5

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Diabetes Melitus

2.1.1 Definisi DM

Diabetes melitus adalah suatu penyakit metabolik dengan karakteristik

hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau

kedua-duanya. Berbagai keluhan dapat ditemukan pada penyandang diabetes

(Gustaviani, 2006; PERKENI, 2011).

2.1.2 Diagnosis DM

Diagnosis DM ditegakkan atas dasar pemeriksaan kadar glukosa darah.

Diagnosis tidak dapat ditegakkan atas dasar adanya glukosuria. Guna penentuan

diagnosis DM, pemeriksaan glukosa darah yang dianjurkan adalah pemeriksaan

glukosa secara enzimatik dengan bahan darah plasma vena. Kecurigaan adanya DM

perlu dipikirkan bila ada keluhan khas berupa poliuria, polidipsia, dan penurunan

berat badan. Keluhan yang lain yang dapat dikemukakan penderita adalah lemah

badan, kesemutan, gatal, pandangan kabur, disfungsi ereksi pada pria serta pruritus

vulvae pada wanita (Gustaviani, 2006; PERKENI, 2011).

Diagnosis DM dapat ditegakkan melalui tiga cara (PERKENI, 2011):

1. Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma

sewaktu >200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM

2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL dengan adanya keluhan

klasik.

6

3. Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75

gram glukosa lebih sensitif dan spesifik dibanding dengan pemeriksaan

glukosa plasma puasa, namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan

tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulang-ulang dan dalam

praktek sangat jarang dilakukan karena membutuhkan persiapan khusus.

Pada tahun 2009, American Diabetes Association (ADA), European

Association for the Study of Diabetes, dan International Diabetes Federation

merekomendasikan penggunaan HbA1c untuk diagnosis DM. Pada tahun 2010,

ADA merekomendasikan kadar HbA1c diatas 6,5% sebagai diagnosa DM (Herman

dan Cohen, 2012).

2.1.3 Glycosylated Hemoglobin

Glikosilasi dari hemoglobin (HbA1c) pertama kali dikenali pada tahun

1960. Pada tahun 1970, HbA1c pertama kali diajukan sebagai indikator dari

toleransi glukosa dan regulasi glukosa pada diabetes. Sejak tahun 1980-an, HbA1c

telah diterima sebagai indek rata-rata kadar glukosa pada pasien DM, ukuran risiko

dari perkembangan komplikasi DM, dan sebagai ukuran dari kualitas terapi DM.

Konsep sederhana dari penggunaan HbA1c adalah umur dari eritrosit yang konstan,

eritrosit sangat permeabel terhadap glukosa, HbA1c terjadi secara proporsional

langsung terhadap kadar glukosa lingkungan, dan HbA1c memberikan gambaran

kondisi kadar glukosa 120 hari yang lampau (Herman dan Cohen, 2012).

7

Klasifikasi etiologi DM menurut konsensus Perkeni, 2011

Tabel 2.1

Klasifikasi Etiologi DM

Tipe 1 Destruksi sel beta, umumnya menjurus

ke defisiensi insulin absolut

Autoimun

Idiopatik

Tipe 2 Bervariasi mulai yang terutama

dominan resistensi insulin disertai

defisiensi insulin relatif sampai yang

terutama defek insulin disertai

resistensi insulin.

Tipe lain Defek genetik sel beta

Penyakit eksokrin pankreas

Endokrinopati

Karena obat atau zat

Infeksi

Sebab imunologi yang jarang

Sindrom genetik lain yang

berkaitan dengan DM

DM gestasional

HbA1c terbentuk melalui jalur non enzimatik akibat dari hemoglobin yang

normal terpapar oleh kadar glukosa yang tinggi dalam plasma. Pengukuran kadar

HbA1c adalah salah satu metode yang digunakan untuk pemantauan kontrol

glukosa pada pasien dengan DM. Keluaran produksi dari produk-produk glikasi

awal merupakan perubahan akut yang reversibel yang dipengaruhi oleh

hiperglikemia. Produk-produk glikasi ini dibentuk oleh intra dan ekstrasel, sebagai

8

glucose rapidly attaches pada kelompok amino dari protein yang merupakan proses

non enzimatik dari nucleophilic addition, membentuk shiff base adducts. Dalam

hitungan jam, adducts ini mencapai level keseimbangan yang proporsional pada

konsentrasi glukosa plasma dan kemudian mengalami penataan ulang menjadi

bentuk yang lebih stabil dari produk glikasi awal, yang mencapai keseimbangan

dalam periode beberapa minggu. Salah satu protein terglikasi yang dimaksud adalah

HbA1c (Sultanpur dkk, 2010).

