-porte desde y hacia el epitelio tubular proximal). Se ha propuesto que secuestra sideróforos vitales para las bac-terias y limita su disponibilidad, lo cual explica su acción bacteriostática potente. Por ello, representa una nueva e importante estrategia de defensa antimicrobiana (Goetz et al., 2002; Schmidt-Ott et al., 2006).

Sintetizada y secretada por las células epiteliales tu-bulares del segmento proximal y distal. Se filtra libre-mente por el glomérulo pasando por aclaramiento rá-pido al túbulo proximal por endocitosis a través de la unión al receptor megalina (Flower, 2000). La síntesis de la proteína resultante en la nefrona distal es una frac-ción importante de LAGN urinaria. Estudios genéticos en lesión renal aguda han demostrado que LAGN tiene expresión alta en la porción ascendente del asa de Hen-le y los conductos colectores (Sapin et al., 2012).

Se expresa habitualmente en concentraciones muy bajas; no obstante, éstas aumentan inducidas por lesión epitelial o inflamación de los túbulos renales y del glo-mérulo (menor proporción). Estudios clínicos mostraron que NGAL puede ser detectada en el lapso de 2 a 6 h luego de que el deterioro agudo ocurra (Bolignano et al., 2009). Fácilmente detectable tanto en suero como en orina horas después del daño renal, siendo más útil


para la detección precoz que la creatinina sérica (De-varajan, 2010). Por lo tanto, se considera biomarcador que predice la lesión renal con sensibilidad mayor y es-pecificidad. Haase y colaboradores (2009) publicaron una revisión sistemática del uso de NGAL en plasma u orina como biomarcador predictor eficiente de severi-dad, mortalidad y estancia hospitalaria en pacientes con lesión renal aguda (LRA) así como para guiar el trata-miento precoz, con el objeto de mejorar el pronóstico del paciente crítico.

El aumento de la excreción urinaria sugiere daño tubular proximal con la resorción alterada o incremen-to de la síntesis y excreción primaria por segmentos de la nefrona distal. Se ha comunicado que pronostica precozmente disfunción tubular renal (túbulointersti-cial) resultante de enfermedad o lesión renal nefrotóxi-ca, incluso en fases incipientes (Shemin and Dworkin, 2011). Experimentalmente se ha demostrado en orina de ratones a los cuales se les induce intencionalmente lesión renal aguda por administración de cisplatino. Es-tudios en animales demuestran efecto renoprotector en la configuración de la lesión isquémica aguda. Por ello, emerge como biomarcador en la detección de lesión re-nal aguda tanto isquémica como tóxica por su rápida expresión, resistencia a la proteólisis y eliminación en orina (Mishra et al., 2003)

Los pacientes con necrosis tubular aguda (NTA), muestran actividad de la enzima superior a los que exhi-ben falla prerenal, pudiendo ser útil en el diagnóstico di-ferencial entre ambas entidades. Además, su incremento revela existencia de lesión parenquimatosa renal. Tam-bién se sugirió ser marcador de nefropatía obstructiva (Wasilewska et al., 2011). A su vez, podría ser utilizada como marcador de insuficiencia renal temprana durante el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda des-compensada.

Es posible que la NGAL también identifique pacien-tes que desarrollarán lesión renal crónica (Bolignano et al., 2009). NGAL (urinaria y plasmática), es de gran utilidad para la toma de decisiones en relación con la cirugía y la terapia de reemplazo renal (Carrillo-Esper et al., 2011). Ha demostrado desempeño casi perfecto para identificar AKI (Acute kidney injury) poscirugía car-díaca pediátrica, lo que demuestra ser predictor precoz independiente para la severidad, la evolución y la dura-ción AKI, así como de la permanencia hospitalaria. Sin embargo, los resultados en cirugía cardíaca para adultos han sido mixtos (Parikh and Garg, 2009; Torregrosa et al., 2012).

Se ha demostrado la utilidad de la enzima en dife-rentes escenarios clínicos, dentro de los que destacan: sepsis (Martensson et al., 2012), cáncer de mama, co-lon, páncreas, ovarios y cerebro, síndrome cardiorrenal, nefropatía por medios de contraste, síndrome urémico hemolítico (Ronco et al., 2012). No obstante, la medi-

ción de NAG puede estar influenciada por numerosas variables: enfermedad renal previa e infecciones sisté-micas y del tracto urinario (Soni et al., 2010).

Netrina 1

La Netrina 1 (Sancríto: netr: “el que guía”) es una molécula de orientación de axones relacionada con la lámina- like, similar a miembros de la familia de pro-teínas extracelulares de laminina que regulan la migra-ción de las neuronas y los conos de crecimiento axo-nal (Barallobre et al., 2005). Pertenece a la familia de laminina-relacionada con moléculas guías de los axones y con proteínas secretables. Descrita por primera vez en el nematodo Caenorhabditis elegans, en 1990, y deno-minada UNC-6. Hace una década se detectó en el siste-ma nervioso central (SNC). En 2009 se revelaron cuatro isoformas: tres expresadas en ratones (1, 3, 4) y la netri-na 1 que comparte el 98% con la humana-1. Tiene un peso molecular de 78 kDa y muestra afinidad elevada por las membranas celulares, sin embargo, su actividad existe tanto en la forma soluble como en la asociada a membranas. Estructuralmente, se asemeja a la proteína de la matriz extracelular laminina.

Ampliamente expresada en varios órganos, incluido el riñón; parece estar ausente en la circulación sistémica (Ramesh et al., 2010); por su peso molecular no se de-tecta en orina de individuos sanos.

Los modelos animales han demostrado que en riño-nes sanos, la netrina-1 se expresa abundantemente en el endotelio vascular renal, sin embargo, es mínima o no se manifiesta en células epiteliales tubulares. En is-quemia-reperfusión, en las primeras tres horas, ocurren cambios dramáticos en la cantidad y distribución de esta proteína, con incremento mayor en el epitelio tubular y disminución en el intersticial hasta 24h y 72h. Estudios recientes reportaron que la proteína protege las células epiteliales tubulares renales contra la isquemia-reperfu-sión, lesión inducida por hiperproliferación y supresión de la apoptosis (Wang et al., 2009).

Se induce y excreta en orina poslesión renal agu-da en animales (Lameire et al., 2008). Es uno de los biomarcadores más recientes relacionado con lesiones poco expresadas en células epiteliales tubulares de los riñones aparentemente sanos (secretada mínimamen-te o no se expresa). Sin embargo, lo es altamente en riñones lesionados y excretada en la orina después de LRA o de necrosis tubular aguda, y puede servir como biomarcador prometedor universal para AKI (Ramesh et al., 2010; Levin et al., 2011) y en la detección temprana de la lesión renal.

