Bibliography Biokimia Kelompok 81. Putri Puspita

123300472. Ayu Sisminarni

123300493. Luh Gede Tamara Dewi

123300504. Nisa Nursyabani

123300515. Inneke nabella olivi

12330052

6. Agustina Eka Pratiwi

123300547. Priskilla Gressi Hatmaya

12330061Hemoprotein

Judul : Hemoprotein dalam Tubuh Manusia

Husnil Kadri (2012)Abstrak

Hemoprotein adalah protein dengan kandungan hem yang terdapat hampir dalam semua sel manusia, hewan, dan pigmen fotosintesis tumbuhan. Ada berbagai macam hemoprotein yang tersebar luas dalam tubuh manusia, seperti hemoglobin, myoglobin, citoglobin, neuroglobin, dan lain-lain. Semua hemoprotein tersebut memiliki fungsi beragam yang penting untuk berlangsungnya proses metabolisme dalam tubuh. Struktur hem pada pigmen fotosintesis (klorofil) tumbuhan sama dengan hemoglobin pada manusia, tetapi ion logam pada klorofil adalah magnesium (Mg) sedangkan pada hemoglobin adalah besi (Fe). Perbedaan inilah yang kurang diketahui oleh sebagian masyarakat sehingga ada yang mengira mengkonsumsi klorofil tumbuhan dapat meningkatkan kadar hemoglobin darah. Oleh karena itu, artikel ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan antara hemoprotein manusia dengan klorofil dan fungsi hemoprotein dalam tubuh manusia.

Berdasarkan bentuk ion Fe pada gugus hemnya, maka hemoprotein dapat dibagi atas: (1) Hemoprotein yang memiliki ion Fe2+ sehingga mampu mengikat oksigen yaitu; hemoglobin, myoglobin, neuroglobin, dan cytoglobin. (2) Hemoprotein yang memiliki ion Fe3+ sehingga berperan sebagai enzim oksidoreduktase yaitu; Sitokrom P450, Sitokrom yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif, katalase, triptopan pirolase, dan NO sintase.

Kata kunci: hemoprotein, ion Fe2+, ion Fe3+Pendahuluan

Hemoprotein adalah suatu protein dengan kandungan hem yang terdapat hampir dalam semua sel tubuh manusia. Kandungan hem dari hemoprotein ini juga terdapat pada hewan dan pigmen fotosintesis tumbuhan.1 Hem ini selanjutnya akan berikatan dengan berbagai macam protein, seperti hem yang terikat pada protein globin akan membentuk hemoglobin, yaitu suatu hemoprotein yang sudah dikenal sebagai alat transport O2 dalam eritrosit untuk dibawa ke jaringan.2 Sebenarnya masih ada hemoprotein lain yang tersebar luas dalam tubuh manusia, seperti myoglobin, citoglobin, neuroglobin, dan lain-lain. Semua hemoprotein tersebut memiliki fungsi beragam yang penting untuk berlangsungnya proses eneticsm dalam tubuh. Struktur hem pada pigmen fotosintesis (klorofil) tumbuhan sama dengan hemoglobin pada manusia, tetapi berbeda ion logamnya. Perbedaan inilah yang kurang diketahui oleh sebagian masyarakat sehingga ada yang mengira jika mengkonsumsi klorofil tumbuhan dapat meningkatkan kadar hemoglobin darah. Oleh karena itulah, tulisan ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan struktur antara hemoprotein manusia dengan klorofil dan fungsi hemoprotein dalam eneticsm sel tubuh manusia.

Struktur Hem

Hem disintesis dari senyawa siklik porfirin yaitu protoporfirin IX, yaitu suatu molekul planar yang terdiri dari empat cincin pirol.1,3 Empat cincin pirol ini saling terhubung oleh jembatan metilen (-HC=). Setiap cincin pirol mengikat satu atom nitrogen. Hem terbentuk bila terjadi penambahan ion ferro (besi) pada protoporfirin IX. Porfirin ini disebut juga metalloporfirin karena mengikat satu ion logam ferro seperti yang terdapat pada sel tubuh manusia dan hewan (Gambar 1), tetapi pada tumbuhan hanya mengikat satu ion magnesium.1

Gambar 1. Struktur Hem pada Klorofil Tumbuhan dan Hemoglobin(www.juicingfor-health.com.2011)4Sintesis Hem