Saat molekul hemoglobin terglikosilasi, yaitu suatu penumpukan dari

hemoglobin terglikasi dalam sel darah merah, dapat merefleksikan kadar rata-rata

dari glukosa dimana sel tersebut nantinya dikeluarkan dalam siklus hidupnya.

Penilaian HbA1c dapat menilai efektivitas terapi dengan memonitoring regulasi

glukosa darah dalam jangka panjang. Nilai HbA1c merupakan konsentrasi glukosa

plasma yang proporsional dalam waktu 4 minggu hingga tiga bulan (Sultanpur dkk,

2010).

Hubungan antara HbA1c dengan glukosa dalam plasma sangat komplek.

Kadar HbA1c yang tinggi akan ditemukan pada orang dengan kadar gula yang

tinggi, seperti pada penderita DM. Pada penderita DM dengan kontrol glukosa yang

baik, akan mempunyai kadar HbA1c dalam batas normal. Beberapa penelitian

menjelaskan bahwa HbA1c adalah suatu indek dari kadar rata-rata glukosa plasma

dalam beberapa minggu atau bulan (Sultanpur dkk, 2010). PERKENI (2011),

merekomendasikan pemeriksaan HbA1c dilakukan setiap 3 bulan, minimal 2 kali

dalam setahun, dengan target terapi adalah kadar HbA1c < 7%.

9

Tabel 2.2

Perkiraan kadar HbA1c dihubungkan dengan kadar Glukosa rata-rata

(Sultanpur dkk, 2010)

Jika dibiarkan tidak dikelola dengan baik, DM akan menyebabkan

terjadinya berbagai komplikasi. Komplikasi yang disebabkan oleh DM dapat

berupa komplikasi akut maupun komplikasi kronik. Komplikasi akut dapat berupa

ketoasidosis diabetik, koma hiperosmolar non ketotik dan hipoglikemia, sedangkan

komplikasi kronik dapat berupa mikroangiopati maupun makroangiopati. Adanya

pertumbuhan sel dan juga kematian sel yang tidak normal adalah dasar terjadinya

komplikasi kronik pada DM. Perubahan terutama terjadi pada endotel pembuluh

darah, sel otot polos pembuluh darah maupun sel mesangial ginjal (Waspadji,

2006). Salah satu komplikasi DM yang jarang dikemukakan adalah gangguan

fungsi kognitif yang dianggap merupakan kombinasi dari komplikasi mikro dan

makrovaskular (Kodl dan Seaquist, 2008).

10

2.2 Fungsi Kognitif

Neurologi perilaku (behavior neurology) mempelajari perilaku manusia

(human behavior) dalam hubungannya dengan kelainan di otak. Perilaku dalam

konteks ini mencakup fungsi bahasa, memori, kalkulasi dan visuospasial yang

bersifat lokal dan spesifik, serta intelegensi dan personalitas yang bersifat

kompleks. Pengertian tentang kognitif masih sukar didefinisikan dengan tepat dan

pengertian yang lebih sesuai dengan behavior neurology adalah sebagai berikut:

kognitif adalah suatu proses dimana semua masukan sensorik (taktil, visual, dan

auditorik) akan diubah, diolah, disimpan, dan selanjutnya digunakan untuk

hubungan interneuron secara sempurna sehingga individu mampu melakukan

penalaran terhadap masukan sensorik tersebut (Wijoto dan Poerwadi, 2011).

Dalam behavioral neurology diterapkan konsep yang mencakup lima

domain kognitif yaitu atensi, bahasa, memori, pengenalan ruang (visuospatial) dan

fungsi eksekutif yang meliputi perencanaan, pengorganisasian dan pelaksanaan.

Penilaian gangguan kognitif akan mengacu pada konsep tersebut (Kusumoputro,

2003).

2.2.1 Manifestasi Gangguan Fungsi Kognitif

Manifestasi gangguan fungsi kognitif dapat meliputi gangguan pada

domain-domain kognitif yang meliputi atensi, bahasa, memori, visuospasial dan

fungsi eksekutif.

a. Gangguan Atensi

Atensi adalah kemampuan seseorang untuk memusatkan perhatian terhadap

suatu stimulus spesifik tanpa terganggu oleh stimulus eksternal lainnya. Gangguan