Concentraciones altas se observan en pacientes con sepsis (Zarjou and Agarwal, 2011) y en los sometidos a trasplante inmediatamente después de cirugía (Levin and Beaulieu, 2011; Siew et al., 2011). Este marcador


está presente en las células epiteliales del túbulo renal 30 min después de la reperfusión y su excreción urina-ria es marcador precoz de lesión tubular renal. Reeves et al. (2008) demostraron en animales trasplantados el papel de netrina-1 en la regeneración tubular renal des-pués de AKI, mediante estimulación de la proliferación y la migración epitelial, y la inhibición de la apoptosis. Sólo se observó incremento de netrina-1 urinaria una hora después de que el fenómeno isquemia-reperfu-sión ocurriera y 3 horas después de la administración de cisplatino detectable máximo a las 6h. A su vez, la creatinina sérica aumentó a partir de la sexta hora (al-canzando un máximo a las 24 h) posteriores al evento isquémico y sólo 24 a 48 horas después del nefrotóxico, justificando su utilidad en el diagnóstico precoz de AKI. Se obtuvieron resultados similares con la administración de lipopolisacárido bacteriano, con elevación de netri-na-1 en orina después de 1 hora, antes del incremento de la creatinina sérica que ocurrió a las 24 h. Trabajos en humanos confirmaron estos resultados validando la universalidad de este biomarcador para el diagnóstico de AKI inducido por diferentes etiologías: posisquemia, nefrotoxicidad (medios de contraste y medicamentos), sepsis y postrasplante inmediato con elevación sólo a las 2 horas después de la intervención (Ramesh et al., 2010).

También se valoró la netrina-1 urinara para predecir AKI en humanos sometidos a derivación cardiopulmo-nar (CPB: Cardiopulmonary bypass) sugiriéndose que es biomarcador precoz del diagnóstico y pronóstico fia-ble, antes de que aumente la creatinina sérica (Ramesh et al., 2010). Además, se ha demostrado que los macró-fagos que se acumulan en las placas secretan netrina-1, la cual bloquea la migración normal de estas células inmunitarias fuera de las arterias, haciendo que se acu-mulen y contribuyan al desarrollo de aterosclerosis (Ly et al., 2005; Gerszten and Tager, 2012).

Molécula de lesión renal-1

También conocida como KIM 1 (Kidney Injury Molecule), inmunoglobulina de células T o molécula que contiene mucina. Glicoproteína (90 kDa) tipo I transmembrana de adherencia epitelial, análoga a una molécula de adhesión celular (MadCAM - 1: mucosal addressin cell adhesion molecule-1), con un dominio transmembrana escindible localizada en la membrana apical externa del túbulo contorneado proximal (TCP). Este proceso es regulado por proteínas cinasas activa-das por mitógenos lo que determina la excreción uri-naria de forma estable (Bailly et al., 2002; Zhang et al., 2007).

Pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas; por ello, contiene en su porción extracelular un domi-nio tipo inmunoglobulina con seis cisteínas, y otro de mucina rico en prolina, treonina y serina característicos de las proteínas O-glicadas semil-mucina. Potencia las

interacciones célula-célula y/o célula-matriz extracelular (Han et al., 2002; McIlroy et al., 2010).

Es indetectable en el tejido renal sano o en orina, no obstante, muestra sobrexpresión marcada en células del epitelio tubular proximal del riñón humano y de roedo-res después de gran variedad de lesiones, incluyendo isquemia-reperfusión y exposición nefrotóxica. Puede detectarse en orina a las pocas horas del evento. Por ello es considerada una molécula de adhesión celular en el proceso de regeneración y reparación de células epite-liales tubulares de los TCP lesionados (Han et al., 2002).

Si bien, el gen de KIM-1 o su expresión es indetec-table en el tejido renal bajo condiciones fisiológicas, aumenta significativamente su expresión en la regene-ración celular del TCP después de un evento isquémico (su ARNm se sintetiza rápidamente generándose con-centraciones altas de KIM-1 en la membrana apical del túbulo). Las células del segmento S3 de esta porción tubular especialmente sensibles, muestran aumento dra-mático en la expresión de KIM-1 aproximadamente 48 horas después de la lesión renal aguda isquémica. El ectodominio de KIM-1 se desprende de las células y es sometido a proteólisis regulada, surgiendo en la orina, donde es estable y fácilmente detectable (Vaidya et al., 2006).

Hay una serie de características que la convierten en biomarcador atractivo de deterioro renal: su inexpresión en el riñón sano; la marcada sobreregulación e inserción en la membrana apical del túbulo proximal y la persis-tencia en las células epiteliales hasta que se recuperen completamente (van Timmeren et al., 2006). Por ello, se cree que KIM-1 juega papel relevante en procesos de re-generación morfológica y funcional epitelial después de la lesión. Su expresión se incrementa en algunos tumo-res malignos, incluyendo células renales y carcinomas de células claras y de ovario (Trilla et al., 2008). Otras condiciones por ejemplo, la enfermedad renal poliquísti-ca (Kuehn et al., 2002) y el carcinoma de células renales (Han et al., 2005) determinan el aumento de expresión proximal tubular de KIM-1.

Su papel principal es sin duda, el diagnóstico dife-rencial de la necrosis tubular aguda (NTA) de origen is-quémico y secundario a algunos nefrotóxicos, por ejem-plo, el cadmio (eliminado en orina durante las primeras etapas de la lesión) o el cisplatino, frente a otros tipos de insuficiencia renal aguda (prerenal, nefropatía por con-traste) o la insuficiencia renal crónica (Prozialeck et al., 2009; Han et al., 2002), dada su localización específica. Esto se ha demostrado en muestras de biopsia renal y en orina de pacientes con NTA evidenciada. Estudios recientes han demostrado que la KIM-1 se halla mar-cadamente inducida en biopsia renal de pacientes con LRA establecida (Dörr et al., 2013). Por ello, puede ser-vir como biomarcador útil (Zhang et al., 2007) en lesión tubular proximal renal y facilitar el diagnóstico precoz y


diferencial (Han et al., 2002; Vaidya et al., 2006). Sin embargo, su uso puede ser restringido porque tarda de 12-24 horas en detectarse en orina tras la agresión.

Asociada a NAG predice mortalidad y necesidad de terapia de reemplazo renal (TRR), pudiendo ser utiliza-da para pronosticar la necesidad de diálisis o la morta-lidad intrahospitalaria en pacientes con LRA de diferen-tes causas y severidad.