Sumber hem dapat berasal dari makanan produk hewani dan hasil biosintesis sel tubuh sendiri. Pencernaan hem terjadi di lambung dan usus halus dengan bantuan protease saluran cerna. Mula-mula hem dibebaskan terlebih dahulu dari struktur proteinnya, kemudian hem yang mengandung besi diabsorpsi 25-35% oleh enterosit usus halus, sedangkan hem non besi hanya diabsorpsi 2-20% saja.5 Hasil biosintesis sel tubuh sendiri sekitar 85% terjadi dalam sel enetics eritrosit pada sumsum tulang dan sebagian besar sisanya dalam hepatosit.1 Biosintesis hem terdiri dari delapan tahap enzimatik yang terjadi empat tahap di mitokondria dan empat tahap juga di sitosol. Tahap enzimatik pertama dan tiga terakhir terjadi di mitokondria, sedangkan tahap dua sampai lima terjadi di sitosol.3Material pertama yang dipelukan adalah suksinil. KoA yang berasal dari siklus Krebs dan asam amino glisin. Piridoksal fosfat (vitamin piridoksin) diperlukan untuk mengaktifkan glisin. Hasil kondensasi suksinil KoA dan glisin adalah asam -amino--ketoadipat yang dengan cepat didekarboksilasi oleh ALA sintase (Aminolevulinat sintase) menjadi -aminolevulinat (ALA). Dua molekul ALA pindah ke sitosol untuk dikatalisis oleh ALA dehidratase menjadi porfobilinogen.1,3 Untuk lebih jelasnya, gambar tahap-tahap biosintesis hemoglobin dibawah ini dapat menerangkan bagaimana hem disintesis (Gambar 2). Perubahan protoporfirinogen III menjadi protoporfirin IX adalah satu-satunya proses oksidasi porfirin yang normal terjadi dalam tubuh. Tahap akhir biosintesis hem ialah penggabungan ion ferro kedalam protoporfirin yang dikatalisis oleh ferrokelatase (hem-sintase).1,3 Pengaturan biosintesis hem terjadi melalui kerja enzim ALA sintase. enetics terdapat sebagai ALAS 1 di hepar dan ALAS 2 di sel-sel enetics eritrosit, tetapi hanya ALAS 1 yang berperan dalam pengaturan biosintesis hem. Sintesis ALAS 1 akan meningkat bila terjadi kekurangan hem intrasel. Keadaan ini juga bias disebabkan oleh peningkatan penggunaan hem untuk membentuk hemoprotein sitokrom P450 yang berperan dalam eneticsm obat-obatan.1Hemoprotein Yang Terdapat Dalam Tubuh Manusia Topik berikut ini akan memaparkan peranan beberapa hemoprotein penting yang berperan dalam mengatur eneticsm tubuh

1. HEMOGLOBIN

Hemoglobin adalah molekul hem dalam sel eritrosit yang mengandung hampir duapertiga kebutuhan besi tubuh. Sebuah sel eritrosit dapat mengangkut sekitar 250 juta molekul hemoglobin. Satu molekul hemoglobin terdiri dari empat ion ferro untuk empat hem yang dimilikinya.5 Bentuk hemoglobin utama pada manusia adalah HbA1, yang mana rantai globinnya terdiri dari dua rantai dan dua rantai (2 2). Polipeptida mempunyai 141 asam amino dan mempunyai 146 asam amino. Hemoglobin lain ialah HbA2 yang hanya ada sekitar 2% dari populasi. HbA2 mengandung 2 2. Darah janin mempunyai Hb berbeda dari orang dewasa yaitu HbF yang globinnya terdiri dari 2 2.7

Fungsi utama hemoglobin ialah mentranspor O2 dari paru-paru ke berbagai jaringan dan membawa CO2 serta proton (H+) dari jaringan ke paru-paru.2,7 Sebuah hemoglobin mengikat satu molekul O2 untuk tiap hem, jadi satu molekul hemoglobin dapat mengikat empat molekul O2, tetapi hanya satu molekul CO2 yang terikat pada rantai polipeptida globin sebagai karbamat hemoglobin (kadarnya 15% dari CO2 darah vena).2 Walaupun begitu, tidak terjadi kompetisi antar kedua gas tersebut.9Normalnya, besi hem tereduksi sebagai ion ferro saja yang mampu mengikat O2. Jika besi hem teroksidasi, maka enzim methemo-globin reduktase akan mereduksi ferri kembali menjadi ferro.2 Hemoglobin juga mengikat vaso-dilator nitrit oksida (NO) dan inhibitor agregasi platelet.7

