Bagaimana microRNAs mempengaruhi biologi sel otot polos pembuluh darah?

Hollie C. Robinson dan Andrew H. Baker

Tujuan review

Kontrol fenotip sel otot halus vaskular (VSMC) penting dalam pengembangan dan

pemeliharaan dari vaskular yang sehat. Akuisisi dari fenotip sintetis, proproliferatif oleh

VSMC setelah kerusakan vascular adalah pusat dari pembentukan neointimal dan

perkembangan patologi vascular. MicroRNA (miRNA) merupakan regulator negatif

ekspresi gen yang relatif baru ditemukan dan berkerja pada tingkat post-transkripsi.

MiRNA memiliki kemampuan untuk mengontrol fenotip VSMC. Pada review ini, kita

membahas temuan terbaru tentang bagaimana miRNA mempengaruhi biologi VSMC dan

patologi vascular akut.

Temuan terbaru

MiRNA memainkan peran penting dalam regulasi gen melalui growth factor dan faktor

transkripsi downstream yang terlibat pada kontrol dan deregulasi fenotip VSMC. Studi

terbaru telah menemukan miRNA yang terlibat pada regulasi VSMC dan kemudian

mengidentifikasi beberapa gen target yang berimplikasi pada patobiologi VSMC, yang

menandakan mekanisme penyakit baru. Komunikasi silang parakrin antara endothel dan

VSMC yang diregulasi miRNA juga telah dibuktikan, tampak sebuah mekanisme baru

tentang bagaimana sel vascular berkomunikasi dalam kondisi sehat dan sakit.

Ringkasan

MiRNA tampak memainkan peran utama pada kapabilitas VSMC untuk berganti secara

fenotip dari keadaan kontraktil ke keadaan sintetis. Perubahan kadar ekspresi miRNA

dapat mencegah dan bahkan membalik akuisisi dari fenotip sintetis VSMC in vivo dan

menurunkan pembentukan neointimal, sehingga mengimplikasikan miRNA sebagai target

terapi yang menarik di masa depan untuk penyakit vascular proliferative.

Kata kunci

microRNA, perubahan bentuk vascular, sel otot polos vascular

PENDAHULUAN

Cedera vascular menyebabkan aktivasi beberapa mediator dari fenotip sel otot

polos vascular/Vascular Smooth Muscle Cell (VSMC), termasuk faktor

pertumbuhan/growth factor dan faktor transkripsi, yang bekerja bersama merubah fenotip

VSMC dari kondisi kontraktil ke kondisi sintetik. Perubahan bentuk vascular dimediasi

melalui mekanisme multipel termasuk proliferasi dan migrasi VSMC bersamaan dengan

inflamasi dan deposisi matriks ekstraselular. Dengan menargetkan jalur yang berbeda yang

terlibat dalam modulasi fenotip VSMC, terdapat kemungkinan untuk mengobati sejumlah

penyakit termasuk atherosclerosis, kegagalan graft vena dan in-stent restenosis.

MicroRNA (miRNA) merupakan 20 – 25 nt RNA noncoding yang meregulasi

ekspresi gen dengan berikatan pada region 3’ transkrip mRNA yang tidak ditranslasi

(untranslated region/UTR) melalui pengenalan sekuen target yang dikenal sebagai ‘seed

sequence’. Ikatan miRNA pada seed sequence dapat terjadi melalui potongan basa

sempurna atau tidak sempurna. Hal ini berakibat pada penghambatan translasi atau

degradasi mRNA. Terdapat lebih dari 1000 miRNA pada manusia yang sudah

terindentifikasi yang dapat meregulasi sampai 60% transkripsi gen. Baru – baru ini,

miRNA telah berimplikasi pada regulasi fenotip VSMC melalui modulasi faktor transkripsi

dan sinyal molekul lain yang terlibat pada proliferasi dan migrasi.

Laporan terbaru yang menjelaskan bagaimana knockout dicer spefisik, sebuah

enzim yang dibutuhkan untuk maturasi miRNA, pada sel otot polos (SMC), menyebabkan

fenotip yang buruk pada mencit. Mencit SMC dicer-knockout memiliki fenotip hipotensi

yang parah, secara signifikan menumpulkan fungsi kontraktil vascular dan hilangnya

ekspresi protein kontraktil termasuk calponin, alpha smooth muscle actin (α-SMA) dan

myosin rantai berat otot polos/smooth muscle myosin heavy chain (SM-MHC). Hal ini

menandakan peran mendasar dari miRNA pada VSMC. Pada review ini, kami memberikan

sebuah ulasan dari temuan terbaru yang memperluas pemahaman kita terkait peran miRNA

pada biologi VSMC.