Proteína citosólica de unión y transporte deácidos grasos (FABP: Fatty Acid Binding Protein)

La naturaleza intrínseca de las moléculas lipídicas, requiere de la presencia de un conjunto de proteínas solubles que las unan y faciliten su movilización entre distintos compartimientos subcelulares, rutas metabóli-cas o sitios de almacenamiento en un entorno acuoso como el citoplasma. Por ello, el transporte de ácidos grasos de cadena larga (AGCL) a través de las membra-nas aumenta por proteínas de unión no-covalentes (FA-BPs: Fatty acid-binding proteins) (Storch and Corsico, 2008). Se han identificado nueve isoformas con patrón característico de distribución y concentración por tejido, punto isoeléctrico (PI), capacidad y especificidad vin-culante, y vida media intracelular. Son designadas por letra de acuerdo al tejido en que fueron identificadas o aisladas por primera vez, como también por número. Las más estudiadas son: L (1): hepatocitos, enterocitos, colonocitos y células del TCP renal; I (2): epitelio del intestino delgado y otros tejidos; H (3): corazón y células del músculo estriado (Storch and Thumser, 2010).

La L-FABP conocida también como proteína de unión a ácidos grasos tipo hígado, proteína 1 de unión a ácidos grasos tipo hepático; proteína de unión a ácidos 1, fue descubierta por Ockner et al., en 1972 en estudios sobre la absorción intestinal de los ácidos grasos (AG).

Translocasa con PM bajo (14 - 15kDa); contiene aproximadamente 126-137 aminoácidos y su estructura terciaria se semeja a una concha de almeja en que el ligando se une entre las dos mitades por diez láminas beta antiparalelas que forman un barril con un bolsillo (b-barrel), lo que le permite acomodar dos ácidos gra-sos. Se sintetizan en el citoplasma de células de tejidos con metabolismo activo para AG; expresada en hepa-tocitos, enterocitos, colonocitos y células de los túbulos proximales del riñón. En humanos está codificada por el gen FABP1 (Storch and Thumser, 2010).

Se une con afinidad alta a moléculas hidrófobas, incluyendo AGCL y otros ligandos hidrófobos (grupo hemo, bilirrubina, lisofosfolípidos, sales biliares, acil-CoA y prostaglandinas, entre otros), como también, a ácidos biliares, potencialmente nefrotóxicos (Oyama et al., 2005). Desempeña papel relevante en el transporte y metabolismo de lípidos celulares (Storch and Thum-ser, 2000); facilita la captación de AGCL y, su trans-

ferencia reversible y no covalente, de la membrana a sitios intracelulares del metabolismo en la mitocondria, donde ingresan al ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o de los ácidos tricarboxílicos) para su oxidación. Está involucrada en la regulación de la expresión de genes y la diferenciación celular. También tiene función antioxi-dante endógena y papel relevante en la reducción del estrés oxidativo celular y la limitación de efectos tóxi-cos oxidativos intermedios en las membranas celulares impidiendo la lipotoxicidad de AGL. Además modula la función de las enzimas que metabolizan los lípidos peroxisomales (Wang et al., 2005; Ek-Von Mentzer et al., 2001).

Expresada altamente en el TCP renal donde media el transporte de AGCL a las mitocondrias o peroxisomas para la ß-oxidación. Además, protege contra el daño tubular causado por condiciones de estrés generadas por injurias nefrotóxicas o isquemia. En investigación preclínica, el papel antioxidante L-FABP se demostró mediante la exposición de células de hígado al estrés oxidativo in vitro. Las células transfectadas mostraron aumento de la expresión de L-FABP, que presentaban disminución significativa en la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO; ROS: Reactive Oxygen Spe-cies). Este mecanismo ha demostrado ser protector de daño tubulointersticial renal y evita acumulación de pro-ductos de peroxidación lipídica posobstrucción ureteral (Pelsers, 2005).

L-FABP urinaria (U-LFABP: Urinary Fatty Acid-bin-ding Potein) es indetectable en individuos sanos. Debido a su tamaño pequeño escapa rápidamente de las células necróticas lesionadas por isquemia lo que conduce a in-cremento en las concentraciones séricas y urinarias (re-ducción de resorción). Histológicamente se caracterizan por ausencia (o escasa presencia) de la proteína lo que facilita el reconocimiento de esas áreas (Pelsers, 2009) y se correlaciona con el grado de lesión renal (Negishi et al., 2009). Por tinción inmunohistoquímica de muestras de biopsia renal, se ha formulado que la excreción de U-LFABP está altamente asociada con daño renal tubular estructural y funcional (Yokoyama et al., 2009).

Estudios clínicos plantean su utilización como mar-cador bioquímico sensible en la enfermedad renal agu-da y crónica (síndrome de cambios mínimos nefrótico, nefroesclerosis, nefritis lúpica y nefropatía diabética), insuficiencia renal en fase terminal progresiva, así como también, poslesión isquémica debido a trasplante renal o cirugía de derivación cardíaca, por que suministra in-formación diagnóstica adicional con respecto a la ubica-ción y el momento de la lesión (Pelsers, 2008; Kamijo et al., 2005; Kamijo-Ikemori et al., 2011). La expresión de L-FABP y la excreción urinaria se describieron inicial-mente en modelos animales con AKI, demostrándose ser predictores óptimos para esta condición (Portilla et al., 2008; Doi et al., 2011). Estudios previos en insu-ficiencia renal crónica (IRC) han demostrado que las


concentraciones séricas de L- FABP no afectan la cate-goría sub-LFABP, lo que sugiere que no hay transporte transglomerular de la proteína, por ello, la detectada en orina se origina primordialmente en las células tubulares (Kamijo et al., 2006).

Citocinas inflamatorias

Interleucina-18 (IL-18)

Citocina proinflamatoria, anteriormente conocida como interferón gamma de inducción (PM: 18 kDa), miembro de la superfamilia de la IL-1 constitutivamente expresada en la nefrona distal. Estimula la producción de interferón-gamma en las células T y células asesinas naturales (Gauer et al., 2007; Siew et al., 2010).

Se sintetiza como precursor biológicamente inactivo de aproximadamente 23kDa, por diversas células, in-cluyendo monocitos, macrófagos y células epiteliales tu-bulares proximales. Se expresa, transcribe y libera cons-titutivamente en células intercaladas del túbulo contor-neado distal (TCD) y colector renal humano sano. Éstas contienen los componentes principales requeridos para la liberación de la citocina proinflamatoria activa ma-dura, denominado P2X7 (Purinoceptor P2X 7: proteína que en humanos está codificada por el gen P2RX7) y la proteasa de cisteína intracelular caspasa-1 (Melnikov et al., 2002). In vivo, la IL-18 se origina por escisión intracelular de la pro-IL-18 generando la forma activa y madura, que a continuación, emerge de la célula al lumen tubular y aumenta sus concentraciones urinarias en lesión renal aguda (LRA), estados inflamatorios, y en isquemia-lesión por reperfusión de los túbulos proxima-les (Abbas et al., 2008).

