BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Anemia Aplastik secara  morfologis pada apusan darah tepi terlihat sel-sel

darah merah normositik dan normokrom, hitung retikulosit rendah atau hilang, serta

limfositosis relatif dan didukung oleh biopsi sumsum tulang menunjukkan keadaan

yang disebut pungsi kering dengan hipoplasia yang nyata ditandai oleh penurunan

produksi eritroid, mieloid, dan megakariosit dalam sumsum tulang dan terjadi

penggantian dengan jaringan lemak, dengan tidak dijumpai adanya keganasan sistem

hematopoitik ataupun kanker metastatik yang menekan sumsum tulang.4,7

2.2 Epidemiologi

Insidensi bervariasi di seluruh dunia, berkisar antara 2 sampai 6 kasus persejuta

penduduk pertahun.2 Analisis retrospektif di Amerika Serikat memperkirakan insiden

anemia aplastik berkisar antara 2 sampai 5 kasus persejuta penduduk pertahun.9 The

Internasional Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study dan French Study

memperkirakan ada 2 kasus persejuta orang pertahun.8 Frekuensi tertinggi anemia

aplastik terjadi pada orang berusia 15 sampai 25 tahun; peringkat kedua terjadi pada

usia 65 sampai 69 tahun. Anemia aplastik lebih sering terjadi di Timur Jauh, dimana

insiden kira-kira 7 kasus persejuta penduduk di Cina, 4 kasus persejuta penduduk di

Thailand dan 5 kasus persejuta penduduk di Malaysia. Penjelasan kenapa insiden di

3

Asia Timur lebih besar daripada di negara Barat belum jelas. Peningkatan insiden ini

diperkirakan berhubungan dengan faktor lingkungan seperti peningkatan paparan

dengan bahan kimia toksik, dibandingkan dengan faktor genetik. Hal ini terbukti

dengan tidak ditemukan peningkatan insiden pada orang Asia yang tinggal di

Amerika.8

2.3 Klasifikasi

Anemia aplastik umumnya diklasifikasikan sebagai berikut :

A. Klasifikasi menurut kausa2 :

1. Idiopatik : bila kausanya tidak diketahui; ditemukan pada kira-kira 50% kasus.

2. Sekunder : bila kausanya diketahui.

3. Konstitusional : adanya kelainan DNA yang dapat diturunkan, misalnya

anemia Fanconi

B. Klasifikasi berdasarkan tingkat keparahan atau prognosis (lihat tabel 1).

Tabel 1. Klasifikasi anemia aplastik berdasarkan tingkat keparahan.8,9

Anemia aplastik berat

Anemia aplastik sangat berat

- Seluraritas sumsum tulang <25% atau 25-50% dengan

<30% sel hematopoietik residu, dan

- Dua dari tiga kriteria berikut :

netrofil < 0,5x109/l

trombosit <20x109 /l

retikulosit < 20x109 /l

Sama seperti anemia aplastik berat kecuali netrofil

<0,2x109/l

Pasien yang tidak memenuhi kriteria anemia aplastik berat

4

Anemia aplastik bukan berat atau sangat berat; dengan sumsum tulang yang hiposelular

dan memenuhi dua dari tiga kriteria berikut :

- netrofil < 1,5x109/l

- trombosit < 100x109/l

- hemoglobin <10 g/dl

2.4 Etiologi

Secara etiologi penyakit anemia aplastik ini dapat dibagi menjadi 2 golongan

besar, yaitu:

1. Anemia aplastik herediter atau anemia aplastik yang diturunkan merupakan faktor

kongenital yang ditimbulkan sindrom kegagalan sumsum tulang herediter antara

lain : sindroma Fanconi (anemia Fanconi) yang biasanya disertai dengan kelainan

bawaan lain seperti mikrosefali, strabismus, anomali jari, dan kelainan ginjal;

diskeratosis kongenital; sindrom Shwachman-Diamond; dan trombositopenia

amegakaryositik. Kelainan – kelainan ini sangat jarang ditemukan dan juga jarang

berespons terhadap terapi imunosupresif. Kegagalan sumsum tulang herediter

biasanya muncul pada usia sepuluh tahun pertama dan kerap disertai anomali fisik

(tubuh pendek, kelainan lengan, hipogonadisme, bintik-bintik café-au-lait pada

anemia Fanconi (sindroma Fanconi). Beberapa pasien mungkin mempunyai

riwayat keluarga dengan sitopenia.

