Bioavailabilitas dan bioekivalensi

Dr. Akhmad Kharis Nugroho, M.Si., Apt.

Referensi:

BASIC PHARMACOKINETICS• Michael Makoid, Ph.D.;

• Phillip Vuchetich, Pharm.D.; • Umesh Banakar, Ph.D

Bioavailabilitas

• Bioavailabilitas:Kecepatan dan level absorpsi obat/zat aktif dari suatuproduk sehingga tersedia pada tempat aksinya

• Persyaratan bioekuivalensi:Persyaratan yang diberikan FDA terkait uji in vitro – in vivo yang harus dipenuhi oleh suatu produk obat

• Produk obat yang bioekuivalen:Produk-produk yang tergolong ekuivalen maupunalternatif secara farmasetik ketika dilakukan pengujiandengan kondisi yang serupa

Bioavailabilitas

• Alternatif farmasetik:Produk obat yang mengandung zat aktif yang samadalam bentuk kimia (garam, ester, atau kompleks) yang berbeda

• Ekuivalen secara farmasetik:Produk obat dengan kandungan zat aktif dalam dosis, bentuk kimia, bentuk sediaan dan rute pemakaian yang sama tetapi berbeda pada bentuk, eksipien, mekanismepelepasan obat, pengemasan, shelf life, dan dalambatas tertentu penandaan

• Substitusi farmasetik:Penggantian produk obat dalam peresepan denganproduk obat alternatif farmasetik

Bioavailabilitas

• Alternatif terapetik:Produk obat dengan zat aktif berbeda tetapi mempunyaiterapetik dan tujuan klinik yang sama

• Ekuivalen secara terapetik:Produk obat yang ekuivalen secara farmasetik danmempunyai efek klinik dan keamanan yang sama jikadiberikan pada pasien dengan kondisi serupa dansesuai dengan petunjuk pemakaian yang ada

• Substitusi terapetik:Penggantian produk obat dalam peresepan denganproduk obat alternatif terapetik

Bioavailabilitas

• Bioavailabilitas relatif:Bioavailabilitas suatu produk obat dibandingkandengan produk standar

• Bioavailabilitas absolut :Bioavailabiltas suatu produk obat dibandingkan denganbioavailabilitas secara intravena

A

B

B

Arelative dose

dosex

]AUC[]AUC[

BA =

PO

IV

IV

POabsolut dose

dosex

]AUC[]AUC[

FBA ==

Contoh ilustrasi

Bioavailabilitas absolut produk B = 50%Bioavailabilitas absolut produk C = 40%Biovaiabilitas relatif produk C terhadap produk B = 80%

Faktor-faktor yang mempengaruhi Bioavailabilitas

Alur fase biofarmasetik tablet

Tablet utuh Granul Partikel Obat

Obat terlarut dalam cairan saluran cerna

Obat terabsorpsi

Tablet utuh Granul Partikel Obat

Obat terlarut dalam cairan saluran cerna

Obat terabsorpsi

Alur fase biofarmasetik tablet

• Setiap proses yang mempengaruhitahapan dalam fase tersebut �mempengaruhi bioavailabilitas

• Secara general digolongkan:– Faktor terkait dosage form– Faktor terkait kondisi pasien

Faktor dosage form Faktor dosage form

Contoh: • ukuran partikel � luas permukaan

spesifik � mempengaruhi:• Disolusi• Absorpsi

• Jenis eksipien � Mg stearat � lipofilik�memperlambat disolusi

Faktor dosage form Faktor pasien

Faktor yang mempengaruhi GET (1) Faktor yang mempengaruhi GET (2)

Faktor pasien

Contoh:• Gastric emptying time � mempengaruhi

level dan kecepatan bioavailabilitas• Penghambatan GET �

– Memperlambat bioavailabilitas– Meningkatkan resiko dekomposisi obat– Menurunkan level bioavailabilitas