Esta citocina es generada por macrófagos y otros ti-pos de células presentes en el riñón durante lesión por isquemia-reperfusión (IRI: ischemia-reperfusion injury) (Wu et al., 2008). Mediadora de inflamación de nume-rosos órganos. Inducida en el túbulo contorneado proxi-mal (TCP) en respuesta a isquemia posterior a LRA y detectada en orina a pocas horas de la agresión (Leslie and Meldrum 2008; Wu et al., 2008).

La IL-18 promueve síntesis y liberación del interfe-rón gamma y otras citocinas, por ejemplo, la IL-8, 4 y 13, y el factor de necrosis tumoral (TNF: Tumor Necrosis Factor). Por ello, modula la acción de diversas células inmunológicamente activas: macrófagos, monocitos, linfocitos y granulocitos. También, tiene capacidad de inducir apoptosis (Hernández-Urzúa and Alvarado-Navarro, 2001) y participa en procesos fundamentales inflamatorios que aumentan durante el proceso de en-vejecimiento (Navarrete-Reyes and Montaña-Álvarez 2009).

En modelos animales (Melnikov et al., 2001; Mel-nikov et al., 2002) se destacó el papel deletéreo de la

IL-18 en LRA isquémica, reconociendo esta molécula como diana terapéutica potencial. La acción de esta ci-tocina depende de su activación por caspasa-1, poten-cial agente protector renal. Sin embargo, la inhibición de IL-18 en ratones transgénicos no permitió prevenir la LRA inducida por cisplatino, con aumento de 2,5 veces la IL-18 en el riñón (Faubel et al., 2007).

Las concentraciones urinarias de IL-18 marcada-mente elevadas se correlacionan con la severidad de la LRA, como también con la mortalidad; sin embargo, no ha demostrado capacidad de predecir el desarrollo a futuro de LRA. En estudios realizados en humanos con diversas enfermedades renales, las concentraciones urinarias de IL-18 fueron significativamente mayores y tenían sensibilidad y especificidad del 90% para el diag-nóstico temprano, estratificación de riesgo y pronóstico de LRA, fundamentalmente para diferenciar la necrosis tubular aguda (NTA) isquémica de otras formas de NT (Parikh et al., 2004) en comparación con controles sa-nos y con otras patologías renales, incluyendo infección de vías urinarias, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrítico y azoemia prerrenal (Parikh et al., 2006; Bags-haw et al., 2008; Haase et al., 2008).

Concentraciones >100 pg/mL han demostrado ser predictoras de desarrollo de LRA 24 hs antes que la creatinina sérica (Parikh et al., 2005). Por ello, puede servir como marcador para NTA, lesión tubular proxi-mal y de inducir infiltración de neutrófilos y monocitos al parénquima renal. Además, se eleva significativamen-te antes del incremento de la creatininemia en pacien-tes con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) que desarrollaron LRA y la predicción de mortalidad durante ventilación mecánica (Parikh et al., 2005). Así mismo, las concentraciones urinarias se han observado elevadas en pacientes transplantados que desarrollaron retraso en la función renal. Ha sido estudiada como po-sible marcador precoz de LRA en pacientes sometidos a cirugía cardíaca y tras angiografía coronaria con resulta-dos positivos (Parikh et al., 2006).

Teniendo en cuenta que la IL-18 es una citocina proinflamatoria con relevancia en sepsis, sus concentra-ciones también pueden estar influenciadas por variables coexistentes, por ejemplo, endotoxemia, enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Varios estudios han ex-puesto que concentraciones plasmáticas elevadas de esta citocina se asocian con pronóstico clínico reservado en condiciones inflamatorias y sépticas severas (Parikh et al., 2005; Parikh et al., 2006; Haase et al., 2008; Ling et al., 2008). Por otra parte, su aumento ha demos-trado ser útil para discriminar entre sepsis relacionada con bacterias Gram positivas y Gram negativas, y por ello, permisiblemente pueden acrecentar las herramien-tas diagnósticas existentes. Además se incrementa en diversos estados fisiopatológicos, por ejemplo, artritis inflamatoria, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, hepatitis y esclerosis


múltiple. IL-18 parece ser biomarcador candidato en la definición de LRA, sin embargo, por sus propiedades proinflamatorias y la sobreregulación en enfermedades inflamatorias, es liberada por macrófagos en el contexto de una respuesta inflamatoria, lo cual pueden limitar su aplicación en términos de sensibilidad (Tschoeke et al., 2006; Haase et al., 2008).

Si bien, la cuantificación en orina es fiable y dispo-nible comercialmente, la fisiopatología de la IL-18 no está totalmente dilucidada; su papel efectivo pudiese ser como mediador de la especificidad de los subtipos de lesiones y no como marcador de lesión (Ponte et al., 2009).

Conclusiones

El riñón tiene notable capacidad para resistir injurias durante un período de tiempo prolongado. La sensibi-lidad de las células renales individuales a la lesión varía dependiendo del tipo, posición en la nefrona, vasculari-zación local y la naturaleza del daño. El deterioro resul-tante es producto de la interacción entre la disfunción y muerte celular, la proliferación, la inflamación y la recuperación. Por ello, la LRA representa una compli-cación clínica importante con aumento de la incidencia y tasa de morbimortalidad elevada. Las herramientas de diagnóstico disponibles son en su mayoría, poco sensibles para el diagnóstico precoz (elevación de la creatinina u oliguria). La creatininemia se utilizó prime-ro para la valoración de la función renal alrededor de 1917. Este analito es todavía el principal determinante de la función renal. Sin embargo, la hipercreatininemia es marcador de valor escaso porque está influenciado por factores extrarenales diversos. Se requiere una le-sión avanzada para manifestarse, y además, en LRA es de surgimiento tardío (48 horas posterior a la lesión). Sin embargo, el diagnóstico y estratificación de riesgo son necesarios para guiar el tratamiento y la prevención de la progresión de la enfermedad.

En el pasado la inexistencia de biomarcadores pre-coces había obstaculizado la capacidad para traducir te-rapias prometedoras para la salud humana, induciendo dificultad en la identificación, estratificación de riesgo, diagnóstico precoz y la orientación al tratamiento con rapidez y precisión, promoviendo dificultades significati-vas en la atención médica, en el desarrollo de fármacos, seguimiento de nefrotoxicidad y retraso en la iniciación de terapias. Afortunadamente, la comprensión de la res-puesta al estrés temprano del riñón para lesiones agudas y las herramientas de la ciencia moderna, ha revelado biomarcadores promisorios, con posibilidad de sensibili-dad alta y especificidad.