11

atensi terjadi karena penderita gagal atau tidak mampu mempertahankan

konsentrasi sehingga penderita sering mengalihkan perhatian. Penderita biasanya

menyadari akan gangguannya dan dapat menceritakan kesulitannya. Fungsi atensi

dan konsentrasi merupakan peranan dari reticular activating system (RAS) yang

terletak dibatang otak nukleus talamik, pusat asosiasi multimodal yang berada di

prefrontal, serta parietal posterior dan temporal anterior. Pemeriksaan fungsi atensi

perlu dikerjakan di awal pemeriksaan fungsi kognitif, hal ini dikarenakan hasil yang

valid dari pemeriksaan dari fungsi kognitif ditentukan dari fungsi atensi yang baik

(Black dan Strub, 2000).

b. Gangguan Bahasa

Bahasa merupakan dasar dari komunikasi manusia dan merupakan dasar

dari kemampuan kognitif. Selain atensi, kemampuan berbahasa juga harus

ditentukan di awal pemeriksaan fungsi kognitif. Kemampuan berbahasa terdiri dari

beberapa modalitas yaitu bicara spontan, pemahaman, pengulangan, penamaan,

membaca dan menulis, dimana pemeriksaan fungsinya harus dilaksanakan secara

berurutan. Gangguan berbahasa disebut afasia yaitu gangguan berbahasa yang

didapat dimana penderita sebelumnya normal. Gangguan berbahasa merupakan

salah satu gangguan fungsi kognitif yang cukup banyak dijumpai dan relatif mudah

dikenali, sehingga sering menjadi keluhan utama disamping keluhan fisik yang ada.

Ganguan berbahasa dapat terlihat pada pasien dengan kelainan otak fokal maupun

general (Black dan Strub, 2000)

12

c. Gangguan memori

Daya ingat atau memori memungkinkan seseorang untuk menerima dan

menyimpan informasi serta memanggilnya kembali bila diperlukan (recall).

Gangguan dalam proses memori menimbulkan gangguan memori. Berdasarkan

waktu saat informasi diterima dan dipanggil kembali (recall), dikenal istilah

memori segera (immediate memory) dimana interval informasi dan recall hanya

beberapa detik, memori baru (recent memory) dengan interval stimulus-recall

setelah beberapa menit, jam atau beberapa hari dan memori jangka panjang (remote

memory) dimana recall dilakukan bertahun-tahun setelah informasi diterima dan

disimpan (Black dan Strub, 2000).

d. Gangguan Visuospasial

Kemampuan visuospasial adalah kemampuan untuk menggambar atau

membangun bentuk 2 atau 3 dimensi. Kemampuan visuospasial merupakan

kemampuan kognitif non verbal yang memerlukan integritas fungsi lobus

oksipitalis, parietalis dan frontalis. Kerusakan otak ringan ataupun dini dapat

memperlihatkan gangguan fungsi ini. Gangguan dapat berupa kesulitan melakukan

tes-tes yang memerlukan kemampuan konstruksional, dalam kondisi berat dapat

terjadi gangguan mengenal wajah seseorang maupun tersesat di daerah yang sudah

dikenalnya (Black dan Strub, 2000).

e. Gangguan fungsi eksekutif

Fungsi eksekutif adalah dimensi behavior tentang bagaimana perilaku itu

diekspresikan. Secara konseptual fungsi eksekutif memiliki 4 komponen yaitu

kemampuan untuk menentukan tujuan, perencanaan, pelaksanaan rencana untuk

13

mencapai tujuan dan kinerja yang efektif. Fungsi eksekutif yang baik diperlukan

dalam mencapai fungsi sosial yang efektif (Lezak dkk., 2004).

2.2.2 Tahapan Penurunan Fungsi Kognitif

Terdapat tiga tahap penurunan fungsi kognitif, dari yang masih dianggap

normal sampai patologis dan pola ini sebagai suatu spektrum dari ringan sampai

berat, yaitu (1) Mudah lupa (forgetfulness), (2) Mild Cognitive Impairment (MCI),

(3) Demensia (PERDOSSI, 2007).

1. Mudah Lupa (Forgetfulness)

Mudah lupa merupakan keadaan yang sering ditemukan. Dibedakan

mudah lupa ringan (benign senescent forgetfulness) atau yang juga disebut

mudah lupa terkait usia (age associated memory impairment) dan malignant

forgetfulness yang patologis. Pada mudah lupa ringan terjadi gangguan

recall informasi yang telah tersimpan dalam memori, biasanya pasien

mengatasinya dengan melakukan sirkumlokusi dan terbantu dengan

pemberian isyarat. Pada malignant forgetfulness terjadi gangguan pada

proses belajar atau pencatatannya sehingga penderita akan kesulitan dengan

recent memory dan sedikit terganggu dengan remote memory

(Kusumoputro, 2003).