POIN KUNCI

MiRNA memainkan peran penting pada regulasi biologi VSMC

Ekspresi miRNA didukung oleh faktor pertumbuhan/growth factor yang

mengontrol fenotip VSMC

Modulasi kadar ekspresi miRNA dapat membebaskan dari fenotip penyakit.

Kluster MIR-143 dan MIR-145

MiR-143 dan miR-145 merupakan kluster miRNA bicistronic pada kromosom 5

manusia. MiRNA ini terdapat pada VSMC dan berimplikasi untuk menjaga fenotip

kontraktil VSMC. Studi sebelumnya membuktikan penurunan pada ekspresi miR-143 dan

miR-145 setelah cedera vascular akut dan observasi bahwa inhibisi pembentukan

neointima dan peningkatan ekspresi gen kontraktil dapat dicapai dengan meningkatkan

ekspresi miRNA ini. Selanjutnya, mencit dengan knockout miR-143 dan miR-145

menunjukkan kondisi hipotensif dan dinding pembuluh yang tipis abnormal dan ekspresi

ketegangan serabut actin yang rendah, mengindikasikan pentingnya miRNA ini dalam

perawatan SMC in vivo.

Baru – baru ini, studi oleh Hergenreider et al menunjukkan mekanisme baru miR-

143 dan miR-145 dalam pemeliharaan VSMC. Hal ini terjadi melalui komunikasi sel

antara VSCM dan endothelium yang dimediasi miRNA. Krupple-like factor 2 (KLF2),

sebuah faktor transkripsi yang terinduksi pada sel endothel sebagai respon terhadap shear

stress, dapat berikatan secara langsung dengan KLF2-binding site putative pada promoter

miR-143/miR-145, mengaktifkan transkripsi pada sel endothel vena umbilical manusia

(HUVEC). Overekspresi dari KLF2 pada HUVEC menghasilkan penambahan

miR-143/miR-145 pada mikrovesikel ekstraselular yang terlepas dari sel tersebut. Ketika

mikrovesikel di kultur bersama dengan VSMC, terjadi ‘transfer miRNA’ fungsional pada

VSMC yang menyebabkan downregulasi ekspresi molekul target miR-143 dan miR-145

pada VSMC resipien seperti ELK1 dan KLF4 (gambar 1). Selanjutnya, injeksi dari

mikrovesikel, yang diisolasi dari sel endothel yang ditransduksi KLF2, ke dalam mencit

ApoE-/- yang diberi makan lemak secara signifikan menurunkan area lesi atherosklerotik

aorta. Studi ini menekankan akan pentingnya interaksi parakrin yang dimediasi melalui

miRNA. Hal ini relevan pada dinding pembuluh darah yang sehat dan patologis.

Nampaknya, pertimbangan pentingnya hal ini dan mekanisme yang berhubungan akan

menguak fungsi sistem transport miRNA pada kompleks sel – sel dan bahkan organ –

organ pada pemeliharaan kardiovaskular dan pathogenesis penyakit.

Serum response factor (SRF), bersama dengan cofaktornya myokardin dan

myocardin-related transcription factors (MRTFs), merupakan regulator utama dari biologi

VSMC melalui ikatan pada CArG box element pada region promoter dari gen kontraktil

dan menyebabkan ekspresi gen. Hubungan SRF-myocardin telah ditunjukkan sebelumnya

dapat mengaktivasi transkripsi miR-143/miR-145 dengan berikatan pada CArG box yang

terletak sekitar 5 kb upstream dari kluster miR-143/miR-145. Baru – baru ini, molekul

sinyal seperti Transforming Growth Factor-β (TGF-β) dan Bone Morphogenetic Protein 4

(BMP4) terdapat pada pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) untuk mendorong

ekspresi miR-143/miR-145 dengan mekanisme sinyal independen yang melibatkan

perubahan dari ekspresi cofactor SRF myocardin dan MRTF-A. Translokasi nuclear dari