5

Diskeratosis kongenital adalah sindrom kegagalan sumsum tulang diwariskan

secara klasik yang muncul dengan triad pigmentasi kulit abnormal, distrofi kuku,

dan leukoplakia mukosa.

Trombositopenia amegakaryositik diwariskan merupakan kelainan yang

ditandai oleh trombositopenia berat dan tidak adanya megakaryosit pada saat lahir.

Sebagian besar pasien mengalami missense atau nonsense mutations pada gen C-

MPL. Banyak diantara penderita trombositopenia amegakaryositik diwariskan

mengalami kegagalan sumsum tulang multilineage.1,2

Sindrom Shwachman-Diamond adalah kelainan autosomal resesif yang

ditandai dengan disfungsi eksokrin pankreas, disostosis metafiseal, dan kegagalan

sumsum tulang.

2. Anemia aplastik didapat: Timbulnya anemia aplastik didapat pada seorang anak

dapat dikarenakan oleh :

- Penggunaan obat, anemia aplastik terkait obat terjadi karena hipersensitivitas atau

penggunaan dosis obat yang berlebihan. Obat yang paling banyak menyebabkan

anemia aplastik adalah kloramfenikol. Obat – obatan lain yang juga sering

dilaporkan adalah fenilbutazon, senyawa sulfur, anti-rematik, anti-tiroid, preparat

emas dan antikonvulsan, obat – obatan sitotoksik seperti mileran atau nitrosourea.

- Senyawa kimia berupa benzene yang paling terkenal dapat menyebabkan anemia

aplastik, dan juga insektisida (organofosfat).

- Penyakit infeksi yang bisa menyebabkan anemia aplastik sementara atau

permanen, yakni virus Epstein-Barr, virus Haemophillus influenza A, tuberkulosis

6

milier, Cytomegalovirus (CMV) yang dapat menekan produksi sel sumsum tulang

melalui gangguan pada sel – sel stroma sumsum tulang, Human Immunodeficiency

virus (HIV) yang berkembang menjadi Acquired Immuno-Deficiency Syndrome

(AIDS), virus hepatitis non-A, non-B dan non-C, infeksi parvovirus.

- Terapi radiasi dengan radioaktif dan pemakaian sinar Rontgen.

- Faktor iatrogenik akibat transfusion – associated graft-versus-host disease.1,2

Jika pada seorang pasien tidak diketahui penyebab anemia aplastiknya, maka

pasien tersebut akan digolongkan ke dalam kelompok anemia aplastik idiopatik. 1,2

2.5 Manifestasi Klinis

Pada anemia aplastik terdapat pansitopenia sehingga keluhan dan gejala yang

timbul adalah akibat dari pansitopenia tersebut. Hipoplasia eritropoietik akan

menimbulkan anemia dimana timbul gejala-gejala anemia antara lain lemah, dyspnoe

d’effort, palpitasi cordis, takikardi, pucat dan lain-lain. Pengurangan elemen

lekopoisis menyebabkan granulositopenia yang akan menyebabkan penderita menjadi

peka terhadap infeksi sehingga mengakibatkan keluhan dan gejala infeksi baik

bersifat lokal maupun bersifat sistemik. Trombositopenia tentu dapat mengakibatkan

pendarahan di kulit, selaput lendir atau pendarahan di organ-organ.7 Pada kebanyakan

pasien, gejala awal dari anemia aplastik yang sering dikeluhkan adalah anemia atau

pendarahan, walaupun demam atau infeksi kadang-kadang juga dikeluhkan.1

7

Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan rutin

Keluhan yang dapat ditemukan sangat bervariasi perdarahan, fatigue dan vertigo

merupakan keluhan yang paling sering dikemukakan.