2. Mild Cognitive Impairment (MCI)

Konsep MCI diperuntukkan bagi mereka yang mengalami penurunan

fungsi kognitif namun tidak memenuhi kriteria demensia. Keluhan memori

dikemukakan oleh penderita, keluarga atau dokter keluarganya. Pada MCI

fungsi kognitif global masih baik, aktifitas hidup sehari-hari yang sederhana

14

(activity of daily living, ADL) masih baik, tetapi menunjukkan gangguan

dalam aktifitas hidup sehari-hari yang bersifat lebih kompleks. Pada

pemeriksaan fungsi kognitif yang teliti, menunjukkan penurunan pada

domain memori atau domain lainnya. Namun ganguan fungsi kognitif ini

masih ringan dan belum cukup parah untuk menyebabkan gangguan

keseharian yang komplek (Visser, 2006). Keadaan ini perlu diwaspadai

karena kemungkinan menjadi demensia cukup tinggi yaitu sekitar 12%

pertahun (PERDOSSI, 2007)

3. Demensia

Demensia ditandai adanya gangguan kognitif, fungsional, dan perilaku,

sehingga terjadi gangguan pada pekerjaan, aktivitas harian, dan sosial.

Menurut International Classification of Disease 10th revision (ICD-10)

demensia adalah suatu keadaan perburukan fungsi intelektual meliputi

memori dan proses berpikir, sehingga mengganggu aktivitas kehidupan

sehari. Gangguan memori khas mempengaruhi registrasi, penyimpanan dan

pengambilan informasi. Dalam hal ini harus terdapat gangguan proses

berpikir dan reasoning disamping proses memori. Sedangkan demensia

menurut DSM-IV adalah penurunan fungsi kognitif yang multipel terutama

memori disertai sedikitnya gangguan salah satu fungsi kognitif berikut:

afasia, apraksia, agnosia, serta gangguan dalam melakukan pekerjaannya.

Penurunan funsi kongitif harus berat sampai mengganggu pekerjaan atau

hubungan sosial. Tidak terdapat delirium, meskipun demensia dapat terjadi

bersamaan delirium. Penyebab demensia dapat berhubungan dengan

15

keadaan umum, termasuk penyalahgunaan bahan-bahan atau gabungan dari

faktor-faktor tersebut.

Gangguan fungsi kognitif dapat terjadi karena berbagai proses di otak,

diantaranya gangguan serebrovaskuler, infeksi susunan saraf pusat, gangguan

pernafasan, gangguan metabolik, maupun proses penuaan abnormal (PERDOSSI,

2007). Gangguan fungsi kognitif mungkin juga dapat disebabkan oleh tindakan

bedah intervensi pada penyakit kardiovaskuler, radiasi dan chemoteraphy untuk

kanker, dan pengobatan yang diberikan untuk mengontrol gejala-gejala fisik. Lebih

lanjut, GFK merupakan gejala lanjutan yang sering ditemui dari berbagai penyakit

yang secara langsung mempengaruhi sistem saraf pusat (Mitrushina, 2009)

Deteksi dini GFK sangat penting untuk pencegahan sekunder. Karena

preventif primer dari GFK belum tersedia, identifikasi dini memungkinkan

diagnosis dan terapi, meningkatkan kemampuan fungsional, mencegah komplikasi,

pemantauan masyarakat dan perencanaan kesehatan masyarakat (Mitrushina,

2009).

2.2.3 Pemeriksaan Fungsi Kognitif

Pemeriksaan fungsi kognitif meliputi evaluasi memori, orientasi, bahasa,

kalkulasi, praksis, visuospasial, dan visuoperseptual. Mini Mental State

Examination (MMSE) adalah salah satu screening yang berguna untuk mengetahui

adanya disfungsi kognisi (PERDOSSI, 2007).

1. Mini Mental State Examination (MMSE)

MMSE pertama kali dipublikasikan pada tahun 1975, dan sejak saat itu

telah banyak digunakan dalam pemeriksaan gangguan fungsi kognitif.

16

Pemeriksaan MMSE meliputi beberapa fungsi domain yaitu: orientasi,

registrasi, atensi atau kalkulasi, mengingat kembali, penamaan,

pengulangan, komprehensif, menulis, dan konstruksi. MMSE mempunyai

keterbatasan baik dalam sentifitas maupun spesivitas, dan hanya digunakan

sebagai sarana untuk screening dan bukan sebagai sarana untuk diagnosis.

Penggunaan MMSE harus dikombikasikan dengan metode yang lain.