MRTF-A, yang distimulasi oleh BMP4, ditunjukkan oleh studi overekspresi dan

knockdown yang penting untuk aktivasi transkripsi miR-143/miR-145 oleh BMP4

(Gambar 1). Sebaliknya, regulasi TGF-β pada miR-143/miR-145 bergantung pada aktivasi

ekspresi myokardin, sebuah temuan yang juga telah dikonfirmasi pada SMC arteri coroner

manusia (gambar 1). Menariknya, kedua jalur ini dapat meningkatkan ekspresi

miR-143/miR-145 secara independen satu sama lain, menekankan bahwa jalur multipel

yang berbeda ikut terlibat dalam regulasi miRNA. KLF4, sebuah inhibitor ekspresi gen

kontraktil SMC, merupakan salah satu target miR-145. Induksi miR-143/miR-145 oleh

TGF-β atau BMP4 penting untuk downregulasi dari KLF4 oleh molekul sinyal tersebut.

Gambar 1. Overview aktivasi dan sinyal transkripsional miR-143/miR145. KLF2 berikatan dengn KLF2-binding site putatif di promoter miR-143/mir-145 yang mengaktifkan transkripsi, yang menyebabkan penambahan mikrovesikel miR-143/mir-145 yang dapat ditransfer ke sel otot polos vascular. TGF-β menyebabkan ikatan SMADs pada SBE pada promoter miR-143/mir-145 dan myokardin, sehingga meningkatkan transkripsi miR-143/mir-145 baik secara langsung dan tidak langsung melalui peningkatan interaksi myokardin-SRF. TGF-β juga menyebabkan ekspresi myokardin melalui jalur p38MAPK-dependen. BMP4 menyebabkan translokasi nuclear dari MRFT-A yang meningkatkan interaksinya dengan SRF dan menyebabkan transkripsi miR-143/mir-145 melalui CArG box yang terletak upstream dari kluster miR-143/mir-145. Jag-1 menyebabkan translokasi nuclear dari NotchICD yang membentuk sebuah kompleks dengan CBF1 yang mengaktifkan CBF1-binding site di upstream dari miR-143/mir-145. MiR-143 mengurangi ketersediaan miR-21 dengan regulasi negatif dari FRA-1 yang menyebabkan peningkatan ekspresi PTEN. MiR-143 dan mir-145 matur meningkatkan ekspresi gen penanda SMC (SMC markers gene) dan secara negatif meregulasi faktor transkripsi yang meningkatkan proliferasi dan migrasi. BMP4, bone morphogenetic protein 4; KLF2, Kruppel-like factor 2; NotchICD, Notch intracellular domain; SBEs, SMAD-binding elements, SMC, smooth muscle cell; SRF, serum response factor.

Ekspresi myocardin yang diinduksi TGF-β dan pengembangan miR-143/miR-145

berikutnya telah dilaporkan terjadi melalui mekanisme SMAD-dependen yang melibatkan

SMAD2/SMAD3 dan SMAD4 yang berikatan pada SMAD-binding elements (SBEs) pada

promoter myocardin. Sebaliknya, studi lain menjelaskan induksi myocardin dan SRF

melalui TGF-β terjadi melalui jalur p38MAPK-dependen (Gambar 1). SMAD3 dan

SMAD4 juga tampak semakin meningkat karena efek TGF-β dan mengikat SBE yang

terletak melekat pada CArG box upstream dari promoter miR-143/miR-145 (Gambar 1).

SBE dan CArG box terlihat penting untuk aktivasi TGF-β dari transkripsi miR-143/miR-

145 dan peningkatan gen kontraktil CNN1 dan ACTA2.

MiR-143 terlihat sebagai faktor penting dalam jalur sinyal yang meningkatkan

ekspresi fosfatase dan homolog tensin (PTEN). Hilangnya ekspresi PTEN pada SMC in

vivo sebelumnya telah berhubungan dengan peningkatan inflamasi dan proliferasi, yang

menghasilkan pembentukan neointima yang lebih besar sebagai respon terhadap cedera

vascular. Peningkatan SRF dari ekspresi miR-143 terlihat meregulasi ekspresi FRA-1

secara negatif yang menyebabkan penurunan aktivasi transkripsi miR-21 (gambar 1). Hal

ini terjadi melalui interaksi FRA-1 – c-JUN yang telah dijelaskan sebelumnya dan

selanjutnya terjadi peningkatan ekspresi PTEN karena turunnya tahanan oleh miR-21.