Faktor pasien

Faktor pasien Metode Penentuan Bioavailabilitas

A. Konsentrasi obat dalam plasma (Cp):– tmax (waktu Cpmax)

• Perkiraan kecepatan absorpsi

– Cpmax

• Indikasi efektifitas atau toksisitas terapi• Indikasi secara kasar kecepatan absorpsi

kk)k/klog(3.2

ta

amax =

( )maxmaxa t.kt.k

a

amax ee

)kk.(VdDose.k.F

Cp =

Metode Penentuan Bioavailabilitas

A. Konsentrasi obat dalam plasma (Cp):– AUC

• Jumlah total obat aktif yang mencapai sirkualsisistemik

• Ukuran level bioavailabilitas• Metode trapezoid• Eliminasi tak terjenuhkan → sebanding dengan

dosis

Vd.kDose.F

]AUC[ 0 =∞

Metode Penentuan Bioavailabilitas

B. Ekskresi obat dalam urin (Cu):– (Jumlah kumulatif obat terekskresi di urin)

• Indikasi jumlah total obat terabsorpsi– (kecepatan ekskresi obat)

• Umumnya merupakan proses orde 1 yeang tergantungk dan Cp

• Bentuk kurva serupa dengan profil Cp • Waktu tercapainya maksimum kecepatan

ekskresi = tmax

– (waktu total obat terekskresi)• Penting sebagai pembanding bioavailabilitas berbagai

tipe obat

∞uD

dtdDu /

∞t

Metode Penentuan Bioavailabilitas

C. Efek farmakodinamik akut– Beberapa obat : assay Cp tidak mudah– Obat dengan tujuan non sistemik: Cp tidak mencerminkan

bioavailabilitas di tempat aksi.– Bioavailabilitas ditentukan berdasarkan profil kurva dosis-

respon– Uji bioekuivalen

• AUC profil farmakodinamik vs time• Puncak efek farmakodinamik• Waktu untuk mencapai puncak efek farmakodinamik

– Contoh: – bronkodilator → penurunan volume pernapasan– Pemakaian topikal preparat steroid → pemucatan kulit

Metode Penentuan Bioavailabilitas

D. Observasi klinik– akurasi, sensitifitas, dan reproducibilitas paling rendah– Hanya digunakan jika metode dengan Cp, Du dan efek

farmakologi tidak memungkinkan

E. Metode in vitro– Uji disolusi sebagai estimasi kecepatan proses absorpsi– Uji kesetimbangan dan kinetik pengikatan pada gram-

garam asam empedu, misalnya:kolesteramin resin

Desain studi bioavailabilitas

• Subyek : – manusia (pria) sehat– Usia 18 – 35 tahun– Tinggi dan bobot badan normal– Jumlah minimum = 12 subyek

• Durasi sampling: harus cukup untukmenjamin lengkapnya data fase absorpsi(>3 T0,5)

• Frekuensi sampling harus mencukupi

Single vs multiple dose

Multiple vs single dose :Keuntungan

• Tidak perlu ekstrapolasi profil Cp untukmenentukan total AUC

• Tidak perlu menunggu wash-out period yang lama diantara dosis

• Lebih sesuai dengan kondisi real terapi klinikdan memungkinkan pengukuran Cp yang akandijumpai pada proses terapi

• Cp lebih tinggi � pengukuran lebih mudah danlebih dapat dipercaya

• Dapat dengan mudah mengidentifikasi kondisisaturable pharmacokinetics pada steady-state

Multiple vs single dose :Kerugian

• Perlu waktu studi lebih panjang• Lebih sulit dan mahal (monitor subyek uji yang

lebih lama) • Masalah lebih besar dengan compliance control• Resiko adverse drug reactions lebih besar

karena pemejanan obat yang lebih lama dandalam dosis yang lebih besar

Desain studi bioavailabilitas

• Mengapa tidak pada pasien? – Fungsi fisiologis normal– Pasien mungkin menggunakan obat yang lain � interaksi yang mengaburkan data kecepatan dan level bioavailabilitas

– Diet dan jumlah air yang diminum padapasien dapat mempengaruhi bioavailabilitas

– Pasien akan lebih sulit untuk dimintamengikuti protokol uji yang diperlukan

Desain studi bioavailabilitas

• Jika diperlukan informasi tentangpengaruh kondisi patologis terhadapbioavailabilitas: – Uji terpisah pada pasien yang bersesuaian

dengan obat yang diuji

Apakah uji in vitro bisamenggantikan uji in vivo?