Dengan cutoff 23, MMSE memiliki nilai sensitivitas sebesar 86% dan

spesivitas sebesar 91% untuk mendeteksi demensia pada komunitas, tetapi

dengan nilai ini tidak sensitif dan tidak dapat mendeteksi adanya MCI. Nilai

yang normal pada MMSE tidak sertamerta menyingkirkan adanya suatu

demensia. MMSE juga mempunyai nilai false positive yang cukup tinggi.

Karena itu penggunaan MMSE harus dikombinasikan dengan metode yang

lain (Mitchell, 2009; Campbell, 2013).

2. Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

Pemeriksaan fungsi kognitif lengkap memerlukan banyak waktu dan tidak

semua klinisi dapat mengerjakannya. The Montreal Cognitive Assessment

(MoCA) memerlukan waktu 10-15 menit dalam pengerjaannya. MoCA

mampu menilai domain-domain kognitif seperti memori lambat, kelancaran

berbicara, visuospasial, clock drawing, fungsi eksekutif, kalkulasi,

pemikiran abstrak, bahasa, orientasi, atensi, dan konsentrasi. Skor maksimal

tes ini adalah 30, dimana nilai 26-30 dikatagorikan sebagai normal,

sedangkan skor <26 digolongkan mengalami gangguan kognitif. Pada

subyek yang memiliki masa pendidikan <12 tahun, ditambahkan 1 poin

17

pada skor total. Pada validasi MoCA yang melibatkan 227 partisipan

berbahasa Prancis dan Inggris, didapatkan sensitivitas sebesar 90% dan

spesivitas sebesar 87% dalam mendeteksi MCI dibandingkan dengan

normal (Nasreddine dkk., 2005; Chertkow dkk, 2008).

Pada studi validasi yang dilakukan di Kanada oleh Smith dkk (2007),

dengan nilai cutoff 26, MMSE mempunyai sensitivitas sebesar 17% dan

spesivitas 100% untuk mendeteksi penderita dengan MCI, sedangkan MoCA

mempunyai sensitivitas 83% dan spesivitas 50%. Dalam mendeteksi dementia,

MMSE mempunyai sensitivitas 25% dan spesivitas 100%, sedangkan MoCA

mempunyai sensitivitas 94 % dan spesivitas 50%.

Tes validasi MoCA telah dilakukan di Indonesia, dari hasil penelitian ini

didapatkan nilai kappa total diantara 2 dokter adalah 0,820. Didapatkan bahwa

tes MoCA versi Indonesia (MoCA-Ina) telah valid menurut kaidah validasi

transkultural sehingga dapat digunakan baik oleh dokter ahli saraf maupun

dokter umum (Husein dkk., 2010).

2.3 Gangguan Kognitif pada DM Tipe 2

Pada penderita DM tipe 2 dapat ditemukan gangguan fungsi kognitif. Suatu

studi melaporkan bahwa pada pasien dengan DM mempunyai nilai penurunan

fungsi kognitif yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol, yaitu dengan risiko

1,5 terjadinya GFK, dan 1,6 kali lebih besar untuk terjadinya demensia (Cukierman

dkk, 2005). DM tipe 2 telah dihubungkan dengan percepatan penurunan gangguan

fungsi kognitif, dan faktor risiko dari demensia (Kodl dan Seaquist, 2008; Ruis,

18

dkk, 2009). Penyebab pasti terjadinya peningkatan mortalitas dan morbiditas pada

DM masih belum diketahui, tetapi beberapa penelitian menunjukkan adanya

hubungan antara beberapa komplikasi DM dengan derajat hiperglikemi yang diukur

dengan kadar HbA1c (Cukierman-yafee, 2009).

Tabel 2.3

Domain Kognitif yang terganggu pada DM tipe 2

(Kodl dan Seaquist, 2008)

Memori (Memory)

Memori Verbal (Verbal Memory)

Retensi Visual (Visual Retension)

Memori Kerja (Working Memori)

Memori Segera (Immediate Recall)

Memori Lambat (Delayed Recall)

Kecepatan Psikomotor (Psychomotor Speed)

Fungsi Eksekutif (Executive Function)

Kecepatan Memproses Informasi (Processing Speed)

Funsi Motorik Komplek (Complex Motor Function)

Gangguan Verbal (Verbal Fluency)

Atensi (Attention)

Depresi (Depression)

2.3.1 Hubungan Kontrol Gula Darah dan GFK

Kontrol glukosa mempunyai peran dalam menentukan GFK pada pasien

dengan DM tipe 2, walaupun penelitian dalam hal ini masih banyak pertentangan.