Numerosos factores diferentes a la tasa de filtración glomerular interfieren con la elevación de biomarcado-res: heterogeneidad de presentaciones y características clínicas, comorbilidades, severidad de la enfermedad

subyacente y los factores asociados a la disfunción renal. La utilidad clínica de un biomarcador es deter-minada por su eficacia en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento (desarrollo de complicaciones y supervi-vencia). El biomarcador ideal para LRA debe ser al-tamente órgano-específico; permitir el reconocimien-to de la etiología de la lesión renal (hipoxia, toxinas, sepsis); correlacionar con los hallazgos histológicos en biopsias renales, detectar el daño precoz e identificar cambios patológicos en los diferentes segmentos tu-bulares; correlacionar con el grado de lesión tubular y sensibilidad alta para la detección precoz tanto de cambios mínimos como del surgimiento del detrimento más severo (el marcador debería ser detectable a lo largo del transcurso de la lesión con concentraciones umbral definidos para monitorizar la progresión y re-gresión del daño). Estos incluyen un panel plasmático (cistatina C y la lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilos) y uno urinario (lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilos, netrina 1, la molécula de lesión renal-1, la proteína citosólica de unión y trans-porte de ácidos grasos y la interleucina 18).

Debido a que representan marcadores biológicos se-cuenciales, es probable que los paneles (perfiles) propor-cionen comprensión mejor de la naturaleza y severidad de la lesión, a diferencia de la evaluación puntual de un solo biomarcador, por que permiten valorar el tiempo de inicio y la estimación de la persistencia (análoga al panel cardíaco para la evaluación del dolor toráxico) y para predecir el pronóstico con respecto al requisito de diálisis y la mortalidad. También es probable que estos perfiles contribuyan a diferenciar los tipos diversos de LRA y la patogénesis de esta condición.

Bibliografía revisada

Claure-Del Granado R. Lesión Renal Aguda; ya no más In-suficiencia Renal Aguda. Medigraphic. 2008; III, 3:79-85.

Siew E.D., Matheny M.E., Ikizler T.A. et al. Commonly used surrogates for baseline renal function affect the classifica-tion and prognosis of acute kidney injury. Kidney Int. 2010; 77, 6:536-542.

Ronco C., Bellomo R., Kellum J.A., Mehta R.L., Palevsky P. and the ADQI workgroup: Acute renal failure? Defi-nition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: The Second Interna-tional Consensus Conference of the cute Dialisis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care Med. 2004; 8:R204-R212.

Ricci Z., Cruz D.N., Ronco C. Classification and staging of acu-te kidney injury: beyond the RIFLE and AKIN criteria. Nat Reviews Nephrol. 2011; 7:201-8.

Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V. et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in cute kidney injury. Crit Care. 2007; 11, 2:R31.


De Santo L.S., Romano G., Galdieri N. et al. RIFLE criteria for acute kidney injury in valvular surgery. J Heart Valve Dis. 2010; 19, 1:139-47.

Siew E.D., Ware L.B., Ikizler T.A. Biological Markers of Acute Kidney Injury. J Am Soc Nephrol. 2011; 22, 5:810-82.

Devarajan P. Emerging Biomarkers for the Early Detection of Acute Kidney Injury US. Nephrology. 2011; 5, 2:38-44.

Waikar S.S., Sabbisetti V.S., Bonventre J.B. Normalization of urinar y biomarkers to creatinina during changes in glo-merular filtration rate. Kidney Int. 2010; 78:486.

Atkinson A.J., Colburn W.A., DeGruttola V.G. et al. Biomar-kers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69:89-95.

Vanmassenhove J., Vanholder R., Nagler E. and Van Biesen W. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acu-te kidney injury: an in-depth review of the literature. Ne-phrol Dial Transplant. 2013; 28, 2:254-73.

Han W.K., Wagener G., Zhu Y., Wang S., Lee T. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury: an in-depth review of the literature. Nephrol Dial Trans-plant. 2013; 28: 254-273.

Sharma R.K. Clinical Biomarkers of acute kidney injury Que-ries. Nephrology. 2012; 1, 1: 13-17.

Moore E., Bellomo R. Novel biomarkers of acute kidney in-jury: ready for clinical application? Current Opinion in Cri-tical Care. 2010; 16, 6: 523-525.

Lisowska-Myjak B. Serum and urinary biomarker of acute kid-ney injury. Blood purify. 2010; 29: 357-365.

Filler G., Bökenkamp A., Hofmann W. et al. Cystatin C as a marker of GFR--history, indications, and future research. Clin Biochem. 2005, 38, 1:1-8.

Mussap M., Plebani M. Biochemistry and clinical role of hu-man cystatin C. Crit Rev Clin Lab Sci. 2004; 41:467-550.

Grubb A., Löfberg H. Human gamma-trace, a basic micro-protein: amino acid sequence and presence in the ade-nohypophysis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1982, 79, 9: 3024-3027.

Abrahamson M., Olafsson I., Palsdottir A. et al. Structure and expression of the human cystatin C gene. Biochem J. 1990; 268: 287-94.

Newman D.J., Cystatin C. Ann Clin Biochem. 2002; 39: 89-104.

Mussap M., Plebani M. Biochemistry and clinical role of hu-man cystatin C. Crit Rev Clin Lab Sci. 2004; 41:467-550.

Grubb A., Löfberg H. Human g-trace, a basic microprotein: amino acid sequence and presence in the adenohypophy-sis. Proc Natl Acad Sci USA. 1982; 79:3024-7.

Barba Evia J.R. Markers of glomerular filtration rate: Cystatin C. Rev Mex Pathol Clin. 2008; 55, 3:149-156.

Knight E.L., Verhave J.C., Spiegelman D. et al. Factors in-fluencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement. Kidney Int. 2004; 65, 4:1416-21.

Fricker M., Wiesli P., Brändle M., Schwegler B., Schmid C. Im-pact of thyroid dysfunction on serum Cystatin C. Kidney Int. 2003; 63:1944 -1947.

Galteau M.M., Guyon M., Guerguen R., Siest G. Detemination of serum Cystatin C: biological variation and reference va-lues. Clin Chem Lab Med. 2001; 39:850-857.

Grubb A., Björk J., Nyman U. et al. Cystatin C, a marker for successful aging and glomerular filtration rate, is not in-fluenced by inflammation. Scand J Clin Lab Invest. 2011; 71:145-9.

Laterza O. F., Price C. P., Scott M.G. Cystatin C: an improved estimator of glo merular filtration rate? Clin Chem. 2002, 48, 5:699-707.

Simonsen O., Grubb A., Thysell H. The blood serum concen-tration of cystatin C (g-trace) as a measure of the glomeru-lar filtration rate. Scand J Clin Lab Invest. 1985; 45, 2: 97-101.