• Pada umumnya tidak ada korelasi yang jelas antara tingkat absorpsi dengandisolusi kecuali obat dengan klasifikasibiofarmasetik gol II, karena:– Disolusi in vitro tidak sama dengan kondisi in

vivo– Tingkat disolusi mungkin bukan rate limiting

step bioavailabilitas

• Perlu persyaratan ketat sebelum suatuobat dapat digolongkan sebagai biowaiver

Bioekivalensi

Bioekivalensi

• Perbandingan bioavailabilitas 2 produk obatdimana salah satu berfungsi sebagai produkreferensi

• Produk referensi adalah produk pemula (pioner) sedangkan produk uji umumnya adalah sediaangenerik atau sediaan bermerk yang baru

• Kriteria bioekivalensi:– Rate � Cpmax– Extent � AUC

Tidak berbeda signifikansecara statistik

Bioekivalensi

Asumsi dasar:�2 produk bioekivalens � ekivalen secara terapetik �

dapat saling menggantikan dalam terapi

Persyaratan FDA:�Ekivalen farmasetis�Bioekivalen�Sesuai standar kompendia ttg potensi, kemurnian,

kualitas dan identitas�Pemberian label yang baik�Diproduksi mengikuti kaidah cGMP

Bioekivalensi

• Kasus produk – produk bioinekivalen �

banyak terjadi

• Panitia ad hoc Committee on Drug Product Selection of the American Pharmaceutical Association (1973) � daftar obat yang potensial untuk terjadinya inekivalen secaraterapetik

Uji Bioekuivalensi

A. Desain• Melibatkan ahli statistik, farmakokinetik, dokter, analis• Protokol studi• Batasan etik untuk studi pada manusia• Sediaan yang serupa, dosis, rute pemberian yang sama

B. Metoda Analisis• Akurat, sensitif dan spesifik• Studi Bioavailabilitas memerlukan juga analisis metabolit

utamaC. Formulasi standar (referens)

• Referensi: inovator produk yang telah dipasarkan danmemiliki data valid tentang efikasi dan keamanannya

Uji Bioekuivalensi

D. Persyaratan khusus untuk sediaan lepas terkontrol• Menguji apakah:

• Mekanisme liberasi obat sesuai klaim• Dose dumping• Steady state setara dengan produk normal• Profile PK konsisten diantara individual tablet

E. Produk kombinasi beberapa obat• Menguji apakah kecepatan dan level bioavailabilitas

setiap komponen setara dengan profil bioavailibilitasindividual obat tersebut

Prosedur pengajuan bioekivalen Prosedur pengajuan bioekivalen

Kriteria obat yang perluuji bioekivalen

Kriteria obat yang perluuji bioekivalen

Kriteria obat yang perluuji bioekivalen Tipe uji bioekivalen

Kapan uji pada manusiamutlak diperlukan?

Jika salah satu kriteria berikut dipenuhi

Kriteria produk obat yang tidakdiwajibkan uji bioekivalen

Kriteria produk obat yang tidakdiwajibkan uji in vivo pada manusia

Kriteria produk obat yang tidakdiwajibkan uji in vivo pada manusia

Desain studi• Sukarelawan dewasa sehat (min 12

orang)• Kondisi puasa (10 jam, + 2 s.d 4 jam

setelah dosing

• Skema alur studi

Desain studi

• Washing out : 1 minggu (>10 * T0,5)• Frekuensi sampling : harus cukup (10 -15 kali) �

memudahakn determinasi AUC, tmax, Cpmax danparameter PK lain

• Kriteria tambahan:

Desain studi:multiple atau single dose?

Desain studi:multiple atau single dose?

• Sebagian besar kasus:– Single dose

• Multiple dose diperlukan pada kondisi sbb:

Penentuan bioekivalensi

• Kriteria Farmakokinetika : AUC (extent) dan Cmax(rate)

• Kriteria statistik:• Metode Westlake:

• FDA:

90% confidence interval rasio AUC dan Cmax produk ujiterhadap referen berada pada kisaran 80% - 125%

•

Contoh kasus

Beberapa persamaan: Beberapa persamaan:

Beberapa persamaan: 1. BE Digoksin tablet(Aboul-Enein et al, 2004)

1. BE Digoksin tablet(Aboul-Enein et al, 2004)

1. BE Digoksin tablet(Aboul-Enein et al, 2004)

1. BE Digoksin tablet(Aboul-Enein et al, 2004)

• Apakah kedua tablet bioekivalens?

• Apakah data disolusi dapat digunakansebagai dasar penetuan bioekivalensiuntuk tablet digoksin?

2. BE MetforminAtanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749

2. BE MetforminAtanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749

2.BE MetforminAtanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749

2. BE MetforminAtanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749

• Apakah kedua tablet metformin tergolongbioekivalen?

3. Kafein

4. Cefetamet 4. Cefetamet