Aspek penting yang ditekankan pada studi ini bahwa miR-143 yang secara tidak langsung

menyebabkan downregulasi miR-21. MiR-21 juga berimplikasi pada paningkatan fenotip

VSCM sintetik. Oleh karena itu, dapat dispekulasikan bahwa hilangnya ekspresi miR-143,

seperti yang diamati pada cedera vascular, nampaknya mempengaruhi fenotip VSMC tidak

hanya melalui penurunan represi dari target mRNA prosintetiknya, tetapi juga melalui

peningkatan ekspresi miR-21, yang menghasilkan penurunan ekspresi gen kontraktil pada

VSMC. Peran miR-21 dibahas berikutnya pada review ini.

Jalur SRF-independen dari regulasi miR-143/miR-145 oleh sinyal Notch juga telah

terbukti pada VSMC manusia. Aktivasi reseptor Notch yang dimediasi oleh Jagged-1 (Jag-

1) menyebabkan translokasi nuclear dari domain Notch intraselular (ICD) dan membentuk

kompleks dengan regulator transkripsional CBF1. Kompleks Notch ICD-CBF1 mampu

mengaktivasi ekspresi miR-143/miR-145 melalui CBF1-binding sites upstream dari kluster

miR-143/miR-145 (gambar 1). Aktivasi reseptor Notch oleh Jag-1 meningkatkan ekspresi

protein kontraktil VSMC calponin, α-SMA, dan SM22α dan aktivasi dari protein tersebut

secara signifikan menurun pada sel yang diberi inhibitor miR-143 atau miR-145.

Secara keseluruhan, studi tersebut mengungkap bahwa beberapa regulator mayor

dari fenotip VSMC, yaitu, TGF-β, BMP4 dan SRF-myocardin/MRTF, semua meregulasi

ekspresi gen kontraktil melalui jalur sinyal yang berbeda yang bersifat dependen, minimal

dalam hal peningkatan ekspresi miR-143/miR-145. Bukti ini mengindikasikan bahwa miR-

143/miR-145 yang memediasi downregulasi dari target proproliferatif dan promigrasi

merupakan kunci pada pemeliharaan fenotip kontraktil VSMC yang hilang ketika terjadi

cedera vascular perifer. Keragaman mekanisme kompleks tersebut dan fenotip hasil yang

diinduksi oleh modulasi miR-143/miR-145 di antara vascular bed akan mengarah pada

kondisi remodeling vascular akut.

MIR-21 PADA FENOTIP SEL OTOT POLOS VASCULAR

Peran miR-21 pada vascular tampak bergantung pada tipe sel dengan beberapa

studi menjelaskan bahwa miR-21 memiliki kualitas prosintetik dan prokontraktil

bergantung pada konteks dari ekspresinya. Baru – baru ini, ekspresi miR-21 dijelaskan ter-

upregulasi sekitar delapan kali lipat pada arteri manusia dengan atherosclerosis obliteran.

Platelet-derived growth factor (PDGF) yang menginduksi proliferasi dan migrasi SMC

arteri manusia tampak menurun secara signifikan karena adanya hambatan pada miR-21.

Selanjutnya, hambatan siRNA dari miR-21 target tropomyosin (TPM1) secara signifikan

menumpulkan efek antiproliferatif dan antimigrasi dari hambatan miR-21. Menariknya,

knockdown dari miR-21 tampak menurunkan rasio elongasi sel dan ekspresi TPM1

penting untuk proses ini. Hasil ini mendukung anggapan bahwa miR-21 memediasi efek

proproliferatif, promigrasi, minimal dengan perubahan pada sitoskeleton melalui regulasi

negatif TPM1.

Studi terbaru lain menunjukkan regulasi miR-21 oleh vasodilator atrial natriuretic

peptide (ANP) dan nitric oxide. Agen tersebut tampak menyebabkan downregulasi

ekspresi miR-21 pada VSMC manusia melalui jalur cyclic GMP-dependen. Dengan

menggunakan assay collagen gel lattice contraction, sebuah premiR-21 ‘mimik’ dapat

meningkatkan kontraksi VSMC dan hal ini dapat diturunkan secara signifikan oleh ANP

dan nitric oxide donor SNAP. Penulis mengidentifikasi M-RIP dan CLF-2, dua protein

yang sebelumnya teridentifikasi sebagai promoter dari relaksasi VSMC, sebagai target

langsung miR-21 yang mungkin, karena tingkat ekspresi kedua protein tersebut menurun

yang disebabkan oleh premiR-21.