Gambar 2. Tahap-tahap biosintesis hemoglobin(copyright 2008 M.W. King)62. MYOGLOBIN

Hem pada myoglobin mengandung ion ferro seperti yang terdapat pada hemoglobin. Apabila ion ferro teroksidasi menjadi ferri, maka myoglobin juga akan kehilangan aktifitas biologisnya.2 Myoglobin berbeda dari hemoglobin karena hemoprotein sitoplasma ini hanya mengandung sebuah rantai polipeptida globin dengan 154 asam amino. Hemoprotein ini terutama terdapat pada sel myosit otot jantung dan serat otot rangka oksidatif.10Fungsi myoglobin adalah sebagai penyimpan O2 pada sel otot, kemudian melepaskan O2 tersebut ke mitokondria untuk sintesis ATP pada saat latihan berat.2 Myoglobin juga berfungsi sebagai buffer intrasellular konsentrasi O2, tujuannya agar konsentrasi O2 tetap konstan meskipun aktifitas otot sangat meningkat.11 Fungsi lainnya ialah mengikat vasodilator NO, karena NO mempunyai kemampuan menginhibisi sitokrom c oksidase yang berpotensi merusak sistem respirasi mitokondria pada otot rangka dan jantung.123. NEUROGLOBIN

Neuroglobin adalah hemopro-tein yang berhasil diidentifikasi oleh Thorsten Burmester dan kawan-kawan pada tahun 2000. Hemoprotein ini terdapat terutama dalam sistem saraf (kecuali sel glia), retina, dan beberapa jaringan endokrin (adenohipofisis, adrenal, testis).13 Rantai globinnya mirip dengan myoglobin, tetapi jumlah asam aminonya berbeda (neuroglobin = 151 aa, myoglobin = 154 aa).144. CYTOGLOBINHemoprotein ini juga dipopulerkan oleh Thorsten Burmester dan kawan-kawan pada tahun 2002.15 Strukturnya juga hampir mirip myoglobin dan neuroglobin, tetapi cytoglobin terdapat dalam berbagai jaringan seperti jaringan penyambung, fibroblast, dan neuron,17,18 sedangkan rantai globinnya mengandung 190 asam amino.19 Penelitian yang telah dilakukan tentang fungsi cytoglobin juga masih sangat sedikit, kemungkinan terdapat persamaan fungsi dengan neuroglobin,Fungsi cytoglobin kemungkinan adalah sebagai;- Neuronal myoglobin yang menyediakan O2 ke rantai respirasi.15- Oksidase yang menyediakan NAD+ ke glikolisis anaerob.15- Sensor O2.15- Sintesis kolagen.17- Gen supresor tumor.205. Sitokrom P450

Adalah suatu enzim monooksigenase (oksigenase) yang merupakan anggota dari kelompok enzim oksidoreduktase. Monooksigenase ini mengkatalisis pemasukkan satu atom O dari molekul O2 kedalam substrat (R) sedangkan atom O lainnya direduksi menjadi air. 21 Sitokrom P450 berperan penting sebagai katalisator hidroksilasi pada Fase 1 dalam metabolism xenobiotik (obat, karsinogen, pestisida, dan lain-lain) dan senyawa endogen (steroid, eikosanoid, asam lemak, dan lain-lain). Tujuan hidroksilasi adalah merubah substrat lipofilik menjadi hidrofilik agar bisa dikonjugasi dengan molekul (seperti asam glukuronat, sulfat, dan lain-lain) pada Fase 2 metabolisme xenobiotik.22 RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP 22 Dinamakan sitokrom P450 (cytochrome P450) karena cyto menunjukkan lokasi dan chromes berarti karakteristrik spektrofotometrik.23 Enzim ini mengandung sebuah hem dengan spektrum absorbansi warna tertentun(P=Pigmen). Angka 450 bermula dari suatu pemeriksaan spektroskopi terhadap mikrosom sel hepar tikus pada tahun 1958. Fraksi mikrosom tersebut direduksi dengan dithionite yang dilanjutkan dengan CO (CO akan terikat pada hem ferro), sehingga menghasilkan absorbansi paling jelas pada panjang gelombang 450 nm.24 Ada berbagai macam isoform yang terdapat pada makhluk hidup, oleh karena itu diperlukan suatu pengaturan tatanama untuk membedakan berbagai isoform-isoform tersebut, dimana sitokrom P450 disimbolkan sebagai CYP, misalnya CYP1A1 berarti suatu sitokrom P450 yang merupakan anggota family 1, subfamily A, dan anggota pertama dari subfamily tersebut.22 Isoform-isoform tersebut merupakan protein yang terikat pada membran reticulum endoplasma dan membran dalam mitokondria. Manusia mempunyai 18 famili dan 44 subfamili gen sitokrom P450.24