Pemeriksaan fisik pada pasien anemia aplastik pun sangat bervariasi. Pucat

adalah hal yang paling sering ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan

pendarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. Hepatomegali, yang

sebabnya bermacam-macam ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan

splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun. Adanya splenomegali dan

limfadenopati justru meragukan diagnosis.2

2.6 Diagnosis

Diagnosa pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan darah dan pemeriksaan

sumsum tulang. Pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu ditemukan.

Anemia yang terjadi bersifat normokrom normositer, tidak disertai dengan tanda-

tanda regenerasi. Adanya eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi

menandakan bukan anemia aplastik. Kadang-kadang pula dapat ditemukan

makrositosis, anisositosis, dan poikilositosis.2

Jumlah granulosit ditemukan rendah. Pemeriksaan hitung jenis sel darah putih

menunjukkan penurunan jumlah neutrofil dan monosit. Limfositosis relatif terdapat

pada lebih dari 75% kasus. Jumlah neutrofil kurang dari 500/mm3 dan trombosit

kurang dari 20.000/mm3 menandakan anemia aplastik berat. Jumlah neutrofil kurang

dari 200/mm3 menandakan anemia aplastik sangat berat.2,1

8

Jumlah trombosit berkurang secara kuantitias sedang secara kualitas normal.

Perubahan kualitatif morfologi yang signifikan dari eritrosit, leukosit atau trombosit

bukan merupakan gambaran klasik anemia aplastik yang didapat (acquired aplastic

anemia). Pada beberapa keadaan, pada mulanya hanya produksi satu jenis sel yang

berkurang sehingga diagnosisnya menjadi red sel aplasia atau amegakariositik

trombositopenia. Pada pasien seperti ini, lini produksi sel darah lain juga akan

berkurang dalam beberapa hari sampai beberapa minggu sehingga diagnosis anemia

aplastik dapat ditegakkan.1

Laju endap darah biasanya meningkat. Waktu pendarahan biasanya

memanjang dan begitu juga dengan waktu pembekuan akibat adanya

trombositopenia. Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak dan mungkin

ditemukan pada anemia aplastik konstitusional.2

Plasma darah biasanya mengandung growth factor hematopoiesis, termasuk

erittropoietin, trombopoietin, dan faktor yang menstimulasi koloni myeloid. Kadar Fe

serum biasanya meningkat dan klirens Fe memanjang dengan penurunan inkorporasi

Fe ke eritrosit yang bersirkulasi.1

Aspirasi sumsum tulang biasanya mengandung sejumlah spikula dengan

daerah yang kosong, dipenuhi lemak dan relatif sedikit sel hematopoiesis. Limfosit,

sel plasma, makrofag dan sel mast mungkin menyolok dan hal ini lebih menunjukkan

kekurangan sel-sel yang lain daripada menunjukkan peningkatan elemen-elemen ini.

Pada kebanyakan kasus gambaran partikel yang ditemukan sewaktu aspirasi adalah

9

hiposelular. Pada beberapa keadaan, beberapa spikula dapat ditemukan normoseluler

atau bahkan hiperseluler, akan tetapi megakariosit rendah.8

Biopsi sumsum tulang dilakukan untuk penilaian selularitas baik secara

kualitatif maupun kuantitatif. Semua spesimen anemia aplastik ditemukan gambaran

hiposelular. Aspirasi dapat memberikan kesan hiposelular akibat kesalahan teknis

(misalnya terdilusi dengan darah perifer), atau dapat terlihat hiperseluler karena area

fokal residual hematopoiesis sehingga aspirasi sumsum tulang ulangan dan biopsi

dianjurkan untuk mengklarifikasi diagnosis.8,10

Suatu spesimen biopsi dianggap hiposeluler jika ditemukan kurang dari 30%

sel pada individu berumur kurang dari 60 tahun atau jika kurang dari 20% pada

individu yang berumur lebih dari 60 tahun.1

International Aplastic Study Group mendefinisikan anemia aplastik berat bila

selularitas sumsum tulang kurang dari 25% atau kurang dari 50% dengan kurang dari

30% sel hematopoiesis terlihat pada sumsum tulang.8

2.7 Penatalaksanaan

Anemia berat, pendarahan akibat trombositopenia dan infeksi akibat

granulositopenia dan monositopenia memerlukan tatalaksana untuk menghilangkan

kondisi yang potensial mengancam nyawa ini dan untuk memperbaiki keadaan

pasien8,11. Penentuan terapi lini pertama bergantung pada umur pasien, ketersediaan

donor dengan HLA yang identik dan sebagian tergantung keparahan dari penyakit.11

Manajemen Awal Anemia Aplastik8

10

Menghentikan semua obat-obat atau penggunaan agen kimia yang diduga

menjadi penyebab anemia aplastik.