Dharnidharka V.R., Kwon C., Stevens G. Serum Cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J. Kidney Dis. 2002; 40, 2: 221-6.

Inker L.A., Schmid CH., Tighiouart H. et al. CKD-EPI Inves-tigators Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine and Cystatin C. N Engl J Med. 2012; 367: 20-29.

Herget-Rosenthal S., Marggrad G., Husing J. et al. Early detec-tion of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int. 2004; 66:1115-22.

Delanaye P., Lambermont B., Chapelle J.P. et al. Plasmatic cystatin C for the estimation of glomerular filtration rate in intensive care units. Intensive Care Med. 2004; 30, 5: 980-3.

Briones Garduño J.C., Díaz de León Ponce M.A., Avin H.L., Briones Vega C.G. Una nueva prueba de función renal. Rev Asoc Mex Med Crit y Ter Int. 2010; 24, 1: 30-34.

Barclay A. Membrane proteins with immunoglobulin-like do-mains--a master superfamily of interaction molecules. Se-min Immunol. 2003; 15, 4: 215-23.

Wibell L.B. Studies of beta-2-microglobulin in patients and normal subjects. Diabetes Spectrum. 2004; 31, 8:14-26.

Tin A., Astor B.C., Boerwinkle E. et al. Genome-wide associa-tion study identified the human leukocyte antigen region as a novel locus for plasma beta-2 microglobulin. Hum Genet. 2013;132, 6: 619-27.


Sanderson A., Brindisi M.C., Hahn J., Chiasson J.L., Ra-base-Lhoret R. Beta-2-microglobulina: una apreciación global inmunológica. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 75:123-5.

Siew E.D., Ware L.B. and Ikizler T.A. Biological Markers of Acute Kidney Injury. J Am Soc Nephrol 2011; 22:810-820.

Herrero-Morín J.D., Málaga S., Fernández N. et al., Cystatin C and beta2-microglobulin: markers of glomerular filtration in critically ill children.Crit Care. 2007; 11, 3:R59.

Levin A., Beaulieu M.C. Trials and Tribulations of New Agents, Novel Biomarkers, and Retarding Renal Progression J Am Soc Nephrol 2011; 22:992-993.

Coca S.G., Yalavarthy R., Concato J. et al. Biomarkers for diagnosis and risk stratification of acute kidney injury. Kid-ney Int. 2008; 73, 9:1008-1016.

Carvajal Garces C., Morales Clavij M. Sensitivity and specifi-city of the tumor markers. Rev. Med. 2010, 21, 1:86-97.

Campuzano Maya G. Utilidad clínica de los marcadores tumo-rales. Medicina & Laboratorio. 2010; 16, 9-10:411-445.

Elefsiniotis I. S., Moulakakis A., Pantazis K. D. et al. Re-lationship between serum b-2-microglobulin levels and virological breakthroughin HbeAg-negative chronic he-patitis B patients, under long-term treatment schedules including lamivudine. World J Gatroenterol. 2005; 11, 3:1822-8.

Shahjahan R.Y., Mahnoor K., Jawaid Subzwari J. et al. Co-rrelation of beta 2 microglobulin with serum creatinine and creatinine clearance in patients with different levels of renal function. Journal of Medical Sciences. 2011; 9, 2: 178-182.

McIlroy D., Wagener G., Lee T. Biomarkers of Acute Kidney Injury: an evolving domain. Anesthesiology. 2010; 112, 4: 998-1004.

Ronco C., Cicoira M., McCullough P. A. Cardiorenal Syn-drome Type 1. Pathophysiological Crosstalk Leading to Combined Heart and Kidney Dysfunction in the Setting of Acutely Decompensated Heart Failure J Am Coll Cardiol. 2012; 60, 12:1031-1042.

Han W.K., Wagener G., Zhu Y., Wang S. and. Lee H.T. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 2009, 4, 5:873-882.

Haase-Fielitz A., Bellomo R., Devarajan P. et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery - a prospective cohort stu-dy. Crit Care Med. 2009, 37, 2:553-560.

Taub P.R., Borden K.C., Fard A., Maisel A.S. Role of Biomar-kers in the Diagnosis and Prognosis of Acute Kidney Injury in Patients With Cardiorenal Syndrome. Expert Rev Car-diovasc Ther. 2012; 10, 5:657-667.

Noonan C., Sarasua S., Campagna D. et al. Effects of expo-sure to low levels of environmental cadmium on renal bio-markers. Environ Health Perspect. 2002; 110:151-5.

Sprenkle P. and Russo P. Molecular markers for ischemia, do we have something better then creatinine and glomerular filtration rate?. Arch Esp Urol. 2013; 66, 1:99-114.

Verrotti A., Greco R., Pascarella R. et al. Renal tubular function in patients receiving anticonvulsant therapy: a long-term study. Epilepsia. 2000, 41, 11:1432-5.

Skálová S. The diagnostic role of urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) activity in the detection of renal tubular impairment. Acta Medica (Hradec Kralove). 2005; 48, 2:75-80.

Liangos O., Perianayagam M., Vaidya V. et al. Urinary N-acetyl-beta-(D)-glucosaminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure. Journal of the American Society of Ne-phrology (JASN). 2007; 18:904-12.

Sabath E. and Robles-Osorio M.L. Renal health and the en-vironment: heavy metal nephrotoxicity. Nefrologia. 2012; 32, 3:279-286.

García Nieto V., Yanes L. and Callejón A. Proximal renal tu-bular dysfunction in insulin-dependent diabetes mellitus. Nefrología. Vol. XXI. Suplemento 3. 2001.

Koyner J., Vaidya V., Bennett M., Ma Q., Worcester E., Akhter S. et al. Urinary biomarkers in the clinical prog-nosis and early detection of acute kidney injury. Clinical journal of the American Society of Nephrology. 2010; 5: 2154-65.

Flower D.R., North A.C., Sansom C.E. The lipocalin protein family: structural and sequence overview. Biochim Bio-phys Acta. 2000; 1482:9-24.

Carrillo-Esper R., Castillo-Albarrán F.M., Pérez-Jáuregui J. Gelatinase-associated lipocalin neutrophil, a new marker of acute kidney injury in critically ill patients. Cir Cir. 2011; 79, 6:577-581.

Triebel S., Blaser J., Reinke H., Tschesche H. A 25 kDa alpha 2-microglobulin-related protein is a component of the 125- kDa form of human gelatinase. FEBS Letters. 1992; 314, 3:386-388.

Goetz D., Holmes M.A., Borregaard N. et al. The Neutrophil Lipocalin NGAL is a Bacteriostatic Agent that Interferes with Siderophore-Mediated Iron Acquisition. Mol Cell. 2002; 10, 5:1033-1043.