6. Sitokrom yang Terlibat dalam Fosforilasi Oksidatif

Energi dari hasil oksidasi bahan bakar diubah menjadi ikatan fosfat berenergi tinggi (ATP=Adenosin Trifosfat) melalui proses fosforilasi oksidatif yang berlangsung pada rantai transport elektron di membrane dalam mitokondria. Hasil oksidasi bahan bakar tersebut disimpan dalam bentuk koenzim penerima electron tereduksi, NADH dan FAD(2H) di dalam matrik mitokondria. Rantai transport elektron akan mengoksidasi NADH dan FAD(2H) serta mereduksi O2 sehingga energidari hasil oksidasi-reduksi ini digunakan untuk fosforilasi ADP menjadi ATP oleh ATP sintase.26 Sitokrom adalah suatu protein yang mengandung struktur hem berbeda dari hemoprotein pengikat oksigen seperti hemoglobin dan lain-lain. Besi pada hemoprotein pengikat oksigen harus dalam bentuk ion Ferro (Fe2+) yang tereduksi, tetapi besi pada sitokrom berada dalam keadaan bergantian antara teroksidasi (Fe3+) dan tereduksi (Fe2+) dalam rantai transport elektron pada proses fosforilasi oksidatif di mitokondria. Sitokrom ini dibedakan lagi berdasarkan struktur hem yang diikatnya yaitu hem tipe a, b, dan c, sehingga dibagi atas sitokrom tipe a, b, dan c.277. Katalase

Peroksisom adalah organel dalam sel yang memiliki enzim-enzim dengan kemampuan menghasilkan hidrogenperoksida/ H2O2 (seperti oksidase) dan meredamnya (seperti katalase).21 Terdapat lebih dari 50 enzim dalam peroksisom dari jaringan berbeda. Beberapa dari enzim tersebut mengoksidasi asam amino, asam urat, dan lain-lain dengan menggunakan molekul O2. Efek samping proses ini adalah terbentuknya H2O2 dalam jumlah besar.30 Katalase termasuk kelompok enzim hidroperoksidase yang terdapat dalam darah, sumsum tulang, membran mukosa, ginjal, dan hepar.21 Enzim ini mengandung empat gugus hem dan empat rantai polipeptida yang setiap rantainya terdiri dari sekitar 500 asam amino.31 Satu molekul katalase mampu meredam jutaan molekul H2O2 setiap detik.32 Mekanisme kerja katalase sebenarnya belum sepenuhnya dimengerti, kemungkinan terdiri dari dua tahap;33H2O2 + Fe(III)-E H2O + O=Fe(IV)-E(.+)H2O2 + O=Fe(IV)-E(.+) H2O + Fe(III)-E + O2

Fe(III)-E mewakili Fe dalam hem yang terikat pada enzim, sedangkan O=Fe(IV)-E(.+) adalah komplek yang mengandung Fe tidak teroksidasi sempurna, sehingga hem ini disebut juga radikal kation. Hasil akhir reaksi katalase dengan H2O2 ialah terbentuknya air dan oksigen. 338. L-Triptopan Dioksigenase

Enzim yang terutama terdapat dalam hepar ini disebut juga triptopan pirolase, mengkatalisis reaksi penggabungan satu molekul O2 ke dalam substrat (A).21 A + O2 AO2 Triptopan pirolase berperan penting untuk mengoksidasi asam amino essensial L-triptopan menjadi N-L-Formylkynurenine.34 Enzim ini adalah protein homotetramer yang mengandung dua atom Cu dan dua molekul hem. Satu molekul triptopan pirolase diperkirakan mampu mengoksidasi 1950 molekul triptopan tiap menit.359. NO Sintase