Cukierman-Yaffe dkk (2009), melaporkan suatu penelitian terhadap 3000 penderita

DM tipe 2 menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara GFK dengan

derajat hiperglikemia yang diukur dengan menggunakan kadar HbA1c. Yaffe dkk

19

(2012), melakukan penelitian untuk melihat hubungan kontrol gula darah yang

diukur menggunakan kadar HbA1c dengan GFK. Yafee membagi kadar HbA1c

menjadi rendah (HbA1c <7%), sedang (7-8%) dan tinggi (> 8%), didapatkan bahwa

kelompok dengan kadar HbA1c sedang atau tinggi mempunyai nilai yang rendah

pada pemeriksaan The Modified Mini-Mental State Examination (3MS) dan The

Digit Symbol Substitution Test (DSST), dibandingkan dengan kelompok dengan

kadar HbA1c rendah. Nilai yang rendah pada kedua pemeriksaan ini menunjukkan

adanya GFK.

Cukierman-Yaffe dkk (2009), menjelaskan beberapa kemungkinan yang

dapat mendasari terjadinya hal tersebut. Kemungkinan pertama adalah karena

tingginya kadar glukosa berhubungan dengan tingginya prevalensi dari risiko

kardiovaskular dan penyakit serebrovaskular, dan hubungan terjadinya GFK

mungkin melalui penyakit serebrovaskuler. Kemungkinan kedua adalah paparan

kadar glukosa yang tinggi dalam jangka waktu lama mungkin mempercepat

terjadinya GFK. Kemungkinan ketiga adalah tingginya kadar HbA1c

menggambarkan terjadinya penurunan fungsi insulin baik sekresi, aktivasi atau

keduanya. Terdapat banyak reseptor insulin di otak. Beberapa mempunyai peran

dalam transpor glukosa, dan beberapa diperkirakan mempunyai peran dalam proses

kognitif. Beberapa penelitian telah memperkirakan bahwa penurunan fungsi

kognitif merupakan akibat dari penurunan efek insulin di otak.

2.3.2Patofisiologi

Beberapa kemungkinan yang dapat menjelaskan terjadinya hubungan antara

DM dan GFK antara lain: DM merupakan salah satu faktor risiko penyakit

20

serebrovaskuler, hubungan antara GFK dan DM mungkin melalui proses penyakit

serebrovaskular. Depresi terjadi lebih sering pada pasien dengan diabetes dan

secara klinis hal ini cukup susah untuk dibedakan dengan GFK (Cukierman dkk,

2005).

Patofisiologi yang mendasari perkembangan ganguan fungsi kognitif pada

penderita DM belum dapat sepenuhnya dijelaskan. Berbagai hipotesis (seperti

terlihat pada gambar 2.1), dengan bukti pendukung yang ada, menjelaskan berbagai

peran potensial hiperglikemia, penyakit vaskuler, hipoglikemia, resistensi insulin

dan deposisi amiloid dengan kejadian GFK pada penderita DM (Kodl dan Seaquist,

2008).

Gambar 2.1 Mekanisme yang mungkin berperan pada terjadinya GFK pada

penderita DM. Tidak semua mekanisme muncul pada setiap penderita

(Kodl dan Seaquist, 2008).

Hiperglikemia

menginduksi kerusakan

organ target

“penyakit microvaskuler”

Resistensi Insulin “penyakit

makrovaskuler”

serebrovaskular

Hilangnya C-

peptida Hilangnya

alelApoε4

Hipoglikemia

Gangguan fungsi

kognitif

21

Peran Hiperglikemia

Mekanisme hiperglikemia menyebabkan GFK belum jelas. Pada organ yang

lain, hiperglikemia merusak fungsi organ melalui melalui berbagai jalur

mekanisme, seperti aktivasi jalur poliol, peningkatan pembentukan advanced

glycation end products (AGEs), aktivasi diacylglycerol (DAG) dari protein kinase

C (PKC), dan peningkatan pemindahan glukosa dalam jalur hexosamine.

Mekanisme yang sama mungkin terjadi pada otak dan mengiduksi perubahan fungsi

kognitif yang terdeteksi pada penderita DM (Kodl dan Seaquist, 2008).