Peran miR-21 pada PASMCs masih belum jelas dengan adanya bukti miR-21

memiliki sifat prosintetik dan juga prokontraktil. Telah dikenal bahwa penempatan

PASMCs pada kondisi hipoksik menghasilkan efek proliferasi dan migrasi. Ekspresi MiR-

21 diupregulasi pada PASMCs yang hipoksik, di mana miR-21 menargetkan gen PCDC4,

SPTY1, dan PPARα yang terdownregulasi yang mengesankan ekspresi menyimpang dari

miR-21 mungkin bertanggung jawab terhadap peningkatan proliferasi. Induksi miR-21

oleh BMP4 tampak meregulasi secara negatif ekspresi dedicator of cytokinesis (DOCK)

180-related protein superfamily, yang memainkan peran pada pemeliharaan sitoskeleton

aktin dan pengembangan motilitas sel. Pada PASMCs, ekspresi miR-21 berhubungan

dengan fenotip antimigrasi, karena antimiR-21 yang memediasi knockdown dari ekspresi

miR-21 menyebabkan migrasi. Migrasi dari PASMCs dapat diturunkan secara signifikan

oleh siRNA dengan target DOCK-4, DOCK-5, dan DOCK-7, mengesankan bahwa miR-21

dapat memediasi pengaruh antimigrasi pada PASMCs melalui modulasi protein DOCK.

Peran miR-21 pada hipertensi arteri pulmonal (PAH) masih kontroversial dengan

beberapa studi menunjukkan hasil yang bertentangan apakah ekspresi miR-21 meningkat

atau menurun pada sampel model hewan coba dan manusia dari pasien dengan PAH.

Knockdown ekspresi miR-21 pada mencit dengan PAH yang diinduksi hipoksia

menyebabkan penurunan tekanan sistolik ventrikel kanan dan penurunan muskularisasi

pembuluh pulmonal, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan pada ekspresi α-SMA.

Meskipun demikian, studi tersebut tidak menyetujui keuntungan knockdown miR-21 pada

hipertrofi ventrikel kanan, yang dimungkinkan karena perbedaan dalam administrasi

inhibitor miR-21. Sebaliknya, hal yang berlawanan nampak pada mencit knockout miR-21

yang menunjukkan fenotip yang lebih parah dibanding mencit liar ketika PAH diinduksi

dengan hipoksia dan inhibitor VEGF reseptor SU5416 (SUGEN). Efek berlawanan

mungkin disebabkan oleh perbedaan antara knockdown genetic versus farmakologikal

pada ekspresi dan juga perbedaan pada model atau model antagonis miR-21. Misalnya,

hipoksia bersamaan dengan inhibisi reseptor VEGF menghasilkan fenotip PAH yang lebih

parah dibanding hipoksia sendiri.

Jelas pada studi ini bahwa miR-21 penting pada pemeliharaan fenotip VSMC baik

saat sehat maupun sakit. Meskipun demikian, peran pasti dari miR-21 tampak bergantung

pada lingkungan dan sel yang bertanggung jawab terhadap patologi penyakit. Penelitian

lebih lanjut dibutuhkan untuk mengerucutkan peran miR-21 pada VSMC kontraktil versus

sintetik.

MiRNA LAIN YANG TERLIBAT PADA PEMELIHARAAN DAN PATOLOGI SEL

OTOT POLOS VASKULAR

Beberapa studi terbaru menjelaskan miRNA lain dan pengaruhnya pada biologi dan

penyakit VSMC. Regulasi negatif dari growth arrest-specific homeobox (GAX) oleh miR-

130a pada VSMCs tikus menghasilan peningkatan pada proliferasi sel karena hilangnya

efek inhibisi dari GAX pada proliferasi dan migrasi sel. Selanjutnya, penurunan ekspresi

mRNA dan protein GAX dan peningkatan ekspresi miR-130a diidentifikasi pada pembuluh

darah dari spontaneously hypertensive rat (SHP), yang menunjukkan peningkatan

angiotensin II plasma. Temuan ini mengesankan peran potensial dari miR-130a dalam

memodulasi remodeling pembuluh hipertensif dengan mencegah kerja inhibisi dari GAX

pada proliferasi dan migrasi VSMC.