Enzim hemoprotein ini banyak terdapat dalam sitosol sel endotel otot polos. Fungsinya ialah mengkatalisis asam amino arginin menjadi sitrulin dan vasodilator NO (nitrit oksida) dengan Ca2+ sebagai aktifator. NO syntase adalah enzim yang sangat komplek karena terdiri dari lima kofaktor redoks; NADPH, FAD, FMN, hem, dan tetrahidrobiopterin.36 NO sintase terbagi atas subtype;361. nNOS yang terdapat dalam sel neuron sebagai aktivator calmodulin2. iNOS yang terikat calmodulin dalam makrofag3. eNOS yang terdapat dalam sel endotel pembuluh darah

KESIMPULAN

Terdapat berbagai macam hemoprotein dalam tubuh manusia yang bila ditinjau dari kandungan ion Fe pada gugus hemnya dapat dibagi atas:

1. Hemoprotein yang memiliki affinitas terhadap oksigen bila ion Fe pada hemnya tereduksi (Fe2+) yaitu; hemoglobin, myoglobin, neuroglobin, dan cytoglobin.

2. Hemoprotein yang berperan sebagai enzim oksidoreduktase bila ion Fe pada hemnya teroksidasi (Fe3+) yaitu: Sitokrom P450, Sitokrom yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif, katalase, triptopan pirolase, NO sintase.Sumber : Husnil Kadri, Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang. husnilbiokimia@yahoo.comJudul : Metabolisme HemeT. helvi mardiani (2004)AbstrakAsam amino merupakan prekursor dari banyak senyawa komplek nitrogen yang penting dalam fungsi fisiologis. Porfirin salah satu dari komplek tersebut, adalah senyawa siklik yang membentuk heme dan klorofil. Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi. Sebagai contoh, 6 sampai 7 gram hemoglobin disintesa setiap hari untuk menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari hemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh. Sejumlah kelainan dapat terjadi selama proses sintesa porfirin dan hasil penguraian senyawa porfirin akan membentuk pigmen empedu yaitu bilirubin. Gangguan dalam metabolisme bilirubin selanjutnya akan memunculkan keadaan klinis yang sering dijumpai yaitu ikterus. Ikterus disebabkan adanya kenaikan kadar bilirubin karena sintesanya yang berlebih atau gangguan ekskresinya, biasanya muncul pada sejumlah penyakit yang berkisar dari anemia hemolitik hingga hepatitis serta penyakit kanker pankreas METABOLISME HEME

Heme sebagai metaloporfirin

Heme adalah kompleks senyawa protoporfirin IX dengan logam besi yang merupakan gugus prostetik berbagai protein seperti hemoglobin, mioglobin, katalase, peroksidase, sitokrom c dan triptophan pirolase. Kemampuan hemoglobin dan mioglobin mengikat oksigen tergantung pada gugus prostetik ini yang sekaligus memberi warna khas pada kedua hemeprotein tersebut. Heme terdiri atas bagian organik dan suatu atom besi. Bagian organik protoporfirin tersusun dari empat cincin pirol. Keempat nya terikat satu sama lain melalui jembatan metenil, membentuk cincin tetrapirol. Empat rantai samping metil, dua rantai samping vinil dan dua rantai samping propionil terikat kecincin tetrapirol tersebut . Atom besi didalam heme mengikat keempat atom nitrogen dipusat cincin protoporfirin. Atom besi dapat berbentuk fero (Fe2+) atau feri (Fe3+) sehingga untuk hemoglobin yang bersangkutan disebut juga sebagai ferohemoglobin dan ferihemoglobin atau methemoglobin. Hanya bila besi dalam bentuk fero, senyawa tersebut dapat mengikat oksigen .Biosintesa porfirin dan heme