Anemia : transfusi PRC bila terdapat anemia berat sesuai yang dibutuhkan.

Pendarahan hebat akibat trombositopenia : transfusi trombosit sesuai yang

dibutuhkan.

Tindakan pencegahan terhadap infeksi bila terdapat neutropenia berat.

Infeksi : kultur mikroorganisme, antibiotik spektrum luas bila organisme spesifik

tidak dapat diidentifikasi, G-CSF pada kasus yang menakutkan; bila berat badan

kurang dan infeksi ada (misalnya oleh bakteri gram negatif dan jamur)

pertimbangkan transfusi granulosit dari donor yang belum mendapat terapi G-

CSF.

Assessment untuk transplantasi stem sel allogenik : pemeriksaan

histocompatibilitas pasien, orang tua dan saudara kandung pasien.

Terapi standar pilihan pertama untuk anemia aplastik meliputi transplantasi

sumsum tulang dari donor saudara dengan HLA (Human Leukocyte Antigen) yang

identik atau terapi imunosupresi dengan kombinasi ATG (antithymocyte globulin)

dan Siklosporin A.11

a. Pengobatan Suportif15

Bila terapat keluhan akibat anemia, diberikan transfusi eritrosit berupa packed

red cells sampai kadar hemoglobin 7-8 g% atau lebih pada orang tua dan pasien

dengan penyakit kardiovaskular.

Resiko pendarahan meningkat bila trombosis kurang dari 20.000/mm3.

Transfusi trombosit diberikan bila terdapat pendarahan atau kadar trombosit dibawah

11

20.000/mm3 sebagai profilaksis. Pada mulanya diberikan trombosit donor acak.

Transfusi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan pembentukan zat anti

terhadap trombosit donor. Bila terjadi sensitisasi, donor diganti dengan yang cocok

HLA-nya (orang tua atau saudara kandung).

Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih kontroversial dan tidak

dianjurkan karena efek samping yang lebih parah daripada manfaatnya. Masa hidup

leukosit yang ditransfusikan sangat pendek.

b. Terapi Imunosupresif

Terapi lini pertama menggunakan imunosuppresi di indikasikan pada pasien

yang tidak cocok diterapi dengan donor transplantasi sumsum tulang keluarga. Ini

termasuk juga pasien dengan ketergantungan transfusi, pasien anemia aplastik,

anemia aplastik berat atau sangat berat yang berusia >40 tahun atau yang lebih muda

dengan anemia aplastik berat atau sangat berat namun tidak punya donor dengan

HLA yang cocok.12

Obat-obatan yang termasuk terapi imunosupresif adalah antithymocyte globulin

(ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin A (CSA). Terapi

imunosupresif menggunakan kombinasi ATG dan siklosporin A, dihubungkan

dengan tingkat respon 60%-80%, dengan angka harapan hidup dalam 5 tahun sekitar

75%.11 Pemberian ATG atau ALG diindikasikan pada2 :

- Anemia aplastik bukan berat

- Pasien tidak mempunyai donor sumsum tulang yang cocok

12

- Anemia aplastik berat, yang berumur lebih dari 20 tahun dan pada saat

pengobatan tidak terdapat infeksi atau pendarahan atau dengan granulosit lebih dari

200/mm3

Karena merupakan produk biologis, pada terapi ATG dapat terjadi reaksi alergi

ringan sampai berat sehingga selalu diberikan bersama-sama dengan kortikosteroid.2