Pada jalur poliol (Gambar 2.2), enzim aldose reduktase berfungsi

menurunkan toksik aldehyde pada sel untuk menonaktifkan alkohol, tetapi pada

kondisi kadar glukosa dalam darah tinggi, aldose reductase juga menurunkan

glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian teroksidasi menjadi fruktosa. Sorbitol dan

fruktosa keduanya tidak terfosforilasi, tetapi bersifat sangat hidrofilik, sehingga

lamban penetrasinya melalui membran lipid bilayer. Akibatnya terjadi akumulasi

poliol intraselular, dan sel akan membengkak, akibat masuknya air ke dalam sel

karena proses osmotik. Sebagai akibat dari proses tersebut akan terjadi

ketidakseimbangan elektrolit dan metabolit yang secara keseluruhan akan

mengakibatkan kerusakan sel. Pada proses penurunan kadar glukosa intraselular

yang tinggi menjadi sorbitol, aldose reductase menggunakan kofaktor

Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hidrogenase (NADPH) yang

merupakan kofaktor yang penting untuk regenerasi antioksidan intraselular dan

menurunkan kadar glutathione. Menurunnya kadar NADPH dikenal sebagai

keadaan pseudohipoksia. NADPH juga sangat diperlukan dalam proses pertahanan

22

antioksidan sehingga menurunnya kadar NADPH akan menyebabkan terjadinya

stres oksidatif yang lebih besar (Brownlee,2005; Waspadji, 2006) .

Gambar 2.2 Hiperglikemia meningkatkan perubahan pada jalur poliol

(Brownlee, 2005)

Pada pembentukan AGEs terdapat tiga mekanisme kerusakan sel (Gambar

2.3). Mekanisme pertama, dimana sel endotelial mengalami modifikasi termasuk

protein intraselular. Protein ini mempunyai peranan pada regulasi transkripsi gen.

Mekanisme kedua, prekursor AGEs keluar secara difus dari dalam sel dan merubah

matrik molekul ekstraselular, dan perubahan ini menyebabkan disfungsi selular.

Mekanisme ketiga, prekursor AGEs secara difus keluar dari dalam sel dan merubah

protein yang bersirkulasi dalam darah termasuk albumin. Perubahan protein yang

bersirkulasi akan berikatan dengan reseptor AGEs (RAGEs) dan akan terjadi

aktivasi mitogen activated protein kinase (MAPK) dan transformasi inti dari faktor

transkripsi NF-kB, sehingga terjadi perubahan transkripsi gen target terkait dengan

mekanisme proinflamatori dan molekul perusak jaringan (Brownlee, 2005).

23

Gambar 2. 3 Peningkatan produksi dan konsekuensi patologis AGEs

(Brownlee, 2005)

Peran AGEs dan RAGEs pada perkembangan komplikasi DM pada otak

masih belum jelas. Suatu penelitian pada tikus dengan diabetes yang menunjukkan

gangguan kognitif ditemukan peningkatan RAGEs pada neuron dan sel glia dan

terjadi kerusakan pada substansia alba dan myelin, yang menunjukkan

kemungkinan adanya peran dari RAGEs dalam perkembangan gangguan fungsi

serebral (Toth dkk, 2006)

Hiperglikemia intraselular akan meningkatkan diacyllycerol (DAG)

intraselular, dan selanjutnya akan meningkatkan PKC, terutama PKC-β. Perubahan

ini akan berpengaruh pada sel endotel, menyebabkan terjadinya vasoreaktivitas

melalui keadaan meningkatnya endotelin-1 dan menurunnya e-NOS. Peningkatan

PKC akan menyebabkan proliferasi sel otot polos dan menyebabkan terbentuknya

sitokin serta berbagai faktor pertumbuhan seperti transforming growth factor β

(TGF-β) dan vascular endothelial growth factor (VEGF). Protein kinase C juga

24

akan berpengaruh menurunkan aktifitas dari fibrinolisis (Gambar 2.4). Semua

keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan-perubahan yang selanjutnya akan

mengarah kepada angiopati diabetik (Waspadji, 2006).

Gambar 2.4 Peranan hiperglikemia dalam menginduksi PKC

(Brownlee, 2005)

Mekanisme terakhir akibat hiperglikemia adalah terjadinya perubahan pada

jalur hexosamine (Gambar 2.5). Pada kondisi kadar gula yang tinggi pada

intraselular, sebagian besar glukosa ini akan dimetabolisme melalui proses

glikolisis, glukosa akan dirubah menjadi glukosa-6 phospat kemudian menjadi

fruktosa-6 phospat. Fruktosa-6 phospat akan dirubah menjadi glukosamin-6

phospat dengan menggunakan enzim glutamine fructose-6 phosphate

amidotransferase (GFAT) dan selanjutnya menjadi uridine diphosphate (UDP) N-

acetyl glucosamine. Serupa dengan proses phosporilasi dan overmodifikasi oleh

glukosamine yang lain, hal ini sering menyebabkan terjadinya perubahan ekspresi

gen yang patologis. Pada akhirnya kondisi ini akan meningkatkan ekspresi dalam

perubahan transforming growth factor-β1 dan plasminogen activator inhibitor-1

25

(PAI-1), dimana keduanya akan memberikan efek buruk terhadap pembuluh darah

(Brownlee, 2005).