Langkah awal biosintesa porfirin pada mamalia ialah kondensasi suksinil ko-A yang berasal dari siklus asam sitrat dalam mitokondria dengan asam amino glisin membentuk asam amino ketoadipat, dikatalisis oleh amino levulenat sintase dan memerlukan piridoksal phosfat untuk mengaktifkan glisin. Asam diatas segera mengalami dekarboksilasi membentuk amino levulenat atau sering disingkat ALA. Enzym ALA sintase merupakan enzym pengendali kecepatan reaksi . Didalam sitosol 2 molekul ALA berkondensasi dan mengalami reaksi dehidrasi membentuk porfobilinogen/PBG yang dikatalisis oleh ALA dehidratase. 4 molekul PBG berkondensasi membentuk hidroksi metil bilana, suatu tetrapirol linier oleh enzym uroporfirinogen I sintase atau disebut juga PBG deaminase kemudian terjadi reaksi siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen, suatu tetrapirol siklik. Pada keadaan normal uroporfirinogen I sintase adalah kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase sehingga kerja kedua kompleks enzym tersebut akan membentuk uroporfirinogen III, yang mempunyai susunan rantai samping asimetris. Bila kompleks enzym abnormal atau hanya terdapat enzym sintase saja, di bentuk uroporfirinogen I yaitu suatu bentuk isomer simetris yang tidak fisiologis. Rangka porfirin sekarang telah terbentuk, uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi membentuk koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga rantai samping asetat pada uroporfinogen menjadi metil, reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen dekarboksilase. Hanya koproporfirinogen III yang dapat kembali masuk kemitokondria, mengalami dekarboksilasi dan oksidasi membentuk protoporfirinogen III oleh enzym koproporfirinogen oksidase, dimana dua rantai samping propionat koproporfirinogen menjadi vinil. Protoporfirinogen III dioksidasi menjadi protoporfirin III oleh protoporfirinogen oksidase yang memerlukan oksigen. Protoporfirin III diidentifikasi sebagai isomer porfirin seri IX dan disebut juga dengan protoporfirin IX. Porfirin tipe I dan III dibedakan berdasar simetris tidaknya gugus substituen seperti asetat, propionat dan metil pada cincin pirol ke IV. Penggabungan besi (Fe 2+) ke protoporfirin IX yang dikatalisa oleh Heme sintase atau Ferro katalase dalam mitokondria akan membentuk heme.PorfiriaPenyakit turunan atau bisa berupa penyakit yang didapat yang disebabkan oleh defisiensi salah satu enzym pada jalur biosintesa heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan porfirin atau prazatnya dijaringan atau didalam urine. Kelainan ini jarang dijumpai tapi perlu dipikirkan dalam keadaan tertentu misalnya sebagai diagnosa banding pada penyakit dengan keluhan nyeri abdomen, fotosensitivitas dan gangguan psikiatri .Porfiria dikelompokkan menjadi 3 golongan yaitu :

1. Porfiria eritropoetik

2. Porfiria hepatik

3. Protoporfiria (gabungan)

Porfiria eritropoetik, merupakan kelainan kongenital. Terjadi karena ketidak seimbangan enzym kompleks uroporfirinogen sintase dan kosintase. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I yang tidak diperlukan dalam jumlah besar. Juga terjadi penumpukan uroporfirin I, koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah karena ekskresi uroporfirin I dalam jumlah besar, gigi yang berfluoresensi merah karena deposisi porfirin dan kulit yang hipersensitif terhadap sinar karena porfirin yang diaktifkan cahaya bersifat sangat reaktif .

Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain :

- Intermitten acute porfiria ( IAP )

- Koproporfiria herediter

- Porfiria variegata

- Porfiria cutanea tarda

- Porfiria toksik

IAP terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen I sintase, diturunkan secara otosomal dominan. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan asam amino levulenat yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. Koproporfiria herediter terjadi karena defisiensi partial koproporfirinogen oksidase, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria variegata terjadi karena defisiensi partial protoporfirinogen oksidase, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesa heme. Porfiria cutanea tarda terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen dekarboksilasi, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria ini paling sering dijumpai dibanding yang lainnya . Porfiria toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin, barbiturat, heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya. Protoporfiria atau protoporfiria gabungan dikarenakan terjadinya defisiensi partial ferrokatalase, diturunkan secara autosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi protoporfirin dalam urine. Gejala klinis yang dapat muncul dapat dikelompokkan dalam dua patogenesa yaitu bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan asam amino levulenat dan porfobilinogen disel atau cairan tubuh akan menghambat kerja ATP ase dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri sedangkan bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen dikulit dan dijaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila terpapar dengan cahaya, porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk suatu radikal bebas yang sangat reaktif dan merusak jaringan atau kulit dimana porfirin terdeposisi, peristiwa ini memunculkan gejala-gejala fotosensitivitas.