Schmidt-Ott K.M., Mori K.A., Kalandadze A. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin-mediated iron traffic in kidney epithelia. Curr. Opin. Nephrol Hypertens. 2006; 15:442-449.

Flower D.R. Beyond the superfamily: the lipocalin receptors. Biochim Biophys Acta. 2000; 1482:327-36.


Sapin V., Roszyk L., Constantin J.M. La NGAL: Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin. Les Biomarqueurs en médecine d’urgence. 2012. Parte 2:179-184.

Bolignano D., Lacquaniti A., Coppolino G. et al. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) and Progression of Chronic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4, 2:337-44.

Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a pro-mising biomarker for human acute kidney injury. Biomark Med. 2010; 4, 2:265-280.

Shemin D. and Dworkin L. D. Neutrophil gelatinase–asso-ciated lipocalin (NGAL) as a Biomarker for Early Acute Kidney Injury. Review article. Crit Care Clin. 2011. 27, 2: 379-389.

Mishra J., Ma Q., Prada A. et al. Identification of neutrophil gelatinase associated lipocalin as a novel early urinary bio-marker for ischemic renal injury. J Am Soc. Nephrol. 2003; 14:2534-2543.

Wasilewska A., Taranta-Janusz K., Debek W., Zoch-Zwierz W. and. Kuroczycka-Saniutycz E. KIM-1 and NGAL: New markers of obstructive nephropathy. Pediatric Nephrol. 2011; 26, 4:579-586.

Parikh C.R. and Garg A.X. Testing new biomarkers for acute kidney injury: association, prediction, and intervention. Am J Kidney Dis. 2009, 54, 6:987-9.

Torregrosa I., Montoliu C., Urios A. et al. Early biomarkers of acute kidney failure after heart angiography or heart sur-gery in patients with acute coronary syndrome or acute heart failure. Nefrología. 2012; 32, 1:44-52.

Haase M., Bellomo R., Devarajan P., Schlattmann P., Haase-Fielitz A., NGAL Meta-analysis Investigator Group. Accu-racy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury: a syste-matic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2009, 54, 6:1012-24.

Ronco C., Cruz D., Noland B.W. Neutrophil Gelatinase-Asso-ciated Lipocalin Curve and Neutrophil Gelatinase-Associa-ted Lipocalin Extended-Range Assay: A New Biomarker Approach in the Early Diagnosis of Acute Kidney Injury and Cardio-Renal Syndrome. Seminars in Nephrology. 2012; 32, 1:121-128.

Soni S.S., Cruz D., Bobek I., Chionh C.Y. and Nalesso F. et al. NGAL: A biomarker of acute kidney injury and other systemic conditions. Int Urol Nephrol. 2010; 42:141-50.

Barallobre M., Pascual M., Del Río J., Soriano E. The Netrin family of guidance factors: emphasis on Netrin-1 signalling. Brain research. Brain research reviews. 2005; 49:22-47.

Ramesh G., Krawczeski C., Woo J., Wang Y., Devarajan P. Uri-nary netrin-1 is an early predictive biomarker of acute kid-ney injury after cardiac surgery. CJASN. 2010; 5:395-401.

Wang W., Reeves W.B., Pays L., Mehlen P., Ramesh G. Ne-trin-1 over expression protects kidney from ischemia reper-fusion injury by suppressing apoptosis. Am J Pathol. 2009; 175, 3:1010-8.

Lameire N., Van Biesen W., Vanholder R. Acute kidney injury. Lancet 2008; 372:1863-1865.

Levin A., Beaulieu M.C. Trials and Tribulations of New Agents, Novel Biomarkers, and Retarding Renal Progression J Am Soc Nephrol 2011; 22:992-993.

Siew E., Lorraine B., Ware L. and Ikizler, T. A. Biological Mar-kers of Acute Kidney Injury. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 810-820.

Zarjou A. and Agarwal A. Sepsis and Acute Kidney Injury. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:999-1006.

Ramesh G., Kwon O., Ahn K. Netrin-1: a novel universal bio-marker of human kidney injury. Transplantation procee-dings. 2010; 42:1519-22.

Ly N., Komatsuzaki K., Fraser I. et al. Netrin-1 inhibits leukocy-te migration in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102, 41:14729-34.

Gerszten R. and Tager A. The Monocyte in Atherosclerosis. N Engl J Med. 2012; 366:1734-1736.

Bailly V., Zhang Z., Meier W. et al. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration. J Biol Chem. 2002; 277:39739-48.

Zhang Z., Humphreys B. and V. Bonventre J. Shedding of the Urinary Biomarker Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) Is Regulated by MAP Kinases and Juxtamembrane Region. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18:2704-2714.

Han W.K., Bailly V., Abichandani R., Thadhani R., Bonventre J.V. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): A novel biomarker of human renal proximal tubule injury. Kideny Int. 2002; 62:237-44.

McIlroy D.R., Wagener G., Lee H.R. Biomarkers of Acute Kid-ney Injury An Evolving. Anesthesiology 2010; 112:998- 1004.

Vaidya V.S., Ramírez V., Ichimura T., Bobadilla N.A., Bonven-tre J.V. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quan-titative biomarker for early detection of kidney tubular in-jury. Am J Physiol Renal Physiol. 2006; 290, 2:F517-29.

van Timmeren M.M., Bakker S.J., Vaidya V.S. et al. Tubular kidney injury molecule-1 in protein-overload nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2006; 291, 2:F456-64.

Trilla Herrera E., Vila M., Maresma C. et al. Expresión inmuno-histoquímica de kidney injury molecule-1 (KIM-1) en tissue microarrays de carcinoma renal 2008. LXXIII Congreso Nacional de Urología. Barcelona.


Kuehn E., Park K., Somlo S., Bonventre J. Kidney injury mo-lecule-1 expression in murine polycystic kidney disease. American journal of physiology. Renal physiology. 2002; 283: F1326-36.

Han W., Alinani A., Wu C. et al. Human kidney injury molecu-le-1 is a tissue and urinary tumor marker of renal cell car-cinoma. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16: 1126-34.

Prozialeck W.C., Edwards J.R., Lamar P.C. et al. Expression of kidney injury molecule-1 (Kim-1) in relation to necrosis and apoptosis during the early stages of Cd-induced proxi-mal tubule injury.Toxicol Appl Pharmacol. 2009; 238, 3: 306-14.

Dörr O., Liebetrau C., Möllmann H; et al. Renal Sympathetic Denervation Does Not Aggravate Functional or Structural Renal Damage. Am Coll Cardiol. 2013; 61, 4: 479-480.

Zhang Z., Humphreys B., Bonventre J.. Shedding of the uri-nary biomarker kidney injury molecule-1 (KIM-1) is regu-lated by MAP kinases and juxtamembrane region. JASN. 2007; 18: 2704-14.