MiR-133 secara berlimpah diekspresikan di jantung dan memiliki peran penting

pada perkembangan dan pemeliharaan otot jantung dan otot rangka. Meskipun demikian,

laporan terbaru mengindikasikan peran miR-133 dalam regulasi VSMCs. PDGF, promoter

dari proliferasi VSMC, terbukti meregulasi ekspresi miR-133 secara negatif melalui jalur

ERK1/ERK2 kinase dependen. Sebelumnya, PDGF terbukti meningkatkan ekspresi Sp-1

yang bekerja untuk mendorong represi KLF4 pada myocardin. Overekspresi miR-133

menghambat proliferasi VSMC dan induksi Sp-1 oleh PDGF dan mencegah downregulasi

dari penanda otot polos seperti α-SMA, transgelin-1 dan SM-MHC. Selanjutnya,

overekspresi adenoviral dari miR-133 pada karotis tikus yang cedera karena balon arteri

menurunkan jumlah sel Ki-67-positif, mencegah upregulasi Sp-1 dan menurunkan

pembentukan neointima signifikan sebanyak 60% dibandingkan kontrol. Menariknya,

overekspresi miR-1, yang dikode di samping miR-133, pada karotis tikus yang cedera

akibat balon arteri tidak mempengaruhi pembentukan neointima meskipun laporan

sebelumnya menjelaskan bahwa miR-1 menyebabkan fenotip VSMC antiproliferatif.

Penting diketahui, studi ini menekankan bahwa meskipun ekspresinya pada VSMC yang

rendah ketika dibandingkan dengan otot jantung dan rangka, perubahan pada ekspresi miR-

133 masih memberikan pengaruh besar pada fenotip VSMC dan menekankan juga bahwa

perubahan kecil pada miRNA dapat menimbulkan pengaruh mendasar pada patologi

VSMC.

MiR-146a dan KLF4 yang baru – baru ini menunjukkan fungsinya pada lengkung

feedback negatif, di mana miR-146a secara negatif meregulasi transkripsi KLF4 dan KLF4

menghambat miR-146a pada level transkripsi dengan berikatan dengan KLF4-binding site

di promoter miR-146a. KLF4 dan KLf5 tampak berkompetisi pada binding site ini dan

menyebabkan efek yang berlawanan, menurunkan dan meningkatkan aktivitas trankripsi

promoter miR-146a secara berurutan. MiR-146a meningkat pada VSMC yang

berproliferasi, dan antimiR-146a secara signifikan menurunkan proliferasi sel yang

diinduksi oleh PDGF. Arteri karotis tikus yang cedera akibat balon arteri yang diterapi

dengan antimiR-146a memiliki jumlah sel yang berproliferasi lebih sedikit signifikan pada

neointimanya dan menurunkan pembentukan neointima dan juga peningkatan ekspresi gen

penanda SMC.

Penandaan profil ekspresi miRNA baru ditunjukkan pada sampel plasma dari

pasien diabetes tipe 2, yang mengindikasikan bahwa deregulasi miRNA mungkin

memainkan peran pada proses penyakit. Peran miRNA pada inflamasi vascular diselidiki

pada studi terbaru dengan meningkatkan ekspresi anggota family miR-200 yaitu miR-

200b, miR-429, dan miR-200c di VSMC yang diisolasi dari mencit diabetes. Downregulasi

dari Zeb1 oleh miR-200b dan miR-429 di VSMC menghasilkan pelepasan represi

transkripsi Zeb1 yang berlaku pada binding site di promoter gen inflamasi, yang

menyebabkan peningkatan ekspresi COX-2 dan MCP-1. Penghambatan miR-200b dan

peningkatan ekspresi Zeb1 berikutnya mampu menurunkan transkripsi COX-2 dan

menurunkan ikatan monosit pada VSMC diabetic, yang menekankan peran penting dari

miR-200 dalam regulasi penyakit inflamasi VSMC.

KESIMPULAN

Bidang miRNA pada biologi dan patologi vascular merupakan hal yang relatif baru

tetapi dikuasai cukup cepat, dengan pengetahuan baru yang menghubungkan jalur sinyal,

regulasi transkripsi, dan karakterisasi target gen yang terlibat pada fenotip VSMC baik

yang sehat atau sakit. Khususnya, penambahan atau penghambatan kadar miRNA spesifik

mungkin menguntungkan pada pembentukan neointima vascular, yang mengindikasikan

bahwa miRNA mungkin mewakili target terapi yang masuk akal untuk rentang berbeda

dari patologi vascular.

Acknowlegdements

Pendanaan: Penelitian di Laboratorium A.H.B tentang miRNA didanai oleh British Heart

Foundation

Konflik kepentingan

Tidak terdapat konflik kepentingan.