Therapi yang dapat diberikan hanyalah bersifat symptomatik karena therapi kausal yang bersifat genetik masih sulit dikerjakan. Obat yang dapat dipakai dan beberapa tindakan yang dianjurkan seperti misalnya hindari preparat atau obat yang merangsang aktifitas sitokrom P- 450 seperti obat anestesia, alkohol, steroid dan lain-lain. Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. Pemberian zat-zat seperti glukosa dan hematin yang menekan kerja ALA sintase untuk menghambat pembentukan pra zat porfirin. Pemberian anti oksidan seperti karoten, vitamin E dan C juga dapat dianjurkan pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya.

Katabolisme hemeDalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami lisis 1-2108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya. Katabolisme heme dari semua hemeprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier. Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kembali, karbon monoksida yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan warna pada memar merupakan petunjuk reaksi degradasi ini.

Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin. Pada reptil, amfibi dan unggas hasil akhir metabolisme heme ialah biliverdin dan bukan bilirubin seperti pada mamalia. Keuntungannya adalah ternyata bilirubin merupakan suatu anti oksidan yang sangat efektif, sedangkan biliverdin tidak. Efektivitas bilirubin yang terikat pada albumin kira-kira 1/10 kali dibandingkan asam askorbat dalam perlindungan terhadap peroksida yang larut dalam air. Lebih bermakna lagi, bilirubin merupakan anti oksidan yang kuat dalam membran, bersaing dengan vitamin E.

Bilirubin dirubah menjadi bentuk larut Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250350 mg pada seorang dewasa, berasal dari pemecahan hemoglobin, proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemprotein lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi kejaringan. Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya. Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang dapat diekskresikan dengan mudah kedalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzym bilirubin glukoronosiltransferase. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzym glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, memerlukan UDP asam glukoronat sebagai donor glukoronat. Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua. Ekskresi bilirubin larut kedalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi.

Pembentukan urobilin

Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzym bakteri glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna. Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa keginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan. Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik atau jaundice. Ikterik atau jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah. Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang berlebih dan hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier. Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus haemolisis berat dan gangguan konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan lebih dari 3000 mg bilirubin perharinya sedangkan produksi normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati masih akan mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya eritrosit secara massive misalnya pada kasus sickle cell anemia ataupun malaria akan menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. Peninggian kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria. Pada neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut terjadi biasanya fisiologis dan sementara, dikarenakan haemolisis cepat dalam proses penggantian hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan juga oleh karena hepar belum matur, dimana aktivitas glukoronosiltransferase masih rendah. Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin mengikat kuat, bilirubin akan berdiffusi ke basal ganglia pada otak dan menyebabkan ensephalopaty toksik yang disebut sebagai kern ikterus.KESIMPULAN

1. Heme adalah senyawa besi porfirin, dimana empat cincin pirol disatukan oleh jembatan metenil. Delapan rantai samping dari empat cincin pirol dapat berupa gugus asetil, metil, vinil dan propionil.

2. Biosintesa cincin heme berlangsung dalam mitokondria dan sitosol melalui delapan tahapan enzymatik

3. Gangguan dalam setiap tahapan enzymatik sintesa heme mengakibatkan kelainan bawaan yaitu porfiria.

4. Katabolisme heme menghasilkan senyawa biliverdin yang akan direduksi menjadi bilirubin. Zat besi pada heme dan asam amino dari globin akan disimpan atau digunakan kembali.

5. Bilirubin akan diambil oleh sel-sel hati, kemudian dirubah menjadi bentuk larut dan disekresi kedalam kandung empedu. Kerja enzym bakteri dalam usus terhadap bilirubin akan membentuk urobilinogen dan urobilin yang kemudian diekskresi dalam feces dan urine.

6. Kadar bilirubin darah yang meninggi disebut hiperbilirubinemia, menjadi penyebab ikterus. Kelainan ini dikelompokkan berdasar penyebab prehepatik, hepatik dan posthepatik. Pengukuran kadar biliribin dalam darah dan urine serta urobilinogen dalam urine dapat menjadi petunjuk diagnostik dari kelompok penyebab ikterus tersebut.