Storch J. and Corsico B. The emerging functions and mecha-nisms of mammalian fatty acid-binding proteins. Annu Rev Nutr. 2008. 28: 73-95.

Storch J., Thumser A.E. Tissue-specific functions in the FABP (Fatty Acid-Binding Protein) family. J Biol Chem. 2010; 285, 43: 32679-83.

Ockner R.K., Manning J.A., Poppenhausen R.B., Ho W.K. A binding protein for fatty acids in cytosol of intestinal mu-cosa, liver, myocardium, and other tissues. Science. 1972; 177, 43: 56-8.

Oyama Y., Takeda T., Hama H. et al. Evidence for megalin-mediated proximal tubular uptake of L-FABP, a carrier of potentially nephrotoxic molecules. Lab Invest. 2005; 85, 4: 522-31.

Storch J. and Thumser A.E. The fatty acid transport function of fatty acid-binding proteins. Biochim Biophys Acta. 2000; 1486, 1: 28-44.

Wang G., Gong Y., Anderson J. et al. “Antioxidative function of L-FABP in L-FABP stably transfected Chang liver cells.” Hepatology. 2005; 42, 4: 871-879.

Ek-Von Mentzer B.A., Zhang F. and Hamilton J.A. Binding of 13-HODE and 15-HETE to phospholipid bilayers, al-bumin, and intracellular fatty acid binding proteins: Impli-cations for transmembrane and intracellular transport and for protection from lipid peroxidation. J Biol Chem. 2001; 276, 19: 15575-15580.

Pelsers M.M.A.L., Hermen W.T, Glatz J.F.C. Fatty Acid Binding Proteins as plasma markers of tissue injury. Clin Chim Act. 2005; 352: 15-35.

Pelsers M.M.A.L. Fatty acid-binding protein as marker for re-nal injury. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk. 2009; 34: 250-251.

Negishi K., Noiri E., Doi K. et al. Monitoring of Urinary L-Type Fatty Acid-Binding Protein Predicts Histological Se-verity of Acute Kidney Injury. Am J Pathol. 2009; 174, 4: 1154-9.

Yokoyama T., Kamijo-Ikemori A., Sugaya T. et al. Urinary ex-cretion of liver type fatty acid binding protein accurately re-flects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol. 2009; 174, 6: 2096-2106.

Pelsers MM. Fatty acid-binding protein as marker for renal in-jury. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2008; 241: 73-7.

Kamijo A., Sugaya T., Hikawa A. et al. Clinical evaluation of urinary excretion of liver-type fatty acid-binding protein as a marker for the monitoring of chronic kidney disease: a multicenter trial. J Lab Clin Med. 2005; 145, 3: 125-33.

Kamijo-Ikemori A., Sugaya T., Yasuda T. et al. Clinical Sig-nificance of Urinary Liver-Type Fatty Acid–Binding Protein in Diabetic Nephropathy of Type 2 Diabetic Pa-tients. Diabetes Care. 2011; 34, 3: 691-6.

Portilla D., Dent C., Sugaya T. et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int. 2008; 73, 4: 465-72.

Doi K., Negishi K., Ishizu T. et al. Evaluation of new acute kid-ney injury biomarkers in a mixed intensive care unit. Crit Care Med. 2011; 39, 11: 2464-9.

Gauer S., Sichler O., Obermüller N. et al. IL-18 is expressed in the intercalated cell of human kidney. Kidney internatio-nal. 2007; 72: 1081-7.

Siew E, Ikizler T, Gebretsadik T, Shintani A, Wickersham N, Bossert F, et al. Elevated urinary IL-18 levels at the time of ICU admission predict adverse clinical outcomes. Clinical journal of the American Society of Nephrology. 2010; 5: 1497-505.

Melnikov V.Y., Faubel S., Siegmund B. et al. Neutrophil-inde-pendent mechanisms of caspase-1- and IL-18-mediated is-chemic acute tubular necrosis in mice. J Clin Invest. 2002; 110, 8: 1083-91.

Abbas A., Lichtman A., Pillai S. 2008. Inmunología Celular y Molecular. 6ª Edición. Sección IV: mecanismos efectores de las respuestas inmunitarias. Citocinas. (byeldoc).

Wu H., Craft M., Wang P. et al. IL- 18 Contributes to Renal Da-mage after Ischemia-Reperfusion. J Am Soc Nephrol (ASN). 2008; 19, 12: 2331-234.

Hernández-Urzúa M.A., and Alvarado-Navarro A. Interleukins and innate immunity. Rev Biomed. 2001; 12, 4: 272-280.


Navarrete-Reyes M.A. and Montaña-Álvarez M. Inflammaging. Envejecimiento de origen inflamatorio. Rev Invest Clin. 2009; 61, 4: 327-336.

Faubel S., Eli C. Lewis E.C. et al. Csplatin-Induced Acute Re-nal Failure Is Associated with an Increase in the Cytokines Interleukin (IL)-1b, IL-18, IL-6, and Neutrophil Infiltration in the Kidney. JPET. 2007; 322, 1: 8-15.

Parikh C.R., Jani A., Melnikov V.Y., Faubel S., Edelstein C.L. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis. Am J Kidney Dis. 2004; 43, 3: 405-14.

Parikh C.R., Mishra J., Thiessen-Philbrook H. et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int. 2006; 70: 199-203.

Bagshaw S.M., George C., Dinu I., Bellomo R. A multi-centre evaluation of the RIFLE criteria for early acute kidney in-jury in critically patients. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23, 4:1 203-10.

Haase M., Bellomo R., Story D., Davenport P., and Haase-Fie-litz A. Urinary interleukin-18 does not predict acute kidney

injury after adult cardiac surgery: a prospective observatio-nal cohort study. Crit Care. 2008; 12, 4: R96.

Parikh C.R., Abraham E., Ancukiewicz M., Edelstein C.L. Uri-ne IL-18 is an early diagnostic marker for acute kidney in-jury and predicts mortality in the Intensive Care Unit. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3046-52.

Ling W., Zhaohui N., Ben H., Levi G., Jianping L. Urinary IL-18 and NGAL as early predictive biomarkers in contrast-in-duced nephropathy after coronary angiography. Nephron Clin Pract. 2008; 108: 176-81.

Tschoeke S.K., Oberholzer A., Moldawer L.L. Interleukin-18: a novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis. Crit Care Med. 2006; 34, 4: 1225-33.

Ponte B., Candela A., Pascual J., Liaño F. Diagnóstico diferen-cial. Biomarcadores e indicadores de riesgo. En: Hernando Avendaño (ed.). Nefrología clínica. Madrid: Panamericana S.A., 2009; 748-61.

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