Gambar 2. 5 Hiperglikemia meninkatkan perubahan pada jalur hexosamine

(Brownlee, 2005)

Peran Penyakit Vaskular

Pasien dengan diabetes mempunyai risiko terjadinya stroke trombosis 2

hingga 6 kali, dan penyakit vaskuler telah lama dihipotesiskan mempunyai

kontribusi terhadap GFK. Suatu studi autopsi pada pasien dengan DM yang lama

menunjukkan perubahan yang terkait penyakit vaskuler, seperti degenerasi otak

menyeluruh, pseudocalsinosis, demielinisasi dari nervus kranialis dan medula

spinalis, dan fibrosis saraf. Penebalan pada basal kapiler yang merupakan pertanda

mikroangiopati diabetes, juga ditemukan pada otak penderita dengan DM (Kodl

dan Seaquist, 2008). Pada penderita DM juga ditemukan penurunan aliran darah ke

otak secara global, dimana hal ini serupa dengan yang ditemukan pada pasien

dengan demensia. Diperkirakan bahwa penurunan aliran darah otak, bersama-sama

dengan stimulasidari reseptor thromboxane A2 dapat terjadi pada penderita DM,

26

dimana hal ini berkontribusi pada ketidakmampuan pembuluh darah serebral utuk

melakukan vasodilatasi secara adekuat yang dapat meningkatkan kejadian iskemia.

Iskemia dan hiperglikemia secara bersama-sama mungkin menyebabkan kerusakan

pada otak, dimana hiperglikemia pada kondisi iskemia akan meningkatkan produksi

laktat sehingga menyebabkan asidosis yang akan memperburuk kerusakan pada

otak (Kodl dan Seaquist, 2008).

Peran Hipoglikemia

Pasien dengan DM dapat terjadi kondisi hipoglikemia yang timbul akibat

peningkatan kadar insulin yang kurang tepat atau obat yang meningkatkan produksi

insulin seperti sufonilurea. Hampir semua pasien yang mendapat terapi insulin dan

sebagian besar pasien yang mendapat terapi sulfonilurea pernah mengalami kondisi

hipoglikemia. Episode berulang dari hipoglikemia yang berat telah dikaitkan

sebagai kemungkinan penyebab GFK pada penderita DM. Kondisi hipoglikemia

dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel otak. Oleh karena otak hanya

menyimpan glukosa dalam jumlah yang sedikit, maka fungsi otak sangat tergantung

pada kadar glukosa dalam sirkulasi (Soemadji, 2006). Hipoglikemi mungkin

mempunyai efek terhadap fungsi kognitif, tetapi hanya sedikit bukti yang

mendukung bahwa GFK disebabkan oleh hipoglikemia (Cukierman dkk, 2005).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penderita DM dengan GFK lebih

rentan terhadap kejadian hipoglikemia. Bruce dkk (2009), dengan menggunakan

sampel sebanyak 302 penderita DM pada the Fremantle diabetes study

danPunthakee dkk (2012), pada penelitian ACCORD yang melibatkan 2.956

penderita DM tipe 2, melaporkan bahwa GFK merupakan faktor risiko penting

27

terjadinya hipoglikemia pada penderita DM. Bruce dkk (2009), juga melaporkan

bahwa tidak ada bukti yang mendukung bahwa hipoglikemia menyebabkan

terjadinya GFK. Feinkohl dkk, (2014) pada the Edinburgh Type 2 Study dengan

menggunakan sampel sebesar 831 penderita DM tipe 2 dan dilakukan observasi

selama 4 tahun melaporkan bahwa penderita dengan GFK pada awal penelitian

akan meningkatkan kejadian hipoglikemi sebesar dua kali lipat. Hal ini

dimungkinkan karena penderita dengan GFK kurang dapat mengenali gejala

hipoglikemia, melakukan terapi yang tepat bila hal ini terjadi serta mencegah

terjadinya hipoglikemia dengan memodifikasi terapi diabetes.

Peran Resistensi Insulin

Resistensi insulin diduga dapat menyebabkan terjadinya GFK, hal ini

dikarenakan resistensi insulin lebih banyak ditemukan pada pasien dengan

demensia dibandingkan dengan orang sehat. Mekanisme resistensi insulin

menyebabkan terjadinya GFK masih belum jelas, tetapi telah diduga akibat

peningkatan pembentukan amiloid, selain itu juga diperkirakan bahwa peningkatan

risiko GFK pada resistensi insulin diakibatkan oleh kelainan mikrovaskuler

(Geroldi dkk, 2005).