Siklosporin juga diberikan dan proses bekerjanya dengan menghambat aktivasi dan

proliferasi preurosir limfosit sitotoksik. Namun Respon pada penggunaan ATG/CSA

kuda sebesar 75% pada anak-anak dilaporkan dari berbagai penelitian. Respon

Hematologi adalah prediktor terkuat untuk harapan hidup jangka panjang setelah

terapi imunosupresi, dengan pemulihan yang bermakna dihubungkan dengan outcome

harapan hidup jangka panjang terbaik.12

Pemberian dosis tinggi siklofosfamid juga merupakan bentuk terapi

imunosupresif. Pernyataan ini didasarkan karena stem sel hematopoiesis memiliki

kadar aldehid dehidrogenase yang tinggi dan relatif resisten terhadap siklofosfamid.

Dengan dasar tersebut, siklofosfamid dalam hal ini lebih bersifat imunosupresif

daripada myelotoksis. Namun, peran obat ini sebagai terapi lini pertama tidak jelas

sebab toksisitasnya mungkin berlebihan yang melebihi dari pada kombinasi ATG dan

siklosporin.8 Pemberian dosis tinggi siklofosfamid sering disarankan untuk

imunosupresif yang mencegah relaps.

Bagaimanapun imunosupressi adalah terapi yang tidak sempurna. Sekitar

sepertiga pasien gagal berespon bahkan sering rendah hitung darahnya. Komplikasi

13

lambat meliputi relapsnya pansitopenia dan munculnya penyakit hematologi yang

serupa seperti myelodisplasia.13

c. Transplantasi Sumsum Tulang

Transplantasi sumsum tulang merupakan pilihan utama pada pasien anemia

aplastik berat berusia muda yang memiliki saudara dengan kecocokan HLA.

Transplantasi untuk Anemia Aplastik dari donor keluarga dengan HLA yang identik

telah menunjukkan peningkatan dalam beberapa tahun terakhir, dengan angka

kesempatan penyembuhan jangka panjang sebesar 75-80%. Masalah yang belum

terpecahkan adalah angka kegagalan donor sebesar 4%-14% dan GVHD (gratf versus

Host), GVHD berat akut yang tampaknya berkurang kejadianya saat ini dan GVHD

Kronis masih terjadi pada sekitar 30%-40% pasien yang ditransplantasi.11

Pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang memiliki survival yang

lebih baik daripada pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif.13 Akan tetapi

survival pasien yang menerima transplantasi sumsum tulang namun telah

mendapatkan terapi imunosupresif lebih jelek daripada pasien yang belum

mendapatkan terapi imunosupresif sama sekali.8,14

2.8 Prognosis

Prognosis berhubungan dengan jumlah absolut netrofil dan trombosit. Jumlah

absolut netrofil lebih bernilai prognostik daripada yang lain. Jumlah netrofil kurang

dari 500/l (0,5x109/liter) dipertimbangkan sebagai anemia aplastik berat dan jumlah

netrofil kurang dari 200/l (0,2x109/liter) dikaitkan dengan respon buruk terhadap

14

imunoterapi dan prognosis yang jelek bila transplantasi sumsum tulang allogenik

tidak tersedia. Anak-anak memiliki respon yang lebih baik daripada orang dewasa.

Outcome pada pasien dengan anemia aplastik telah secara substansial

meningkat karena peningkatan perawatan suportif. Riwayat alami anemia aplastik

menunjukkan bahwa sebanyak 20% dari pasien secara spontan dapat pulih dengan

perawatan suportif.9

Angka harapan hidup selama 5 tahun untuk pasien yang mendapat terapi

imunosupresi adalah 75%. Tingkat bagi mereka yang menerima BMT dari donor

saudara kandung yang cocok lebih besar dari 90%. Namun, dalam kasus

imunosupresi berisiko untuk terjadinya kekambuhan dan penyakit klonal lambat

seperti PNH, MDS dan leukimia.9

Penyebab utama morbiditas dan mortalitas akibat anemia aplastik meliputi

infeksi dan perdarahan. Pasien yang menjalani BMT memiliki masalah tambahan

yang terkait dengan toksisitas dari pengkondisian regimen dan GVHD.

Dengan imunosupresi, anemia aplastik pada kurang lebih sepertiga dari pasien tidak

merespon.9

15